Fisiopatologia De La Diabetes.docx

Mecanismos fisiopatológicos subyacentes en las complicaciones agudas en la diabetes mellitus Las cuatro grandes complicaciones son: 1. Hiperglucemia: Esto es cuando en poco tiempo al paciente le suben mucho los niveles de glucosa en sangre. 2. Cetoacidosis diabética: Esto es que aumentan los cuerpos cetonicos y baja el PH del medio extracelular. Lo cual es malo debido a que a la larga va alterar el PH del medio intracelular, y esto afectara el funcionamiento del organismo. 3. Coma hiperosmolar: Es tanta la glucosa que hay en sangre que se comienza a ejercer un efecto osmótico. En general los solutos del plasma son proteínas, cationes de sodio, cationes de potasio y glucosa, el que mas abunda es el sodio pero las que tiene el mayor efecto osmótico son las proteínas, la glucosa no genera presión osmótica ni un gran efecto sobre la osmolaridad pero cuando hay una hiperglucemia si genera efecto osmótico debido a la gran cantidad de partículas que hay en el plasma. 4. Hipoglucemia HIPERGLUCEMIA • Niveles de glucosa superan el umbral renal para la reabsorción de la glucosa Los elementos que nos sirven para darnos cuenta que estamos frente a una hiperglucemia son: 1)Glucosuria  Causa diuresis osmótica  Causa perdida significativa de las calorías 2)Poliuria (nicturia) y polifagia  Deshidratación  Sed Al hacer una medición rápida de glucosa en orina, la cantidad de glucosa que se encuentra siendo filtrada por el glomérulo supera la capacidad de reabsorción que tienen los túbulos renales, al superar esta capacidad aparece la orina, entonces el paciente orina mas (poliuria) pero tendrá mayor cantidad de glucosa, lo cual es malo porque el paciente come glucosa y la desecha, no puede ocupar esa glucosa para obtener energía, esto genera una gran perdida de calorías, por ende en consecuencia de la poliuria hay perdida de peso. * Estos pacientes suelen tener hambre, tiene una gran cantidad de glucosa pero esta no se encuentran en las células sino que las están botando 3)Polidipsia La OSMOLALIDAD plasmática se eleva y esto genera cambios en el contenido de agua del cristalino produciendo VISIÓN BORROSA.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA Cuando hay un aumento de los niveles glucosa en el plasma y ausencia de insulina se genera un aumento de la lipolisis del tejido adiposo, y comienzan a llegar muchos ácidos grasos al hígado para obtener energía, entones durante este metabolismo de los lípidos se generar metabolitos intermedios que son los cuerpos cetonicos. Estos metabolitos son ácidos y acidifican el medio extracelular. 1. CETOGÉNESIS y CETOACIDOSIS DIABÉTICA • La ausencia de insulina estimula la lipólisis de las grasas almacenadas • Se liberan ácidos grasos • Son convertidos a cuerpos cetónicos en el hígado (acción del glucagón sin oposición) DM TIPO 1 • Estos rápidamente hacen cetoacidosis diabética ya que no hay nada que se oponga (como la insulina.) • HIPERGLUCEMIA PROFUNDA Y CETOSIS (CETOACIDOSIS DIABÉTICA) DM TIPO 2 El diabético tipo 2 tiene una cierta cantidad de insulina pero también puede ocurrir una cetoacidosis diabética en ciertas situaciones: • ESTADOS CON INHIBICIÓN PROFUNDA DE LA ACCIÓN DE LA INSULINA (para que la cetoacidosis ocurra debe haber una marcada inhibición de insulina) • Se genera cuando hay un aumento de los niveles de hormonas contra-reguladoras (aumentan mas la glucosa en la sangre) lo cual ocurre en Infecciones, traumatismos, estrés. Entonces en estas situaciones puede ocurrir una cetoacidosis pero no es común debido a que los diabéticos tipo 2 tiene aun insulina. Imaginemos a un paciente tipo 2 que comienza a tener hiperglucemia este todavía tiene liberación de insulina y hace que la liberación de lípidos de tejido adiposo hacia el hígado es baja aun, por lo tanto en esta situación la cetoacidosis no parece muy probable. COMA HIPEROSMOLAR COMA EN LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA ocurre en el 10% de los pacientes y la CAUSA DEL COMA es por la HIPEROSMOLARIDAD (NO POR ACIDOSIS). El paciente cae en coma por el efecto que provoca la gran cantidad de glucosa en sangre llamada hiperosmolaridad. La osmolaridad del plasma es sobre 330 mOsm/L (normal 280–295 mOsm/L), o sea hay un marcado incremento en la osmolaridad plasmática lo cual genera un desequilibrio en la distribución del agua en el cuerpo. Por fuera de la membrana se tiene una gran osmolaridad, entonces el agua se mueve desde donde hay menos concentración de solutos hacia donde hay mas concentración de solutos generando una profunda deshidratación celular, y una PÉRDIDA SEVERA DE LÍQUIDO INTRACELULAR, las primeras células que sufren de esto son las neuronas, entonces el paciente cae en coma por deshidratación principalmente en el cerebro ( en el SNC). Además en estos pacientes ocurren enfermedades intercurrentes y la mayoría son pacientes tercera edad debilitados. Estos pacientes de tercera edad TOMAN MENOS LÍQUIDO además su FUNCIÓN RENAL ES ANORMAL estos dos factores dificultan la eliminación del exceso de glucosa, entonces en estos

pacientes el ascenso de la hiperglucemia es muy rápida es en casi minutos, acompañada de la hiperosmolaridad que también se da en cosa de minutos y con esto se deshidratan rápidamente las células generando un coma. Son pacientes tipo 2 que durante las crisis de hiperglucemia no hacen cetoacidosis diabética (Ya que estos pacientes aun tiene suficiente insulina para suprimir la lipolisis y evitar la cetosis), pero si caen en coma por HIPEROSMOLAR DM TIPO 2 Tienen suficiente insulina:  Para suprimir la lipolisis  Para evitar la cetogénesis Estos en AUSENCIA DE CETOACIDOSIS (y sus síntomas) tienen: • HIPERGLICEMIA MARCADA (800–2400 mg/dL) • Deshidratación • Osmolaridad efectiva > 330 mOsm/L • Mayor incidencia de coma que en pacientes con cetoacidosis diabética HIPOGLUCEMIA Esta hipoglucemia casi siempre se da por una complicación de la dosis de la insulina o con el tipo de insulina. • DM tipo 1 • DM tipo 2 No se puede estar cambiando de marca porque hay pequeños detalles que le pueden causar la muerte al paciente, además de siempre estar controlando las dosis de la insulina. La insulina puede aumentar otras enfermedades, por ejemplo los riñones comienzan a funcionar mal se tiene una incapacidad de ciertas funciones renales, esto interfiere en la cantidad de glucosa en sangre  DURANTE EL EJERCICIO  Muchas veces una dosis inapropiada en un ESTADOS DE AYUNA complica mas una hipoglucemia  Elevación ligera de hormonas contrarreguladoras  Niveles de insulina deprimidos

Una RESPUESTA RÁPIDA a una crisis de HIPOGLUCEMIA se encuentra mediada por los efectos de:  En algunas situaciones se ha observado que el Glucagón puede ser inadecuado y falla en la hipoglicemia.  Se eleve la cantidad de Catecolaminas Los signos y síntomas de una crisis de hipoglicemia se deben que las neuronas no tienen glucosa, se comienza a deteriorar la función neuronal. * En la imagen se ven todos los efectos tanto adrenérgicos, de las catecolaminas del sistema simpático y colinérgicos. Todos estos son signos y síntomas que tiene el paciente durante la hipoglicemia. Hay ciertos temblores y ansiedad por el exceso de catecolaminas, taquicardia, hambre, sudoración, todo esto hace que el paciente se de cuenta que tiene baja el azúcar.

Mecanismo fisiopatológicos subyacentes en las complicaciones crónicas ENFERMEDAD VASCULAR Principalmente las complicaciones crónicas de la diabetes son por daño vascular. Son LA PRINCIPAL CAUSA DE LA MAYORÍA DE LAS SECUELAS DE LA DIABETES DM TIPO 1 • INSUFICIENCIA RENAL secundaria a nefropatía • Muchas COMPLICACIONES MACROVASCULARES (la principal es la arterioesclerosis?) • Se ve daño en la retina sobre todo el estadio final que genera una RETINOPATÍA PROLIFERATIVA que causa importante de ceguera. Estas 3 se dan por daños a los vasos sanguíneos. DM TIPO 2 • ENFERMEDAD MACROVASCULAR (estas son las que mas complican en la DM tipo 2 ) - Principal causa de muerte en la DM tipo 2 • EDEMA MACULAR: causa importante de ceguera Complicaciones microvasculares Altos niveles intracelulares de glucosa

La glucosa entra en la célula pasa por una etapa enzimática, y se degrada hasta llegar a piruvato, este es el que entra después a las mitocondrias y dentro de ellas entra al ciclo de Krebs en el cual el resultado final es el ATP. Cuando hay exceso de glucosa se sobrepasa la capacidad de fluidez de ese sistema, no fluye adecuadamente la degradación de la glucosa por lo tanto la entrada de piruvato a la mitocondria para generar ATP tampoco, el aumento de glucosa hace que la mitocondria frente a esta situación de exceso de trabajo produzca determinadas especies reactivas estos son los agentes oxidantes (que siempre se forman durante el ciclo pero ahora se encuentran en exceso), las cuales frenan desde afuera la degradación de la glucosa, entonces el resultado es que se comienza acumular glucosa y otras sustancias intermedias en el citoplasma, estas moléculas empiezan a tomar caminos equivocados, hay 4 caminos conocidos que son:

ENDOTELIO, GLOMÉRULOS, NEURONAS (hay exceso de glucosa en las neuronas y en las células endoteliales) 1. El exceso de glucosa se une exageradamente a grupos hidroxilos lo cual lleva a la generacion de moleculas llamadas polioles entonces hay un AUMENTO DEL FLUJO DE POLIOLES (alcoholes con más grupos hidroxilo que el azúcar al cual está asociado), lo que hacen estas moléculas que molestan el mecanismo normal de la célula 2. Cuando hay exceso de glucosa esta se comienza a unir a lípidos, proteínas, adn y generan su inactivación y ya no pueden actuar. Esta unión de la glucosa con las proteínas, lípidos o ADN no necesita de enzimas, solo del exceso de glucosa y a esto se le llama glicacion. Entonces se genera una MAYOR FORMACIÓN DE PRODUCTOS FINALES DE LA GLICACIÓN AVANZADA (modificaciones en proteínas, lípidos y ácidos nucleicos por acción no enzimática de azúcares reductores). Estos son productos son dañinos, la hemoglobina glicosilada 3. ACTIVACIÓN DE PROTEÍN QUINASAS C (PKC). Cuando se fosforilan las proteinas quinasas, activan a las proteinas enzimaticas, esto hace que se activen procesos enzimas fuera de lugar. 4. AUMENTO DEL FLUJO DE GLUCOSA A LA VÍA DE LA HEXOSAMINA (amino azúcares formados por la adición de un grupo amina a una hexosa) DAÑO MICROVASCULAR (Todos estos procesos generan daños en las paredes de los vasos sanguíneos porque todos estos ocurren dentro de las células endoteliales) *La glucosa toma distintos caminos bioquímicos cuando esta en exceso en la célula. * la hemoglobina glicosilada: la hemoglobina tiene 4 moléculas proteicas y sufre del proceso de glicacion, se mete la glucosa dentro de su estructura pero afortunadamente no interfiere en la capacidad de la hemoglobina para captar el oxigeno. Va cargando la hemoglobina. Si medimos a un paciente la cantidad de hemoglobina que tiene glicosilada se tendrá una idea de la magnitud de la hiperglucemia de este paciente al menos en las ultimas 3 semanas (porque la hemoglobina vive 120 días). Un paciente con la hemoglobina glicosilada nos indica que ha sufrido de hiperglicemia por lo menos durante 3 meses. Daño microvascular

El resultado del daño es:  DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES  ALTERCIÓN EXPRESIÓN DE GENES EN EL ENDOTELIO  ENGROSAMIENTO Y RIGIDEZ VASCULAR  ESTIMULACIÓN DE LA CASCADA INFLAMATORIA ( aparecen focos inflamatorios en las paredes de los vasos)  ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS EN LAS PAREDES MICROVASCULARES ( esto genera que no puedan filtrar adecuadamente los capilares)  CAMBIOS PERMEABILIDAD ENDOTELIAL  PÉRDIDA DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES  ENGROSAMIENTO DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (pierde la capacidad de que el liquido se mueva adecuadamente)

El resultado del daño de estos vasos son la RETINOPATIA, NEFROPATIA Y NEUROPATIA ( este ultimo se debe a 2 componentes, el componente vascular y el daño que ocurre dentro de las neuronas, algunas neuronas absorben polioles (ejemplo el sorbitol) y estas son moléculas inútiles que estorban el transporte accional)

En cuanto a la retinopatia es mas frecuente en el DM tipo 1 pero es mas prevalente en la DM tipo 2 (estas viven mas años con esta retinopatia). Mas de la mitad de los pacientes con daño renal son diabéticos. Complicaciones macrovasculares Esto es en las grandes arterias. ENFERMEDAD MACROVASCULAR ATEROSCLERÓTICA Mayor incidencia de  Infarto del miocardio / Ictus



Claudicación y gangrena en EEII ( si se da esto en las extremidades inferiores al paciente le costara caminar cada vez mas)

Particularmente dañinas en la DM Tipo 2 • Responsable de 75% de las muertes • ¿POR QUÉ MAYOR RIESGO DE ATEROSCLEROSIS ENTRE LOS DIABÉTICOS? Por la ALTA INCIDENCIA (al momento del diagnóstico) DE FACTORES DE RIESGO TRADICIONALES ejemplo de esto es la Hipertensión e hiperlipidemia (50% y 30%, respectivamente). Entonces al momento de diagnosticar la diabetes los pacientes ya tiene hipertensión e hiperlipidemia lo cual los hace mas propenso. 1. DIABETES EN SÍ ES UN FACTOR DE RIESGO INDEPENDIENTE 2. DIABETES HACE SINERGIA CON OTROS FACTORES DE RIESGO CONOCIDOS • AUMENTA LA ATEROSCLEROSIS HIPERTENSIÓN DM tipo 1 El paciente tipo uno se vuelve hipertenso después de que el riñón esta dañado, es una consecuencia del daño renal. • Se produce después de la aparición de la nefropatía. La nefropatía lo lleva a la hipertensión la cual contribuye a la generación de arterioesclerosis. • Insuficiencia renal deteriora la capacidad para excretar agua y solutos DM tipo 2 • La hipertensión ya esta presente en el momento del diagnóstico (70% son hipertensos) • Personas edad avanzada, OBESAS Y RESISTENTES A LA INSULINA

Este es el porcentaje estimado de pacientes que desarrollarán enfermedad arterial coronaria en 10 años, basado en factores de riesgo. Podemos ver la diferencia entre hombres y mujeres, la presión sistólica que tienen, luego el colesterol, y los HDL. Si comparamos el ultimo que tiene valores 160, 259 y 32 con los valores del primero que tiene 120 ,220 y 50, este tiene mejores pronósticos. Si le agregamos la diabetes, que fuma y que tiene hipertrofia del ventrículo izquierdo la frecuencia es mayor, esto es mayor porque su corazón esta hipertrofiado y necesita mas oxigeno para trabajar. * Notar que al momento de agregar la diabetes aumentan la frecuencia

Hipertrigliceridemia - Principal anomalía lipídica DM Tipo 1 y Tipo 2 mal controlados. - En los pacientes diabéticos hay una hipertrigliceridemia, es decir un exceso de triglicéridos dando vueltas en la sangre, estos no se encuentran sueltos están unidos a las lipoproteinas. *Esta tabla es para que repacen el metabolismo de los lípidos. Los lípidos se absorben a nivel de la mucosa intestinal y son transportado por la linfa como quilomicrones (esta es una lipoproteina), entonces estos transportan las grasas, la llevan a la sangre y dan vueltas por todo el cuerpo. La insulina le quita la grasa al quilomicron y la guarda en la célula, sobre todo en el tejido adiposo. Si el quilomicron no suelta su grasa hay receptores en el hígado que los anclan, acá estas moléculas que no fueran repartidas por el cuerpo son empaquetadas y lanzadas nuevamente a la periferia como VLDL, las cuales dan vuelta por el cuerpo nuevamente. Esta VLDL va perdiendo lipoproteinas y va quedando mas cargada de colesterol, y se transforma en IDL y esta se transforma en LDL, esta es muy rica en colesterol y lo lleva a los lugares que le hace falta colesterol por ejemplo en las glándulas suprarrenales para producir cortisol o para las gónadas para producir las hormonas sexuales. Cuando hay un exceso de LDL ellas van circulando por la sangre y si hay 2 células endoteliales que no están bien pegadas la LDL pasan al otro lado y se oxidan en la pared del capilar, los macrófagos que viven ahí tienen unos receptores que son muy afines a las LDL oxidadas, entonces estos las fagocitan

pero no tienen el mecanismo enzimático para destruirlas por ende se quedan cargados de grasa y así comienza la arterioesclerosis.

DM: INSUFICIENTE ACCIÓN DE LA INSULINA EN EL HÍGADO Y EL TEJIDO ADIPOSO En los diabéticos la lipasa de lipoproteina apenas funciona porque no tiene insulina, entonces se quedan grandes cantidades de lipoproteinas sobre todo de las LDL dando vueltas por el cuerpo, por lo tanto las probabilidades que pasen la pared arterial y se oxiden son mas altas. AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN VLDL Cuando hay insulina la fabricación de VLDL esta frenada y cuando no hay insulina se produce un aumento de la producción de VLDL, entonces las sangre se comienza a cargar de VLDL y LDL. Hay 3 cosas que se unen en la diabetes: 1. Aumento del flujo de ácidos grasos del tejido adiposo hacia el hígado (esto es por un aumento de la lipólisis, debido a que no hay insulina) 2. Pérdida de la supresión que ejerce la insulina sobre las proteínas hepáticas necesarias para el montaje de las VLDL. ( Esta perdida genera que se produzcan muchas VLDL) El colesterol que no se ocupo en las funciones del organismo o que no fue fagocitado, regresa al hígado como HDL, pero en sangre cuando hay un exceso de VLDL y LDL cargadas, comienzan hacer un intercambio con el colesterol de las HDL, esto genera que se carguen aun mas las LDL. DISMINUCIÓN DEL ACLARAMIENTO DE VLDL ( esto es que pasen y suelten los trigliceridos pero al no haber lipoproteinas-lipasas disminuye el aclaramiento) 3. Disminuida la actividad de la lipoproteina-lipasa (hidroliza a los triglicéridos de los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad) PERMANENCIA PROLONGADA DE VLDL EN EL PLASMA

AUMENTO TG-VLDL

¿QUÉ OCURRE SI EXISTE UN AUMENTO EN LA PRODUCCIÓN DE VLDL y UN RETRASO EN EL ACLARAMIENTO DE VLDL? PERMANENCIA PROLONGADA DE VLDL EN EL PLASMA 

LAS HDL pierden colesterol y adquieren TG (ESTOS TG SON HIDROLIZADOS POR LA LIPASA HEPÁTICA REGRESAN MÁS TG AL HÍGADO (intercambio lipídico)  LAS VLDL se enriquecen en colesterol SON ATEROGÉNICAS  Se transforman en LDL densas y pequeñas  PENETRAN LA PARED ARTERIAL  Son muy susceptibles a la oxidación  SON CAPTADAS POR LOS MACRÓFAGOS DE LA PARED ARTERIAL Otros factores que favorecen este problema son: 1. ALTERACIÓN EN LA COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS • Partículas más aterogénicas • Aumento de LDL pequeñas y densas 2. MÁS OXIDACIÓN Y GLICACIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS 3. AUMENTO DE CIERTOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN( esto no esta claro pero se debe a trastornos en el hepatocito)

• Aumento de la agregación plaquetaria 4. CAMBIOS PRO-ATEROGÉNICOS EN LAS PAREDES DE LOS VASOS • Efectos directos de la hiperinsulinemia en la DM TIPO 2 • Depósitos de las proteínas glicosiladas (al igual que ocurre en la microcirculación) • Insulina exógena administrada en la DM TIPO 1 • Promueven proliferación del músculo liso (provocando alteracion en los movimientos de las paredes de estos pacientes) / Cambios en el tono vasomotor • Aumenta la formación de células espumosas (células cargados de colesterol). Esto se debe al macrófago que fagocita al LDL y no es capaz de metabolizarlo. 5. EL MEDIO PRO-INFLAMATORIO SE ASOCIA CON LA RESISTENCIA A LA INSULINA. Este medio proinflamatorio en las paredes arteriales hace que ocurra con mas facilidad el paso de las LDL hacia la pared arterial. DM: FACTOR DE RIESGO INDEPENDIENTE PARA LA ENFERMEDAD VASCULAR ÚLCERAS DEL PIE DIABÉTICO El pie diabético es un pie se que encuentra lleno de ulceras, es la primera causa de amputación. Este se da por: • Lesiones insensibles debido a la polineuropatía simétrica • Enfermedad macrovascular ( Es deficiente el flujo de sangre que llega a los pies) • Enfermedad microvascular ( cualquier lesión cicatriza muy mal porque a la intimidad de la lesion sigue el déficit de oxigeno) • Infecciones (generan alteraciones en la función de neutrófilos e insuficiencia vascular) INFECCIÓN Hay mas infecciones en los diabéticos debido a: • El exceso de glucosa genera una defectuosa quimiotaxis de neutrófilos y defectuosa fagocitosis. Esto hace que ni los neutrófilos ni los fagocitos lleguen al sitio de infección. • Defectuosa inmunidad celular. Esta pertenece a la inmunidad adaptativa y es dirigida por los linfocitos T, a los cuales su acción se ve inhibida por el exceso de glucosa. • Lesiones vasculares obstaculizan el flujo de sangre • Impiden a las células inflamatorias alcanzar las heridas Quimiotaxis: Es el movimiento de las células inmunitarias al sitio de infección atraídas por ciertas moléculas químicas.