Fitoterapi Penyakit Jantung.docx

Kelompok 2 Fitoterapi untuk Penyakit Jantung

1. Bella Na Fhory - J1E115002

15. Nopriani - J1E115047

2. Erfani Amara B. - J1E115005

16. Muhammad Faisal - J1E115217

3. Jauhar Latifah - J1E115008

17.

4. Nia Agustina Irawati - J1E115011

J1E115211

5. Noor Annisa - J1E115014

18. Siti Sumiati Naba - J1E115232

6. Riska Novisra N. - J1E115019

19. Lia Aprilia Saragih - J1E115214

7. Rusdiana - J1E115022

20. Annisa Agustina - J1E115206

8. Selvi Riani W. - J1E115025

21. Linda Astuty - J1E115216

9. Syefa Aulia Rahmah - J1E115028

22. Andini Rezeki - J1E115205

10.

Eka

Rizki

Damayanti

-

Gusti

Rizky

Puspa

R.

-

23. Adi Cahyo S. - J1E115201

J1E115032

24. Hilneser Simamora - J1E115212

11. Firda Millatina A. - J1E115035

25. Agustin - J1E115203

12. Humairah - J1E115038

26. Dwi Agus Stiantoro - J1E113218

13. Karina Ulya Afifa - J1E115041

27. Desy Pratiwi - J1E114225

14. Nida Mardatilah - J1E115044

28. Nazli Narulita - J1E11421

I.

Pengertian Fitoterapi Fitoterapi termasuk salah satu seni pengobatan tertua. Sejak zaman kuno, banyak yang telah menggunakan obat-obatan yang diekstrak dari tanaman alami, terutama tanaman obat,untuk penggunaan internal maupun penggunaan eksternal untuk menyembuhkan penyakit manusia (IKAPI, 2013). Fitoterapi merupakan istilah yang digunakan untuk pengobatan dengan ramuan obat yang berasal dari tumbuhan dan telah dibuktikan khasiatnya (Widiastuti, 2009). Fitoterapi adalah penggunaan tanaman, bagian tanaman, atau sediaan yang terbuat dari tanaman untuk pengobatan dan pencegahan penyakit. Obat kelompok fitoterapi yaitu obat dari bahan alam, terutama dari alam atau nabati, yang khasiatnya jelas dan terbuat dari bahan baku, baik yang berupa simplisia maupun sediaan galenik yang telah memenuhi persyaratan minimal sehingga

terjamin keseragaman komponen aktif, keamanan dan kegunaannya (IKAPI, 2008).

II.

Pengertian Penyakit Jantung Penyakit jantung terjadi akibat adanya penyumbatan pembuluh arteri oleh plak yang menghambat suplai oksigen dan nutrisi ke jantung. Kemunculan plak yang berupa timbunan lemak atau kalsium yang diawali dengan kekakuan pembuluh darah atau biasa disebut aterosklerosis, kemudian penyempitan pembuluh darah, dan berangsur-angsur meningkat menjadi penyumbatan pembuluh darah (Hermawati & Dewi, 2014).

III.

Epidemiologi Penyakit Jantung Penyakit Jantung Koroner (PJK) menjadi penyebab kematian tertinggi pada semua umur setelah stroke, yakni sebesar 12,9%. Data World Health Organization (WHO) tahun 2012 menunjukkan 17,5 juta orang di dunia meninggal akibat penyakit kardiovaskuler.. Lebih dari 3/4 kematian akibat penyakit kardiovaskuler terjadi di negara berkembang yang berpenghasilan rendah sampai sedang (Kemenkes RI., 2017). Tahun 2015, diperkirakan kematian akibat penyakt jantung di dunia meningkat menjadi 20 juta. Proporsi penyebab kematian tertinggi di Indonesia adalah penyakit kardiovaskuler (31,9%), termasuk hipertensi (6.8%) dan stroke (15.4%) (Tiani et al., 2015). Salah satu faktor risiko dari penyakit jantung adalah hipertensi. Prevalensi hipertensi di Indonesia yang didapat melalui pengukuran pada umur ≥18 tahun sebesar 25,8 persen, tertinggi di Bangka Belitung (30,9%), diikuti Kalimantan Selatan (30,8%), Kalimantan Timur (29,6%) dan Jawa Barat (29,4%). Pada hasil riskesdas tahun 2013 menunjukan bahwa penyakit jantung paling banyak terjadi pada kelompok umur 65-74 tahun (3,6%) diikuti kelompok umur 75 tahun ke atas (3,2%), kelompok umur 55-64 tahun (2,1%) dan kelompok umur 35-44 tahun (1,3%). Sedangkan menurut status ekonomi, terbanyak pada tingkat ekonomi bawah (2,1%) dan menengah bawah (1,6%). Penyakit jantung dipengaruhi banyak faktor meliputi usia, jenis kelamin, ras, kebiasaan merokok, stres, kebiasaan konsumsi (tinggi glikemik, tinggi

natrium, rendah serat dan tinggi lemak jenuh), kebiasaan konsumsi minuman (kopi dan alkohol) dan kurangnya aktivitas fisik. Laki-laki memiliki gaya hidup yang cenderung dapat meningkatkan risiko PJK dibandingkan dengan wanita (Tiani et al., 2015).

IV.

Patofisiologis Penyakit Jantung Koroner 1. Angina pektoris stabil Angina pektoris ditegakkan berdasarkan keluhan nyeri dada yang khas, yaitu rasa tertekan atau berat di dada yang sering menjalar ke lengan kiri. Nyeri dada terutama saat melakukan kegiatan fisik, terutama dipaksa bekerja keras atau ada tekanan emosional dari luar. Biasanya serangan angina pectoris berlangsung 1-5 menit, tidak lebih dari 10 menit, bila serangan lebih dari 20 menit, kemungkinan terjadi serangan infark akut. Keluhan hilang setelah istirahat (Kusrahayu, 2004). 2. Angina pektoris yang tidak stabil Pada angina pektoris yang tidak stabil serangan rasa sakit dapat timbul pada waktu istirahat, waktu tidur, atau aktifitas yang ringan. Lama sakit dada lebih lama daripada angina biasa, bahkan sampai beberapa jam. Frekuensi serangan lebih sering dibanding dengan angina pektoris biasa (Kusrahayu, 2004). 3. Angina varian (prinzmetal) Terjadi hipoksia dan iskemik miokardium disebabkan oleh vaso spasme (kekakuan pembuluh darah), bukan karena penyempitan progesif arteria koroneria. Episode terjadi pada waktu istirahat atau pada jam-jam tertentu tiap hari. EKG peningkatan segmen ST (Sutedja, 2008). 4. Sindrom koroner akut (SKA) Sindrom klinik yang mempunyai dasar patofisiologi yang sama yaitu erosi, fisur, ataupun robeknya plak atheroma sehingga menyebabkan thrombosis yang menyebabkan ketidak seimbangan pasokan dan kebutuhan oksigen miokard. Termasuk SKA adalah angina pektoris stabil dan infark miokard akut (Majid, 2007). Sindrom Koroner Akut (SKA) adalah salah satu

manifestasi klinis Penyakit Jantung Koroner (PJK) yang utama dan paling sering mengakibatkan kematian (Anonim, 2006).

V.

Terapi Non-Farmakologi 1) Tindakan Revaskularisasi Termasuk di sini yaitu operasi pintas koroner (coronary artery bypass grafting, CABG) dan PCI (angioplasti koroner atau percutaneous transluminal coronary angioplasty/PTCA) dan tindakan terkait seperti misalnya

pemasangan

stent,

aterektomi

rotablasi,

dan

aterektomi

direksional) untuk meningkatkan kemampuan organ itu paling tidak mendekati kondisi semula dilakukan rehabilitasi medik dengan maksud untuk mengoptimalkan fisik, fisiologi dan sosial pada pasien-pasien yang sebelumnya menderita kejadian kardiovaskular. Di Rumah Sakit jenis pelayanan rehabilitasi mencakup: a. Pelaksanaan fisioterapi b. Pelaksanaan monitoring elemetri c. Program Rehabilitasi Fase II dan III d. Holter e. Lead Potensial f. Vektor 2) Modifikasi faktor risiko a) Berhenti merokok Pasien yang berhenti merokok akan menurunkan angka kematian dan infark dalam 1 tahun pertama. b) Berat badan Untuk mencapai dan/atau mempertahankan berat badan optimal. c) Latihan Melakukan aktivitas sedang selama 30-60 menit 3-4x/minggu (jalan, bersepeda, berenang atau aktivitas aerobik yang sesuai) d) Kolesterol Mengkonsumsi obat-obatan penurun kolesterol. Target primer kolesterol LDL < 100 mg/dl.

e) Hipertensi Target tekanan darah <130/80 mmHg. f) DM kontrol optimal hiperglikemia pada DM g) Melakukan olahraga seecara rutin dan teratur h) Mengkonsumsi makanan yang sehat  makanan sehat untuk jantung  makanan yang mengandung protein  makanan yang mengandung kalori  makanan kaya serat  makanan yang mengandung omega 3  makanan rendah kolesterol i) Hentikan merokok j) Hindari minum-minuman yang beralkohol k) Hindari makanan bahaya junk food dan fast food l) Hindari konsumsi garam yang berlebihan m) Konsumsi air putih yang cukup, namun jangan terlalu banyak ada beberapa bahaya akibat terlalu banyak minum air putih yang juga tidak baik untuk jantung n) Lakukan pemeriksaan rutin ke dokter o) Hindari beberapa obat-obatan seperti obat anti aritma, anti inflamasi, dekongestan dan obat-obatan yang menyinggung hormon serta obat yang dapat menghambat saluran kalsium.

VI.

Tumbuhan untuk Penyakit Jantung 1.

Kayu kuning Bagian yang diambil : Daun Khasiat : Antiarterosklerosis Kandungan : Berberine dan flavonoid Mekanisme : Memperbaiki gambaran hispatologi aorta melalui jumlah sel busa dan menurunkan nilai indeks aterogenik (rasio LDL/HDL) (Rahmawati et al., 2016).

2.

Cabai Rawit (Capsicum frutuescens L.) Bagian yang digunakan : Buah Mekanisme : Zat-zat kapsaisinoid dalam kapsaisin dapat mengurangi akumulasi kadar kolesterol pada tubuh, dengan meningkatkan kerusakan pada lemak jahat, kemudian membuangnya keluar lewat feses. Kapsaisinoid memblokir cyclooxygenase-2 (COX-2), suatu gen yang membuat pembuluh arteri berkontraksi dan dapat menghalangi aliran darah ke jantung. Khasiat : Tumbuhan ini berkhasiat tonik, stimulan kuat untuk jantung dan aliran darah, antirematik, menghancurkan bekuan darah (anti-koagulan), meningkatkan

nafsu

makan

(stomakik),

perangsang

kulit

(kalau

digosokkan ke kulit akan menimbulkan rasa panas. Kandungan

kimia

:

Buahnya

mengandung

kapsaisin,

kapsantin,

karotenoid, alkaloid, asiri, resin, minyak menguap, vitamin (A dan C). Kapsaisin memberikan rasa pedas pada cabai, berkhasiat untuk melancarkan aliran darah serta pematirasa kulit. Efek samping : Penyakit pencernaan (diare) dan sakit tenggorokan (Dalimartha, 2002).

3.

Daun Seledri (Apium graveolens) Bagian yang digunakan : Daun Zak aktif : Apiin, manitol, apigenin dan potassium Mekanisme : Memberikan efek dilatasi pada pembuluh darah dan menghambat angiotensin converting enzym (ACE). Selain itu kandungan 3-n-butylpthalideatauphthalides dalam seledri berperan dalam merelaksasi dan melemaskan otot-otot halus pembuluh darah dan menurunkan hormon stress dalam darah. Khasiat : Antihipertensi Efek samping : Seledri tidak memiliki efek samping untuk tubuh kita.

4.

Semangka (Citrullus lanatus) Bagian yang digunakan : Biji buah semangka

Khasiat : Dapat dijadikan penyembuh penyakit jantung, mengatur tekanan darah, peluruh kencing, menyehatkan ginjal dan kanker. Mekanisme : Biji semangka memiliki suatu zat yaitu lycopene yang berfungsi untuk menurunkan risiko penyakit jantung. Serta kandungan kalium dengan kadar yang cukup tinggi yang berfungsi melancarkan peredaran darah menuju jantung dan pembuluh darah baik arteri maupun vena sehingga menghindarkan dari masalah kardiovaskuler serta menstabilkan tekanan darah tinggi sehingga mampu mengurangi penyakit jantung. Efek samping : -

5.

Manggis (Garcinia mangostana L.) Bagian yang digunakan : Kulit Khasiat : Mencegah penyakit jantung Bahan aktif : Xanton Mekanisme : Hal ini mungkin disebabkan karena senyawa gamma mangostin (γ-mangostin) yang terdapat di dalam kulit buah manggis dapat mengaktivasi

kerja

PPAR

α.

Dengan

teraktivasinya

PPAR

α,

menyebabkan produksi dari SREBP-1 di hati meningkat sehingga terjadi kenaikan jumlah reseptor LDL dan menurunkan kadar kolesterol LDL. Kadar kolesterol LDL menurun juga disebabkan oleh meningkatnya afinitas LDL terhadap reseptor LDL dan pengaruh dari senyawa xanthone dengan meningkatkan aktivitas enzim lipoprotein lipase yang kemudian akan meningkatkan katabolisme VLDL (Christyana, 2014; Yatman, 2012).

6.

Gymnema sylvestre Bagian yg digunakan : Daun Gymnema sylvestre memiliki aktivitas cardioprotective yang kuat. Ekstrak daun dapat mempengaruhi metabolisme lipid, meningkatkan kadar kolesterol serum dan trigliserida. Ekstrak ini juga menghasilkan penurunan

yang signifikan dalam total kolesterol, trigliserida, LDL, apoprotein-b, tekanan darah (Davison et al., 2016).

7.

Kubis Merah (Brassica oleracea var. capitata) Khasiat : Sebagai anti platelet Bahan aktif yang berkhasiat sebagai antiplatelet : Flavonoid dan glikosida isotiosianat Mekanisme : Menghambat pelepasan mediator asam arakidonat dari membran sel sehingga jalur metabolisme siklooksigenase menjadi terhambat.

Adanya

penghambatan

tromboksan A2 tidak terbentuk

siklooksigenase

menyebabkan

atau berkurang, sehingga akan

menyebabkan terjadinya penurunan aktivasi platelet dan penggumpalan platelet pada pembentukan trombus akan terhambat (Putri et al., 2014).

8.

Mentimun (Cucumis sativus L.) Khasiat : Dapat menurunkan tekanan darah Mekanisme : Timun mengandung kalsium, magnesium, kalium dan fosfornya yang tinggi, yang dapat menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolic sebesar 5,5 mmHg dan 3 mmHg. Pengaruh kandungan mentimun terhadap tekanan darah terlihat jelas dalam peranan kalium, kalsium, dan magnesium terhadap pompa kalium natrium. Kalium berperan dalam menjaga kestabilan elektrolit tubuh melalui pompa kalium-natrium. Kurangnya kadar kalium dalam darah akan mengganggu rasio kaliumnatrium sehingga kadar natrium akan meningkat. Hal ini dapat menyebabkan pengendapan kalsium pada persendian dan tulang belakang yang meningkatkan kadar air tubuh sehingga meningkatkan beban kerja jantung dan pengumpalan natrium dalam pembuluh darah. Akibatnya dinding pembuluh darah dapat terkikis dan terkelupas yang pada akhirnya menyumbat aliran darah sehingga meningkatkan risiko hipertensi sehingga dengan mengkonsumsi mentimun hal ini kemungkinan dapat dihindari. Sedangkan magnesium berperan dalam mengaktifkan pompa natrium-

kalium, yang memompa natrium keluar dan kalium masuk ke dalam sel. Selain itu, magnesium juga berperan dalam mempertahankan irama jantung agar tetap dalam kondisi normal, memperbaiki aliran darah ke jantung,

meningkatkan

kolesterol

HDL

yang

bermanfaat,

dan

mendatangkan efek penenang bagi tubuh.Magnesium juga memiliki aktivitas atau cara kerja yang sama tetapi tanpa efek samping dengan obat antihipertensi golongan antagonis kalsium seperti Diltiazem, verapamil dan isoptin.

9.

Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) Khasiat : Untuk menurunkan kolesterol Mekanisme : Senyawa metabolit tersebut seperti senyawa flavonoid dan saponin bersifat sebagai antioksidan yang berperan terhadap mekanisme perbaikan profil lipid. Saponin berperan menghambat penyerapan kolesterol di usus. Senyawa metabolit flavonoid terbukti dapat menghambat sekresi apoB dan membantu meningkatkan ekspresi reseptor LDL (LDLr) di jaringan serta terjadi peningkatan penyerapankolesterol dalam LDL kolesterol sehingga kadar kolesterol dalam LDL kolesterol di darah menurun. saponin menghambat aktivitas pancreatic lipase dan menghambat penyerapan asam lemak bebas.

10. Daun Afrika (Vernonia amygdalina Del.) Bagian yang digunakan : Daun Kandungan senyawa : Flavonoid, saponin dan tannin Mekanisme : Flavonoid mengurangi sintesis kolesterol dan menghamba aktivitas

enzim

3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA

yang menyebabkan

penghambatan sintesis kolesterol. Saponin membentuk kompleks tidak larut dengan kolesterol sehingga mencegah absorpsi kolesterol diusus halus. Tannin bekerja dengan cara bereaksi dengan protein mukosa sel epitel usus sehingga menghambat penyerapan lemak. Khasiat : menurunkan kadar kolesterol (Ardiani, 2017).

11. Bawang putih (Allium sativum) Bagian yang digunakan : Umbi Mekanisme kerja : a. Sebagai antihipertensi Hipertensi merupakan salah satu bentuk penyakit kardiovaskuler. Penyakit ini dicirikan tekanan darah penderita yang mengalami kenaikan di atas normal. Mekanisme penurunan tekanan darah diperkirakan berkaitan dengan vasodilatasi otot pembuluh darah yang dipengaruhi senyawa dalam ekstrak umbi bawang putih. Potensial membran otot polos mengalami penurunan hingga nilainya negatif. Hal ini menyebabkan tertutupnya Ca2+-channel dan terbukanya K+-channel sehingga terjadi hiperpolarisasi. Konsekuensinya otot akan mengalami relaksasi. Senyawa aktif umbi bawang putih yang diketahui mempengaruhi ketersediaan ion Ca2+ untuk kontraksi otot jantung dan otot polos pembuluh darah adalah kelompok ajoene. Konsentrasi ion Ca2+-intraseluler yang tinggi dapat menyebabkan vasokonstriksi yang menyebabkan hipertensi. Senyawa aktif tersebut diperkirakan dapat menghambat masuknya ion Ca2+ ke dalam sel, sehingga konsentrasi ion Ca2+ intraseluler menurun dan terjadi hiperpolarisasi, diikuti relaksasi otot. Relaksasi menyebabkan ruangan dalam pembuluh darah melebar, sehingga tekanan darah turun. b. Anti-kolesterol dan anti-atherosklerosis Bawang putih dapat mengurangi pembekuan darah dan mengurangi tekanan darah, sehingga penting dalam terapi penyakit kardiovaskuler. Allisin dan adrenosin merupakan kandungan anti-platelet paling penting dalam bawang putih. Minyak bawang putih yang diberikan kepada pasien penyakit jantung koroner dapat menghambat agregasi platelet secara in vivo. Dithiin dan ajoene menurunkan kecepatan pembekuan darah karena bersifat antikoagulasi dan darah rendah. Hal ini secara langsung dapat mengurangi resiko strok dan penyakit kardiovaskuler.

Khasiat

:

Antihipertensi,

anti-kolesterol

dan

anti-atherosklerosis,

antidiabetes, antioksidan, anti-agregasi sel platelet, pemacu fibrinolisis, anti-virus, antimikrobia, dan anti-kanker. Efek samping : (Hernawan & Setyawan, 2003).

12. Hawthorn (Craetegus laevigata)

Bagian yang digunakan : Bunga, daun, buah Senyawa aktif : Flavonoid, triterpen, proantosianidin (Supriyatna et al., 2015). Dosis harian : 5 gram (Supriyatna et al., 2015). Mekanisme : Penelitian menunjukkan bahwa hawthorn memiliki banyak efek

farmakologis

untuk

kardiovaskular

diantaranya

Hawthorn

menginhibisi aritmia, dilatasi pembuluh koroner, mereduksi kadar kolesterol dan trigliserida, mereduksi gejala angina dan gagal jantung kongestif, dan memiliki aksi hipotensif yang disebabkan dilatasi perifer pembuluh

darah.

Perbaikan

jantung

terutama

disebabkan

oleh

penghambatan siklik AMP fosfodiesterase yang mengarah pada efek inotropik positif. Efek pada reseptor B-adrenergik juga telah diteliti (Supriyatna et al., 2015). Khasiat : Pengobatan gagal jantung kongestif (Supriyatna dkk, 2015) dan ekstrak Hawthorn umumnya digunakan untuk pengobatan angina, bradiaritmia, dan insufisiensi otak (Tachijan et al., 2010). Efek samping : Gangguan gastrointestinal, vertigo, palpitasi , sakit kepala, dan sesak bisa terjadi (Supriyatna et al., 2015).

DAFTAR PUSTAKA

IKAPI. 2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi. EGC, Jakarta. IKAPI. 2013. Bebas Alergi. Penerbit Kanisius, Yogyakarta. Widiastuti, R. K. 2009. Uji Penurunan Kadar Glukosa Darah Ekstrak Etanol Herba Daun Sendok (Plantago mayor L.) Pada Kelinci Jantan Yang Dibebani Glukosa. Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah, Surakarta. Hermawati, R. & H. A. C. Dewi. 2014. Berkat Herbal Penyakit Jantung Koroner Kandas. Fmedia, Jakarta. Rahmawati, Y. W., E. Umayah & E. Rachmawati. 2014. Pengaruh Ekstrak Metanol Daun Kuning (Arcangelisia flava (L.) Merr) terhadap Hispatologi Aorta Tikus Wistar Hiperlipidemia. E-Jurnal Pustaka Kesehatan. 4: 241248. Dalimartha, S. 200. Atlas Tumbuhan Obat Indonesia jilid 2. Trugus Agriwidya, Jakarta. Saputra, O & T. Fitria. 2016. Khasiat Daun Seledri (Apium graveolens) Terhadap Tekanan Darah Tinggi Pada Pasien Hiperkolestrolemia. Majority. 5: 120125. Wardhani, R.T., Rini R.N., Rika R., Hutari P. A. & Noor F. 2013. Teh Semangka (Citrullus lanatus) Sebagai Obat Herbal Alternatif Jantung dan Anti Kanker. Jurnal KesMasDaSka. 13(5): 84-88. Cristyana, T. L. P.I. 2014. Pengaruh Pemberian Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia mangostana L.) dan Simvastatin Terhadap Kadar Kolesterol LDL Tikus Sprague-Dawley dengan Pakan Tinggi Lemak. Skripsi Program Studi Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang. Yatman, E. 2012. Kulit Buah Manggis Mengandung Xanton yang Berkhasiat Tinggi. Widya. 29 : 1-9. Putri, R. R. R. F., E. U. Ulfa & R. Riyanti. 2014. Uji Aktivitas Antiplatelet Ekstrak Etanol Kubis Merah (Brassica oleracea var. capitata L.). e-Jurnal Pustaka Kesehatan. 2 : 111-114. Indrawati, W. Nugraheni , SA & Zen, R . 2014. Efek ekstrak daun sirsak (Annona muricata Linn) terhadap profil lipid tikus putih jantan (Rattus Norvegicus) . Jurnal Gizi Indonesia (ISSN : 1858-4942) Vol. 3, No. 1. Ardiani, R. 2017. Efek Antikolesterol Ekstrak Etanol daun Afrika (Vernonia amygdalina Del.) pada Tikus. Jurnal Penelitian Pendidikan MIPA. 2 : 153158.

Hernawan, U. E & A. D. Setyawan. 2003. REVIEW: Senyawa Organosulfur Bawang Putih (Allium sativum L.) dan Aktivitas Biologinya. Biofarmasi 1 (2): 65-76. Supriyatna, R. M. Febriyanti, Dewanto, dkk. 2015. Fitoterapi Sistem Organ: Pandangan Dunia Barat terhadap Obat Herbal. Deepublish, Yogyakarta. Tachjian, A., MD, V. Maria, MBBS, A. Jahangir, & MD. 2010. Use of Herbal Products and Potential Interactions in Patients With Cardiovascular Diseases. Journal of the American College of Cardiology. 55 (6): 515-525.