Fisio Sem 03.docx

FISIO SEM 03: LA MEMORIA 1.

¿CÓMO SE DEFINE MEMORIA, APRENDIZAJE Y OLVIDOS?  MEMORIA: Proceso por el que el conocimiento es codificado, almacenado, consolidado, y posteriormente recuperado. Es dinámico y posee dos vías: una es el almacenamiento de sensaciones, sentimientos, cosas que hemos percibido, que hemos vivido consciente o inconscientemente. La otra vía es la de la recuperación de los recuerdos que activamos y actualizamos para usarlos en un momento determinado.  APRENDIZAJE: Es un cambio en el sistema nervioso que resulta de la experiencia y que origina cambios duraderos en la conducta de los organismos.  OLVIDOS: Es la imposibilidad de hacer patente y actual un recuerdo determinado de manera transitoria o definitiva. Las causas pueden estar en el fallo ocasional de los mecanismos o sistemas de rememoración permaneciendo intactos los depósitos de la memoria; sin embargo, en el olvido definitivo, los depósitos corticales o las vías del recuerdo quedan destruidos definitivamente.

2. ¿CÓMO SE CLASIFICA LA MEMORIA? 

SEGÚN SU DURACIÓN  MEMORIA SENSORIAL: Consiste en la habilidad para retener percepciones de información sensorial una vez que el estímulo ha desaparecido. Normalmente gran cantidad de información nos está bombardeando, pero nuestro organismo no puede atender a todos los estímulos a la misma vez porque la energía es limitada, por lo que hace un filtrado. Así ignora a unos datos y detecta a otros, estos últimos forman parte de la memoria sensorial. Se desvanece de forma muy rápida, aproximadamente tras 200-500 milisegundos después de percibir un elemento. Pueden haber estímulos visuales, que suelen denominarse memoria icónica; si son estímulos auditivos, se conoce como ecoica; y si son táctiles, háptica. Para que la información de la memoria sensorial pase a la memoria a corto plazo, debe darse el proceso de atención  MEMORIA A CORTO PLAZO: Recuerdos de información (7 a 10 números o hechos independientes diferentes) que dura unos pocos segundos o minutos en un momento dado y solo dura mientras la persona siga pensando en dichos números o circunstancias. La información no va a pasar a un almacenamiento más prolongado si no hacemos un esfuerzo consciente para retenerla. Esta se da por la facilitación o inhibición presináptica dependiendo del tipo de transmisión.  MEMORIA A LARGO PLAZO INTERMEDIO: Dura de minutos a semanas, se pierden a menos que la huella mnemónica se convierta en permanente generando un recuerdo a largo plazo. Se producen alteraciones químicas y químicas temporales en las terminaciones sinápticas pre y postsinápticas (mecanismos de habituación, las señales van disminuyendo y desaparecen o consecuencia de cierre de canales de calcio y se libera menos transmisor o mecanismo de facilitación)

 MEMORIA A LARGO PLAZO: Depende de cambios estructurales reales sucedidos en la sinapsis como aumento de los puntos para la liberación de vesículas de secreción de neurotransmisores, aumento de cantidad de vesículas transmisoras liberadas, aumento del número de terminales presinápticos y variaciones en la estructura de las espinas dendríticas que permiten transmisión de señales más potentes. 

SI ES CONSCIENTE O INCONSCIENTE  MEMORIA EXPLÍCITA: Recuerdo de diversos detalles que forman un pensamiento integrado. Como la memoria de una experiencia importante que abarque medio en que aconteció, relaciones temporales, causas de su producción, significado que tuvo y deducciones que dejó en la mente  MEMORIA IMPLÍCITA: Se asocia a menudo con las actividades motoras del cuerpo de una persona, y todas las habilidades adquiridas que comprenden los recuerdos automáticos.

3. ¿QUÉ MECANISMOS INTERVIENEN EN LA MEMORIA? 

ALMACENAMIENTO DE LA MEMORIA IMPLÍCITA:

Intervienen tres procesos: expresión génica, nueva síntesis de proteínas, y crecimiento de conexiones sinápticas. Se ha definido que ocurre una aplicación repetida de serotonina, que activa la subunidad catalítica de PKA, el cual recluta otra cinasa segunda mensajera, la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK), una cinasa que frecuentemente se asocia al crecimiento celular. Ambas cinasas son translocadas al núcleo de la neurona sensitiva. Ahí la subunidad catalítica activa un interruptor genético, el CREB-1 (proteína ligadora del elemento de respuesta al AMPc). Este factor de transcripción, cuando es fosforilado, se une a un elemento promotor denominado CRE (elemento de respuesta al AMPc). Por medio de la MAPK, la subunidad catalítica de PKA actúa también de forma indirecta aliviando las acciones inhibidoras de CREB-2, un represor de la transcripción. La supresión de la acción inhibidora de CREB-2 y la activación de CREB-1 inducen la expresión de dos genes: la enzima ubiquitina hidrolasa que activa el proteosoma para activar PKA persistentemente, y el factor de transcripción C/EBP, uno de los componentes de la cascada génica necesaria para el crecimiento de nuevas unidades sinápticas.



ALMACENAMIENTO DE LA MEMORIA EXPLÍCITA:

En éstos están implicadas diferentes formas de PLP en el hipocampo. El hipocampo recibe información de la corteza entorhinal y la salida de información se realiza a través de las neuronas piramidales CA1 y CA3. Las neuronas piramidales CA3 liberan glutamato que activa los receptores AMPA y NMDA de las neuronas CA1. La PLP presenta una fase temprana y una fase tardía. Un tren de potenciales de acción genera la fase temprana que dura de 1 a 3 horas, esta fase no requiere activación de AMPc, PKA ni síntesis de nuevas proteínas. Sin embargo, 4 o más trenes de potenciales de acción inducen la fase tardía de la PLP que puede durar hasta 24 horas, esta fase requiere AMPc, PKA, transcripción de genes y síntesis de nuevas proteínas.



MECANISMO MOLECULAR LTP:

Las sinapsis entre las colaterales de Schaffer y las dendritas de las células piramidales de CA1 son glutaminérgicas. La membrana postsináptica de las prolongaciones dendríticas posee tres tipos de receptores glutaminérgicos: el tipo NMDA, no NMDA como AMPA, y metabó- tropo. El receptor canal NMDA es permeable al Ca2+, pero es bloqueado fisiológicamente por Mg2+. Durante la transmisión sináptica de baja frecuencia, el glutamato liberado por las vías colaterales de Schaffer se unen a ambos receptores tanto NMDA como AMPA. Si la neurona postsináptica está en su potencial de membrana de reposo, los canales NMDA serán bloqueados por los iones de Mg2+. Debido a que el bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ es voltaje-dependiente, la función de la sinapsis cambia drásticamente cuando la membrana postsináptica es despolarizada. Esto permitirá la entrada de Ca2+ y llevará a un incremento en la concentración de Ca2+ dentro de las espinas dendríticas de la neurona postsináptica desencadenando la LTP.

La elevación del Ca2+ en la espina dendrítica dispara las cinasas dependientes de calcio: CAMKII, proteincinasa C (PKC), y la tirosincinasa Fyn que juntas inducen LTP. La CAMKII y la PKC fosforilan los receptores canales no NMDA (AMPA) y aumenta su sensibilidad al glutamato. Estas alteraciones hacen una contribución postsináptica en la expresión y mantenimiento de la LTP. Así vemos como el mantenimiento de la LTP se debe a los receptores AMPA, mientras que la inducción depende en los receptores NMDA.

4. ¿CUÁL ES EL ROL DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA MEMORIA? (SISTEMA NITRÉRGICO) El NO se sintetiza en neuronas del sistema nervioso central donde actúa como neuromodulador en la memoria, coordinación en reactividad neuronal y flujo sanguíneo y modulación del dolor. En el sistema nervioso periférico se libera por nervios no adrenérgicos y no colinérgicos. Estos nervios median algunas formas de vasodilatación neurogénica y regulan funciones gastrointestinales respiratorias y genitourinarias. Las NOSs contienen hemo y comparten homología con la citocromo P-450 reductasa. Se conocen tres isoformas NOS, dos constitutivas: neuronal y endotelial y una inducible por estímulos inmunológicos (nNOS, eNOS e iNOS, respectivamente). Desempeña un papel en la potenciación (PLP) y depresión (DLP), ya que ambos fenómenos disminuyen o se evitan con inhibidores de las NOS. También participa en los mecanismos de muerte neuronal durante la isquemia y se ha conjeturado que podría estar implicado en la neurodegeneración que se presenta en algunas enfermedades como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica. Es producida por la liberación de ácido glutámico que, al unirse a sus receptores NMDA y/o metabotrópicos, activa la entrada de Ca++. Este, a su vez, actúa sobre la calmodulina que se une a la sintetasa del óxido nítrico, la cual oxida a su sustrato, el aminoácido arginina, y produce óxido nítrico y su coproducto de reacción, la citrulina. Este mecanismo de síntesis en la postsinapsis y de acción en la presinapsis, para producir la liberación de ácido glutámico y formar un circuito de retroalimentación hizo que se

propusiera a esta molécula como una de las responsables de la potenciación de larga duración, que es uno de los mecanismos de plasticidad neuronal asociado con los procesos de memoria de larga duración. 5. ¿CUÁL ES LA IMPORTANCIA DEL CUERPO CALLOSO Y LA MEMORIA? Las fibras del cuerpo calloso proporcionan abundantes conexiones nerviosas en ambos sentidos que unen la mayoría de las áreas corticales respectivas de los dos hemisferios cerebrales. Es importante porque ponen la información almacenada en la corteza de un hemisferio opuesto. En este sentido también tiene vinculación con el aprendizaje y el procesamiento de la información, al unir y ejercer de enlace entre los diferentes núcleos cerebrales. Por otro lado, si por ejemplo una parte de un hemisferio cerebral queda lesionada, gracias al cuerpo calloso el hemisferio opuesto puede ocuparse de esas funciones que quedan desatendidas. 6. ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE LA MEMORIA A CORTO PLAZO? La serotonina liberada de las interneuronas, después de un único estímulo eléctrico, se une a un tipo de receptor serpentina situado en la membrana de la neurona sensorial, el receptor está acoplado a una proteína G estimulatoria y el complejo receptor-serotonina activa la proteína G, que incrementa la actividad de la adenilciclasa. La adenilciclasa cataliza la conversión de ATP a AMPc, que cumple la función de segundo mensajero. El AMPc se une a las subunidades reguladoras de la PKA y ocasiona la liberación de las dos subunidades catalíticas, que a su vez catalizan la fosforilación de proteínas. La serotonina a través de su receptor, también, activa otro tipo de proteína G, la cual activa la fosfolipasa C que hidroliza fosfolípidos de la membrana para generar diacilglicerol, un activador de la proteína Kinasa C. La fosforilación de proteínas mediadas por PKA y PKC aumenta la liberación de neurotransmisor de las neuronas sensoriales a través de dos mecanismos: En el primero, la PKA fosforila el canal de K+ ocasionando su cierre, este proceso expande el PA y aumenta la entrada de calcio a través de canales dependientes de voltaje, este aumento de calcio favorece la liberación del neurotransmisor.

En el segundo mecanismo, por acción de PKC aumenta el funcionamiento de la maquinaria de liberación del neurotransmisor, se activa la fosforilación de motores moleculares que favorecen el desplazamiento de las vesículas y su fusión con la membrana para el proceso de exocitosis. La facilitación presináptica en respuesta a la liberación de serotonina, por la descarga eléctrica en la cola, perdura por un período de algunos minutos; la repetición del estímulo nocivo puede fortalecer la actividad sináptica durante días.

7. ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE LA MEMORIA A MEDIANO PLAZO? 

MECANISMO DE LA HABITUACIÓN: A nivel molecular, el efecto de la habituación sobre el terminal sensitivo obedece al cierre creciente de los canales de calcio que atraviesan la membrana terminal. La cantidad de iones que se pueden difundir hacia el interior del terminal habituado es mucho menor que la normal, por lo que se libera mucho menos transmisor en el terminal sensitivo debido a que la entrada del calcio constituye el principal estímulo para la salida de este producto.



MECANISMO DE LA FACILITACIÓN:  La estimulación del terminal presináptico facilitador al mismo tiempo que se activa el terminal sensitivo provocando la liberación de serotonina por la sinapsis facilitadora sobre la superficie del terminal sensitivo  La serotonina actúa sobre sus receptores presentes en la membrana del terminal sensitivo y activan la enzima adenilato ciclasa en el interior de la membrana, luego esta da lugar a la formación de AMPc  El AMPc activa una proteína cinasa que produce la fosforilación de una proteína integrante de los canales de K+ y bloquea los canales para la conductancia de K+  La falta de conductancia de K+ suscita un PA muy prolongado en el terminal sináptico porque hace falta la salida de estos iones para lograr la recuperación rápida del PA  El PA prolongado origina una activación duradera de los canales de Ca++, lo que permite la entrada de tremendas cantidades de Ca++ en el terminal sináptico sensitivo

8. ¿CUÁL ES EL MECANISMO DE LA MEMORIA LARGO PLAZO? La conversión de la memoria de corto plazo en memoria a largo plazo se denomina consolidación y requiere de la síntesis de ARNm y de proteínas en las neuronas del circuito. Se requiere, entonces, la expresión de genes específicos para la formación de memoria a largo plazo. La transición de una a la otra depende del aumento prolongado de AMPc que sigue a las aplicaciones repetidas de serotonina y a su vez, el AMPc genera activación prolongada de la PKA, permitiendo que las subunidades catalíticas de la kinasa se transloquen al núcleo de las neuronas sensoriales.

Por acción de la PKA, también se activa otra proteína quinasa, la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). En el núcleo la subunidad catalítica de la PKA fosforila y activa al factor de transcripción llamado proteína de unión al elemento de respuesta al AMPC (CREB-1), el cual a su vez se une a un elemento del promotor llamado elemento de reconocimiento al AMPc (CRE). Para activar la transcripción de genes, CREB-1 fosforilado recluta, en la región promotora, al coactivador transcripcional llamado proteína de unión a CREB. CBP cumple dos funciones; primero, recluta a la ARN polimerasa II y segundo, funciona como acetiltransferasa añadiendo grupos acetil a residuos lisina de las histonas, proceso que activa la transcripción de genes. La fosforilación de CREB-2 por MAPK genera una acción inhibitoria sobre la transcripción de CREB-2; los efectos combinados de la activación de CREB-1 y la represión de CREB-2 inducen una cascada de expresión de genes importantes para la memoria y el aprendizaje.

9. ¿CUÁL ES LA RELACIÓN DE LA NEUROPLASTICIDAD Y LA MEMORIA? La neuroplasticidad es un proceso que representa la capacidad del sistema nervioso de cambiar su reactividad como resultado de activaciones sucesivas. Permite a las neuronas regenerarse tanto anatómica como funcionalmente y formar nuevas conexiones sinápticas. La plasticidad neuronal representa la facultad del cerebro para recuperarse y reestructurarse. Este potencial adaptativo del sistema nervioso permite al cerebro reponerse a trastornos o lesiones, y puede reducir los efectos de alteraciones estructurales producidas por patologías 10. ¿EN QUÉ CONSISTE LA CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA? Para que la memoria de corto plazo se transforme en memoria a largo plazo, debe quedar consolidada. La memoria de corto plazo se activa repetidas veces, pondrá en marcha cambios anatómicos, físicos y químicos en la sinapsis que son responsables del tipo de memoria a largo plazo. Tarde de 5 a 10 min para una consolidación mínima y 1 hora

para una consolidación profunda. La repetición potencia la transferencia desde le memoria de corto plazo a largo plazo. Requiere de una codificación de los recuerdos en diferentes clases de información. Durante la codificación se recuperan fragmentos similares de información de los archivos de la memoria y se utilizan para procesar la nueva información. Lo nuevo y lo antiguo se comparan buscando semejanzas y diferencias; parte del proceso de almacenamiento consiste en guardar la información sobre estas similitudes y diferencias, en vez de almacenarla sin procesar. Se puede llegar a concebir que el inicio de la consolidación de la memoria se da cuando se refuerza el potencial sináptico, en otras palabras, cuando inicia la potenciación a largo plazo en las redes neuronales; siendo el glutamato es el neurotransmisor primario para la potenciación a largo plazo ya que se une en las espinas dendríticas del hipocampo a los receptores inotrópicos AMPA y NMDA.