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FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

TEMA TRADUCCION DE GUIA IDSA (INFLUENZA)

ASIGNATURA: MEDICINA INTERNA I (GRUPO B) DOCENTE: DR. HUMBERTO ESPINOSA VEGA CENTENO ALUMNO: ATAUCHI FLORES MARILIA ESQUIVIAS SOTOMAYOR JUBITHZA PACHECO QUISPE KELVIN

CUSCO – PERU MARZO - 2019

Guía de práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Américana (IDSA): 2018 Actualización sobre diagnóstico, tratamiento, quimioprofilaxis y manejo de brotes institucionales de la influenza estacional. RESUMEN Estas pautas de práctica clínica son una actualización de las pautas publicadas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) en 2009, antes de la pandemia de influenza H1N1 de 2009. Este documento aborda la nueva información relacionada con las pruebas de diagnóstico, el tratamiento y la quimioprofilaxis con medicamentos antivirales y los problemas relacionados con el manejo institucional de brotes de influenza estacional. Está diseñado para ser utilizado por médicos de atención primaria, obstetras, los médicos de emergencia, los médicos del hospital, personal de laboratorio y especialistas en enfermedades infecciosas, así como otros clínicos que manejan pacientes con influenza presunta o confirmada por laboratorio. Las pautas consideran el cuidado de niños y adultos, incluidas poblaciones especiales como mujeres embarazadas y en posparto y pacientes inmunocomprometidos. RESUMEN DE EVIDENCIA Las epidemias del virus de la influenza estacional A y B se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas cada año en los Estados Unidos y en todo el mundo. Un estudio estimó que durante el período 2010-2016, la incidencia estacional de influenza sintomática en todas las edades en los Estados Unidos fue de aproximadamente el 8% y varió de 3% a 11. La mayoría de las personas se recuperan de la influenza no complicada, pero la influenza puede causar complicaciones que resultan en enfermedades graves y muerte, especialmente en niños muy pequeños, adultos mayores, mujeres embarazadas y en posparto dentro de las 2 semanas posteriores al parto, personas con trastornos neurológicos y personas con ciertas afecciones crónicas, incluyendo enfermedades pulmonares, cardíacas y metabólicas, y aquellos que están inmunocomprometidos. Durante 2010–2018, las epidemias de influenza estacional se asociaron con un estimado de 4,3 a 23 millones de visitas médicas, 140 000 a 960 000 hospitalizaciones y 12 000 a 79 000 muertes respiratorias y cardiacaas cada año en los Estados Unidos. Un reciente estudio de modelos estimó que 291243–645832 muertes respiratorias asociadas a la influenza estacional ocurren anualmente en todo el mundo. El uso de las modalidades de diagnóstico disponibles y la correcta interpretación de los resultados puede identificar con precisión a los pacientes que se presentan con influenza. El diagnóstico oportuno puede disminuir las pruebas de

laboratorio innecesarias para otras etiologías y el uso de antibióticos, mejorar la efectividad de la prevención de infecciones y las medidas de control, y aumentar el uso apropiado de medicamentos antivirales. El tratamiento temprano con antivirales reduce la duración de los síntomas y el riesgo de algunas complicaciones (bronquitis, otitis media y neumonía) y la hospitalización, y puede disminuir la mortalidad entre las poblaciones de alto riesgo. La vacunación anual es el mejor método para prevenir o mitigar el impacto de la influenza, pero en ciertas situaciones, la quimioprofilaxis con medicamentos antivirales puede usarse para la pre exposición o la prevención posterior a la exposición y puede ayudar a controlar los brotes en ciertas poblaciones. Estas pautas de práctica clínica son una actualización de las pautas publicadas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) en 2009. Las pautas consideran el cuidado de niños, mujeres embarazadas y posparto y así como mujeres no embarazadas e incluyen consideraciones especiales para pacientes que están gravemente inmunocomprometidos, como las células madre hematopoyéticas y los receptores de trasplantes de órganos sólidos. El público a llegar incluye médicos de atención primaria, obstetras, médicos de emergencia, especialistas en el hospital y especialistas en enfermedades infecciosas. Las pautas también pueden ser útiles para los médicos de salud ocupacional y los médicos que trabajan en centros de atención a largo plazo. Se agrega nueva información sobre las pruebas de diagnóstico, el uso de antivirales y las consideraciones sobre cuándo usar antibióticos y cuándo probar la resistencia antiviral, y se presenta evidencia sobre el daño asociado con el uso rutinario de corticosteroides. El panel siguió un proceso utilizado en el desarrollo de las directrices anteriores de IDSA que incluyó una ponderación sistemática de la solidez de las recomendaciones y la calidad de la evidencia basada en el Sistema de calificación del Servicio de salud pública de los EE. UU. Para clasificar las recomendaciones en las guías clínicas como se utilizó en las directrices anteriores de 2009 (Tabla 1). A continuación se resumen las recomendaciones, una descripción detallada de los antecedentes, los métodos, el resumen de la evidencia y las razones que respaldan cada recomendación, y las necesidades de investigación se incluyen en el documento completo. Debido a que la prevención y el control de la influenza es un campo dinámico, los médicos deben consultar el sitio web de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) para obtener la información más reciente acerca de las vacunas contra la influenza, las pruebas de influenza y los medicamentos antivirales aprobados.

Tabla 1. Sistema de calificación del Servicio de salud pública de EE. UU. De la Sociedad de enfermedades infecciosas para clasificar las recomendaciones en guías clínicas Categoría y Grado Nivel de recomendación Definición A Buena evidencia para apoyar una recomendación a favor o en contra del uso. B Evidencia moderada para apoyar una recomendación a favor o en contra del uso. C Poca evidencia para apoyar una recomendación Calidad de la evidencia I Evidencia de 1 o más ensayos controlados aleatorizados correctamente II Evidencia de 1 o más ensayos clínicos bien diseñados, sin aleatorización; de cohorte o estudios analíticos controlados por caso (preferiblemente > 1); de múltiples series de tiempo; o de resultados dramáticos de experimentos no controlados III Evidencia de opiniones de autoridades respetadas, basadas en la experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comités de expertos Adaptado del Grupo de Trabajo Canadiense sobre el Examen Periódico de Salud. DIAGNÓSTICO ¿Qué pacientes deben ser examinados para detectar la influenza? Recomendaciones Pacientes ambulatorios (incluidos los pacientes del departamento de emergencias). 1. Durante la actividad de influenza (definida como: La circulación de los virus de influenza de temporada A y B entre las personas de la comunidad local) (ver la Figura 1): o Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza en pacientes de alto riesgo, incluidas las personas inmunocomprometidas que presentan una enfermedad similar a la

o

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influenza, neumonía o enfermedad respiratoria no específica (por ejemplo, tos sin fiebre). El resultado de la prueba influirá en el manejo clínico (A – III). Los médicos deben realizar pruebas de influenza en pacientes que presenten síntomas respiratorios agudos con o sin fiebre, y exacerbación de afecciones médicas crónicas (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], insuficiencia cardíaca) o complicaciones conocidas de la influenza (por ejemplo, neumonía). El resultado de la prueba influirá en el manejo clínico (A-III) (Ver Tabla 3). Los médicos pueden considerar realizar pruebas de influenza para pacientes que no tienen alto riesgo de complicaciones de la influenza quienes se presentan con una enfermedad similar a la influenza, neumonía o enfermedad respiratoria inespecífica (Ej. Tos sin fiebre) y que probablemente sean dados de alta en el hogar. Los resultados pueden influir en el tratamiento antiviral, tomar decisiones o reducir el uso de antibióticos innecesarios, pruebas de diagnóstico adicionales y tiempo en el servicio de emergencias, o pueden influir en el tratamiento antiviral o la toma de decisiones de quimioprofilaxis para los contactos domésticos de alto riesgo (ver recomendaciones 40 a 42) (C-III) .

2. Durante la actividad de bajo nivel de influenza sin ningún vínculo con un brote de influenza: o Los médicos pueden considerar realizar pruebas de influenza en pacientes con inicio agudo de síntomas respiratorios con o sin fiebre, especialmente para pacientes inmunocomprometidos y de alto riesgo (B-III). Pacientes hospitalizados 3. Durante la actividad de la influenza: o Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes que requieren hospitalización con enfermedad respiratoria aguda, incluida la neumonía, con o sin fiebre (A-II). o Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes con empeoramiento agudo de la enfermedad cardiopulmonar crónica (p. Ej., EPOC, asma, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca), ya que puede estar asociada con la exacerbación de las condiciones subyacentes (AIII).

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Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes inmunocomprometidos o con alto riesgo de complicaciones y con síntomas respiratorios de inicio agudo con o sin fiebre, ya que las manifestaciones de influenza en tales pacientes son con frecuencia menos características que en individuos inmunocompetentes (A -III). Los médicos deben realizar pruebas de influenza en todos los pacientes que, mientras están hospitalizados, desarrollan síntomas respiratorios agudos, con o sin fiebre, o dificultad respiratoria, sin un diagnóstico alternativo claro (A-III).

¿Tiene el paciente signos y síntomas indicativos de influenza? Fiebre con tos u otros síntomas respiratorios sugestivos, a menudo con mialgias o dolor de cabeza. Tenga en cuenta que algunas personas pueden tener presentaciones atípicas, especialmente ancianos, lactantes, inmunocomprometidos) SI

NO ¿Tiene el paciente signos y síntomas atípicos o complicaciones asociadas a la influenza?

¿El paciente debe ingresar al hospital?

(Presentaciones atípicas o menos específicas. Ej. Solo fiebre inexplicable o afebril acompañado de cualquier síntoma respiratorio especialmente en pacientes inmunocomprometidos o de alto riesgo; o una complicación de la influenza, como neumonía u otros; o exacerbación de condiciones crónicas como el asma, EPOC o la insuficiencia cardíaca)

SI

NO Realice una prueba de influenza, inicie un tratamiento antiviral empírico mientras los resultados estén pendientes

SI

¿Los resultados de las pruebas de influenza influirán en el manejo clínico?

SI

NO

La influenza diagnosticada clínicamente, iniciar el tratamiento antiviral empírico en el paciente que se encuentra en un grupo de alto riesgo para las complicaciones de la influenza, tiene una enfermedad progresiva, alta hospitalaria.

NO

Prueba de influenza no indicada, considerar otras etiologías y tratamientos, alta hospitalaria.

Figura 1. Guía para considerar las pruebas de influenza cuando los virus de influenza están circulando en la comunidad (independientemente del historial de vacunación contra la influenza). La confirmación de la infección por el virus de la influenza mediante pruebas de diagnóstico no es necesaria para las decisiones de prescribir medicamentos antivirales. La toma de decisiones debe basarse en los signos y síntomas compatibles con la enfermedad de la gripe y los factores epidemiológicos. El inicio del tratamiento antiviral empírico no debe retrasarse mientras los resultados de las pruebas de influenza estén pendientes. El tratamiento antiviral es clínicamente más beneficioso cuando se inicia lo más cerca posible de la enfermedad. Signos y síntomas de influenza no complicada (ver Tabla 2). Manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas con la influenza (ver Tabla 3) y personas con alto riesgo de complicaciones por la influenza (Tabla 4). Todos los pacientes hospitalizados con sospecha de influenza deben ser examinados, ya que la detección de la infección por el virus de la influenza y el inicio rápido de la terapia antiviral son los más beneficiosos clínicamente, y la implementación de medidas de prevención y control de la infección es esencial para la prevención de los brotes de influenza nosocomial. Las pruebas de influenza se pueden usar para informar decisiones sobre el uso de antibióticos o la continuación de medicamentos antivirales, la necesidad de exámenes de diagnóstico adicionales, la consideración de atención domiciliaria o las recomendaciones para personas enfermas que viven con otras personas que se encuentran en alto riesgo de complicaciones por influenza (ver tabla 4). Es posible que se requieran pruebas de influenza para informar decisiones sobre prácticas de control de infecciones. Se recomienda el tratamiento antiviral para pacientes ambulatorios con sospecha de influenza que tienen un alto riesgo de complicaciones por la influenza, o aquellos con enfermedad progresiva que no requieren ingreso hospitalario. El tratamiento antiviral de pacientes ambulatorios que no tienen un alto riesgo de complicaciones por la influenza (ver Tabla 4) puede considerarse según el juicio clínico si se presenta dentro de los 2 días posteriores al inicio de la enfermedad.

4. Durante los períodos de baja actividad de influenza: o Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes que requieren hospitalización con enfermedad respiratoria aguda, con o sin fiebre, que tengan un vínculo epidemiológico con una persona diagnosticada con influenza, un brote de influenza o un brote de enfermedad respiratoria febril aguda de causa incierta, o que viajó recientemente desde un área con actividad de influenza conocida (A-II). o Los médicos pueden considerar realizar pruebas de influenza en pacientes con enfermedad aguda del tracto respiratorio febril, especialmente niños y adultos inmunocomprometidos o con alto riesgo de complicaciones, los resultados pueden influir en el tratamiento antiviral o las decisiones de quimioprofilaxis para los contactos domésticos de alto riesgo (ver recomendaciones 4143) (B-III) . Tabla 2. Signos y síntomas de la influenza no complicada Generales Cabeza, Neuromusculares Gastrointestinales Pulmonares Ojos, Orejas, Nariz, Garganta Fiebre Dolor de Mialgia / Artralgia Dolor abdominal Tos no Cabeza productiva Resfriado Congestión Debilidad Vómitos nasal

Malestar

Rinorrea

Fatiga

Dolor de garganta / ronquera

Dolor de pecho

Diarrea

Dolor pleuritico

TABLA 2. Adaptado de Jani AA, Uyeki TM. Capítulo 46. La influenza. En: Manejo de emergencias de enfermedades infecciosas. 2ª ed. Chin RL, ed. Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press, 2018. A) Inicio repentino de signos y síntomas respiratorios y sistemáticos, con o sin fiebre. B) Los síntomas gastrointestinales varían con la edad: la diarrea es más común entre los bebés, niños pequeños y niños en edad escolar; El dolor abdominal puede estar presente entre los niños en edad escolar; Puede haber vómito entre los adultos. C) La fiebre puede ser específica de la edad: la fiebre alta o la fiebre sola pueden ser el único signo en bebés y niños pequeños; La fiebre puede estar ausente o ser de bajo grado en bebés y ancianos. D) La fiebre, la congestión nasal, la rinorrea y la diarrea pueden estar presentes en bebés y niños pequeños.

¿Qué espécimen (s) se debe recolectar cuando se hacen pruebas de influenza a los pacientes? Recomendaciones 5. Los médicos deben recolectar muestras del tracto respiratorio superior de pacientes ambulatorios para las pruebas de influenza tan pronto como sea posible después del inicio de la enfermedad, preferiblemente dentro de los 4 días del inicio de los síntomas (A-II). o Las muestras nasofaríngeas se deben recolectar con otras muestras del tracto respiratorio superior para aumentar la detección de virus de influenza (A-II). o Si no se dispone de muestras nasofaríngeas, se deben recolectar muestras nasales y de hisopado de garganta y combinarlas para realizar pruebas de influenza en muestras individuales de cualquiera de los dos sitios (especialmente en hisopados de garganta) para aumentar la detección de virus de influenza (A-II). o Las muestras del hisopado nasal de cornete medio deben recogerse junto con muestras de hisopado de garganta para aumentar la detección de virus de influenza (A-II). o Las muestras de hisopado agrupadas deben recolectarse sobre muestras de hisopado no recolectadas para mejorar la detección de virus de influenza (A-II). 6. Los médicos deben recolectar muestras nasofaríngeas del cornete medio o muestras nasales y de garganta combinadas de pacientes hospitalizados sin enfermedad grave del tracto respiratorio inferior para realizar pruebas de influenza tan pronto como sea posible (A-II).

Tabla 3. Manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas a la Influenza Población Manifestación clínica / complicación Infantes y preescolares  Fiebre sin complicaciones respiratorias, “síndrome similar a la sepsis”  Otitis media  Parotiditis  Bronquiolitis  Crup  Enfermedad reactiva de las vías respiratorias  Neumonía  Miocarditis, pericarditis  Rabdomiolisis  Convulsiones febriles  Encefalopatía y encefalitis.  Coinfección bacteriana invasiva  Síndrome de Reye (con exposición a aspirina)  Muerte súbita  Exacerbación de la enfermedad crónica Niños en edad escolar

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Otitis media Parotiditis Bronquitis Sinusitis Enfermedad reactiva de las vías respiratorias Neumonía Miocarditis, pericarditis Miositis (gastrocnemio bilateral, soleo) Rabdomiolisis Encefalopatía y encefalitis. Coinfección bacteriana invasiva Síndrome de Reye (con uso de aspirina) Síndrome de shock tóxico Muerte súbita Exacerbación de la enfermedad crónica.

Adultos

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Parotiditis Bronquitis Sinusitis Enfermedad reactiva de las vías respiratorias Neumonía Miocarditis, pericarditis Miositis

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Rabdomiolisis Coinfección bacteriana invasiva Coinfección micótica invasiva (poco frecuente) Síndrome de shock tóxico por Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Precipitación de eventos cardiovasculares agudos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) Lesión renal aguda e insuficiencia renal aguda (con Rabdomiolisis o insuficiencia multiorgánica) Encefalopatía y encefalitis. Exacerbación de la enfermedad crónica.

edad

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Neumonía Coinfección bacteriana invasiva Miositis Exacerbación de la enfermedad crónica.

Grupos especiales: Mujeres embarazadas y en posparto.

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Deshidratación Neumonía Enfermedad cardiopulmonar Labor prematura Pérdida fetal



Pacientes avanzada

de

Grupos especiales: Complicaciones similares a los pacientes inmunocompetentes, pero inmunocomprometidos, la neumonía grave y el síndrome de dificultad respiratoria aguda inmunodeprimidos. pueden ser más comunes. Todas las edades  Insuficiencia respiratoria  El síndrome de dificultad respiratoria aguda  Fallo multiorgánico  Septicemia  Inflamación hepática

7. Los médicos deben recolectar muestras de líquido aspirado endotraqueal o lavado broncoalveolar de pacientes hospitalizados con insuficiencia respiratoria que reciben ventilación mecánica, incluidos los pacientes con resultados negativos de pruebas de influenza en muestras del tracto respiratorio superior, para realizar pruebas de influenza tan pronto como sea posible (A-II).

8. Los médicos no deben recolectar ni analizar de manera rutinaria muestras de influenza en sitios no respiratorios como sangre, plasma, suero, líquido cefalorraquídeo, orina y heces (A-III). 9. Los médicos no deben recolectar muestras de suero, incluidos los sueros individuales o pareados, para el diagnóstico serológico de la infección por el virus de la influenza estacional con fines de manejo clínico (A-III). Tabla 4. Personas que corren un alto riesgo de complicaciones por la influenza Personas con alto riesgo de complicaciones Niños menores de 5 años y especialmente menores de 2 años. Adultos mayores de 65 años. Personas con enfermedades pulmonares crónicas (incluido el asma), cardiovasculares (excepto la hipertensión sola), renales, hepáticas, hematológicas (incluida la enfermedad de células falciformes) o metabólicas (incluida la diabetes mellitus) o neurológicas y del neurodesarrollo (incluidos los trastornos del cerebro y la médula espinal) , nervio periférico y músculos como parálisis cerebral, epilepsia [trastornos convulsivos], derrame cerebral, discapacidad intelectual [retraso mental], retraso del desarrollo moderado a grave, distrofia muscular o lesión de la médula espinal) Personas con inmunosupresión, incluida la causada por medicamentos o por infección de VIH. Mujeres embarazadas o después del parto (dentro de las 2 semanas posteriores al parto) Niños y adolescentes de hasta 18 años que reciben medicamentos que contienen aspirina o salicilato y que pueden correr el riesgo de experimentar el síndrome de Reye después de la infección por el virus de la influenza Indios americanos / nativos de Alaska Personas con obesidad extrema (es decir, índice de masa corporal ≥40 kg / m2) Residentes de hogares de ancianos y otras instalaciones de cuidado crónico ¿Qué pruebas se deben usar para diagnosticar la influenza? Recomendaciones 10. Los médicos deben usar ensayos moleculares rápidos (es decir, pruebas de amplificación de ácido nucleico) sobre pruebas de diagnóstico rápido de influenza (RIDT) en pacientes ambulatorios para mejorar la detección de la infección por el virus de la influenza (A-II) (Ver Tabla 6). 11. Los médicos deben usar la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) u otros ensayos moleculares sobre otras pruebas de influenza en pacientes hospitalizados para mejorar la detección de la infección por el virus de la influenza (A-II) (Ver Tabla 6).

12. Los médicos deben usar ensayos de RT-PCR multiples dirigidos a un grupo de patógenos respiratorios, incluidos los virus de la influenza, en pacientes inmunocomprometidos hospitalizados (A-III). 13. Los médicos pueden considerar el uso de ensayos multiples de RT-PCR dirigidos a un grupo de patógenos respiratorios, incluidos los virus de la influenza, en pacientes hospitalizados que no están inmunocomprometidos los cuales pueden influir en la atención clínica (por ejemplo, ayuda en las decisiones de cohorte, reducir las pruebas o disminuir el uso de antibióticos) (B -III) . 14. Los médicos no deben usar ensayos de inmunofluorescencia para la detección del antígeno del virus de la influenza en pacientes hospitalizados, excepto cuando no se dispone de ensayos moleculares más sensibles (A-II), y se deben realizar pruebas de seguimiento con RTPCR u otros ensayos moleculares para confirmar la prueba de inmunofluorescencia negativa resultados (A-III). 15. Los médicos no deben usar RIDT en pacientes hospitalizados, excepto cuando no se dispone de ensayos moleculares más sensibles (A-II), y se deben realizar pruebas de seguimiento con RT-PCR u otros ensayos moleculares para confirmar los resultados negativos de RIDT (A-II). 16. Los clínicos no deben usar el cultivo viral para el diagnóstico inicial o primario de la influenza porque los resultados no estarán disponibles de manera oportuna para informar el manejo clínico (A-III), pero se puede considerar el cultivo viral para confirmar los resultados negativos de las pruebas de RIDT y los ensayos de inmunofluorescencia durante un brote institucional, y para proporcionar aislamientos para una mayor caracterización (C-II). 17. Los médicos no deben usar las pruebas serológicas para el diagnóstico de influenza porque los resultados de una muestra de suero no se pueden interpretar de manera confiable, y la recolección de sueros pareados (agudos / convalecientes) se necesitan entre 2 y 3 semanas para las pruebas serológicas (A-III). TRATAMIENTO ¿Qué pacientes con influenza presunta o confirmada deben tratarse con antivirales? Recomendaciones 18. Los médicos deben comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible para adultos y niños con influenza documentada o presunta, independientemente del historial de vacunación contra la influenza, que cumplan los siguientes criterios:

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Personas de cualquier edad que estén hospitalizadas con influenza, independientemente de la duración de la enfermedad antes de la hospitalización (A-II). Pacientes ambulatorios de cualquier edad con enfermedad grave o progresiva, independientemente de la duración de la enfermedad (A-III). Los pacientes ambulatorios que corren un alto riesgo de complicaciones a causa de la influenza, incluidos aquellos con afecciones médicas crónicas y pacientes inmunocomprometidos (A-II). Niños menores de 2 años y adultos ≥65 años (A-III). Mujeres embarazadas y aquellas dentro de las 2 semanas postparto (A-III).

19. Los médicos pueden considerar el tratamiento antiviral para adultos y niños que no tienen un alto riesgo de complicaciones de la influenza, con influenza documentada o sospechada, independientemente de su historial de vacunación contra la influenza, quienes son: o Pacientes ambulatorios con inicio de enfermedad ≤2 días antes de la presentación (IC). o Pacientes ambulatorios sintomáticos que son contactos en el hogar de personas que tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones a causa de la influenza, en particular aquellas que están gravemente inmunocomprometidas (C-III). o Proveedores de atención médica sintomática que atienden a pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones a causa de la influenza, en particular aquellos que están gravemente inmunocomprometidos (C-III). Para los pacientes a los que se recomienda recibir tratamiento antiviral por influenza presunta o confirmada, ¿qué antiviral se debe prescribir, a qué dosis y durante cuánto tiempo? Recomendaciones 20. Los médicos deben comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible con un solo inhibidor de la neuraminidasa (NAI) (ya sea oral oseltamivir, zanamivir inhalado o peramivir intravenoso) y no usar una combinación de NAIs (AI). 21. Los médicos no deben usar habitualmente dosis más altas de medicamentos NAI aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Para el tratamiento de la influenza estacional (AII).

22. Los médicos deben tratar la influenza no complicada en pacientes ambulatorios sanos durante 5 días con oseltamivir oral o zanamivir inhalado, o una dosis única de peramivir (AI) por vía intravenosa. 23. Los médicos pueden considerar una duración más prolongada del tratamiento antiviral para pacientes inmunocomprometidos documentados o con sospecha de ello, o pacientes que requieren hospitalización por una enfermedad grave del tracto respiratorio inferior (especialmente neumonía o síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA]), ya que la replicación viral de la influenza a menudo es prolongada (C- III). En un paciente con influenza presunta o confirmada, ¿cuándo debe considerarse, investigarse y tratarse la co - infección bacteriana del tracto respiratorio superior o inferior? Recomendaciones 24. Los médicos deben investigar y tratar empíricamente la co - infección bacteriana en pacientes con presunta influenza o confirmada por laboratorio que presentan inicialmente una enfermedad grave (neumonía extensa, insuficiencia respiratoria, hipotensión y fiebre), además del tratamiento antiviral para la influenza (A-II). 25. Los clínicos deben investigar y tratar empíricamente la co infección bacteriana en pacientes que se deterioran después de una mejoría inicial, particularmente en aquellos tratados con antivirales (A-III). 26. Los médicos pueden considerar investigar la co infección bacteriana en pacientes que no mejoran después de 3 a 5 días de tratamiento antiviral (C-III). Si un paciente con influenza no demuestra una mejoría clínica con el tratamiento antiviral o muestra un deterioro clínico durante o después del tratamiento, ¿qué pruebas y terapia adicionales deben considerarse? Recomendación 27. Los médicos deben investigar otras causas además de la infección por el virus de la influenza en pacientes con influenza que no mejoran o se deterioran a pesar del tratamiento antiviral (A-III). ¿Cuándo deben realizarse las pruebas de infección con un virus de influenza resistente a los antivirales? Recomendación 28. Las pruebas de resistencia a la influenza NAI pueden considerarse para:

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Pacientes que desarrollan influenza confirmada en el laboratorio mientras están en o inmediatamente después de la quimioprofilaxis NAI (C-III). Los pacientes con una condición de inmunocompromiso y evidencia de replicación viral de influenza persistente (p. Ej., Después de 7 a 10 días, demostrado por resultados de RT-PCR o cultivo viral persistentemente positivos) y permanecen enfermos durante o después del tratamiento con NAI (B-III). Pacientes con influenza confirmada en el laboratorio que recibieron inadvertidamente una dosificación de NAI (T-III). Pacientes con influenza severa que no mejoran con el tratamiento con NAI y tienen evidencia de replicación viral de influenza persistente (por ejemplo, después de 7 a 10 días) (C-II).

29. Los clínicos deben mantenerse informados sobre los datos de vigilancia actuales de los CDC y la Organización Mundial de la Salud sobre la frecuencia y distribución geográfica de los virus de influenza resistentes a NAI durante la temporada de influenza y con las recomendaciones más recientes de tratamiento antiviral de los CDC (A-III). ¿Debe administrarse terapia complementaria a pacientes con influenza presunta o confirmada? Recomendaciones 30. Los médicos no deben administrar terapia adyuvante con corticosteroides para el tratamiento de adultos o niños con influenza estacional sospechada o confirmada, neumonía asociada a influenza, insuficiencia respiratoria o SDRA, a menos que esté clínicamente indicado por otras razones (A-III). 31. Los médicos no deben administrar de forma rutinaria la inmunomodulación utilizando preparaciones de inmunoglobulina como la inmunoglobulina intravenosa para el tratamiento de adultos o niños con influenza estacional confirmada o confirmada (A-III). QUIMIOPROFILAXIS ANTIVIRAL EN CONTEXTOS COMUNITARIOS ¿Quién debe ser considerado para la quimioprofilaxis antiviral para prevenir la influenza en ausencia de exposición o un brote institucional (quimioprofilaxis previa a la exposición)? Recomendaciones

Los medicamentos antivirales no deben utilizarse para la quimioprofilaxis general o de rutina fuera de los brotes institucionales; La quimioprofilaxis antiviral se puede considerar en ciertas situaciones: 32. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral durante la temporada de influenza para adultos y niños de ≥3 meses que corren un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones de la influenza y para quienes la vacuna contra la influenza está contraindicada, no está disponible o se espera que tenga una eficacia baja (por ejemplo, personas que están gravemente inmunocomprometidas) (C-II). 33. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral durante la temporada de influenza para adultos y niños mayores de 3 meses que tienen el mayor riesgo de complicaciones asociadas con la influenza, como los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas en los primeros 6 a 12 meses posteriores al trasplante y el trasplante de pulmón destinatarios (B-II) . 34. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral a corto plazo junto con la administración rápida de la vacuna contra la influenza inactivada para adultos no vacunados y niños de ≥3 meses de edad que tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones de la influenza en quienes se espera que la vacunación contra la influenza sea efectiva (pero aún no se ha administrado) cuando se ha detectado actividad de influenza en la comunidad (C-II). 35. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral a corto plazo para adultos no vacunados, incluido el personal de atención médica, y para niños de ≥3 meses que están en contacto cercano con personas con alto riesgo de desarrollar complicaciones de la influenza durante períodos de actividad de influenza cuando la vacuna contra la influenza está contraindicada o no está disponible y estas personas de alto riesgo no pueden tomar quimioprofilaxis antiviral (C-III). 36. Los médicos pueden considerar educar a los pacientes y los padres de los pacientes para organizar el inicio empírico temprano del tratamiento antiviral como una alternativa a la quimioprofilaxis antiviral (C-III). ¿Qué medicamentos antivirales deben usarse para la quimioprofilaxis previa a la exposición para la influenza? Recomendaciones 37. Los médicos deben usar un NAI (oseltamivir oral o zanamivir inhalado) si se administra quimioprofilaxis previa a la exposición para la influenza en lugar de un antiviral de adamantano (A-II)

¿Cuál es la duración de la quimioprofilaxis antiviral previa a la exposición para prevenir la influenza? Recomendaciones 38. Los médicos deben administrar quimioprofilaxis antiviral previa a la exposición para adultos y niños de ≥3 meses de edad que tienen un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones a causa de la influenza (por ejemplo, personas gravemente inmunocomprometidas, como receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas) para quienes la vacunación contra la influenza está contraindicada, no está disponible o se espera tener una efectividad baja, tan pronto como la actividad de influenza se detecte en la comunidad y continúe durante la duración de la actividad de influenza comunitaria (A-II) . 39. Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza y cambiar a dosis de tratamiento antiviral en personas que reciben quimioprofilaxis antiviral pre exposición que se vuelven sintomáticas, preferiblemente con un medicamento antiviral con un perfil de resistencia diferente si no está contraindicado (A-II). ¿Qué personas asintomáticas expuestas a la influenza deben considerarse para la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición en un entorno no institucional? Recomendaciones 40. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición para adultos asintomáticos y niños de ≥3 meses de edad que tienen un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones de la influenza (por ejemplo, personas con inmunodeficiencia grave) y para quienes la vacuna contra la influenza está contraindicada, no está disponible o se espera que tenga poca eficacia. después de la exposición domiciliaria a la influenza (C-II). 41. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición (junto con la vacunación contra la influenza) para adultos y niños de ≥3 meses que no están vacunados y son contactos domésticos de una persona con un riesgo muy alto de complicaciones de la influenza (p. Ej., Personas con inmunodeficiencia grave), después de la exposición a influenza (C-II). 42. Los médicos pueden considerar educar a los pacientes y organizar el inicio empírico temprano del tratamiento antiviral como una alternativa a la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición (C-III).

¿Cuándo debe iniciarse la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición? Recomendaciones 43. Si se administra quimioprofilaxis, los médicos deben administrar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición tan pronto como sea posible después de la exposición, idealmente a más tardar 48 horas después de la exposición (A-III). 44. Los médicos no deben administrar quimioprofilaxis antiviral tras la exposición si han transcurrido> 48 horas desde la exposición. El tratamiento antiviral empírico a dosis completa debe iniciarse tan pronto como aparezcan los síntomas, si el tratamiento está indicado (A-III). ¿Durante cuánto tiempo debe administrarse la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición? Recomendaciones 45. Los médicos deben administrar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición en un entorno sin brotes durante 7 días después de la exposición más reciente a un contacto cercano con la influenza (A-III). 46. Los médicos deben realizar pruebas de influenza y cambiar a dosis de tratamiento antiviral en personas que reciben quimioprofilaxis antiviral después de la exposición que se vuelven sintomáticas, preferiblemente con un medicamento antiviral con un perfil de resistencia diferente si no está contraindicado (A-III). ¿Qué medicamentos antivirales deben usarse para la quimioprofilaxis posterior a la exposición? Recomendación 47. Los médicos deben administrar un NAI (zanamivir inhalado u oseltamivir oral) si se administra quimioprofilaxis posterior a la exposición para la influenza, en lugar de un antiviral de adamantano (A-II). CONTROL INSTITUCIONAL DE BROTES ¿Cuándo hay pruebas suficientes de un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo o en un hospital para desencadenar la implementación de medidas de control entre residentes expuestos, pacientes y personal de atención médica para prevenir casos adicionales de influenza?

48. La vigilancia activa para casos adicionales se debe implementar lo antes posible cuando se identifica un caso de influenza confirmado por laboratorio asociado a la asistencia médica en un hospital o se identifica un caso de influenza confirmada por laboratorio en un centro de atención a largo plazo (A-III) . 49. Las medidas de control de brotes deben implementarse lo antes posible, incluida la quimioprofilaxis antiviral de residentes / pacientes, y la vigilancia activa de nuevos casos, cuando se identifican 2 casos de influenza confirmada por laboratorio asociada a la asistencia médica dentro de las 72 horas de diferencia entre residentes o pacientes de La misma sala o unidad (A-III) . 50. La implementación de medidas de control de brotes se puede considerar tan pronto como sea posible si uno o más residentes o pacientes tienen sospecha de influenza asociada con la atención médica y los resultados de las pruebas moleculares de influenza no están disponibles el día de la recolección de la muestra (B-III) . ¿Qué residentes / pacientes deben tener influenza y ser tratados con antivirales durante un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo u hospital? Recomendaciones 51. Cuando se identifica un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo o en un hospital, se deben realizar pruebas de influenza para cualquier residente / paciente con uno o más síntomas respiratorios agudos, con o sin fiebre, o cualquiera de los siguientes sin síntomas respiratorios: Elevación o reducción de la temperatura o cambio de comportamiento (A-III). 52. El tratamiento antiviral empírico se debe administrar lo antes posible a cualquier residente o paciente con sospecha de influenza durante un brote de influenza sin esperar los resultados de las pruebas de diagnóstico de influenza (A-III). Para controlar un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo o en un hospital, ¿se debe administrar quimioprofilaxis antiviral a residentes / pacientes expuestos? Recomendación 53. La quimioprofilaxis antiviral debe administrarse tan pronto como sea posible a todos los residentes expuestos o pacientes que no tengan influenza presunta o confirmada por el laboratorio, independientemente del historial de vacunación contra la influenza, además de la

implementación de todas las demás medidas de control recomendadas para el brote de influenza, cuando se haya detectado un brote de influenza. identificado en un centro de atención a largo plazo u hospital (AIII). Durante un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo, ¿debería administrarse la quimioprofilaxis antiviral a los residentes solo en las unidades afectadas o a todos los residentes en el centro? Recomendación 54. La quimioprofilaxis antiviral debe administrarse a los residentes en unidades afectadas por brotes, además de implementar la vigilancia diaria activa de nuevos casos de influenza en toda la instalación (A-II). ¿Qué personal sanitario debe recibir quimioprofilaxis antiviral durante un brote institucional? Recomendación 55. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral para el personal no vacunado, incluidos aquellos para quienes la quimioprofilaxis puede estar indicada según las condiciones subyacentes del personal o los miembros de su hogar (ver recomendaciones 41 a 43) para la duración del brote (C-III). 56. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral para el personal que recibe la vacuna inactivada contra la influenza durante un brote de influenza institucional durante los 14 días posteriores a la vacunación (C-III). 57. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral para el personal independientemente del estado de vacunación contra la influenza para reducir el riesgo de personal reducido en las instalaciones y salas donde el personal clínico es limitado y para reducir la reticencia del personal a atender a los pacientes con sospecha de influenza (C-III). ¿Durante cuánto tiempo se debe administrar quimioprofilaxis antiviral a los residentes durante un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo? Recomendación 58. Los médicos deben administrar quimioprofilaxis antiviral durante 14 días y continuar durante al menos 7 días después del inicio de los síntomas en el último caso identificado durante un brote de influenza institucional (AIII).

INTRODUCCION Estas guías de práctica clínica son una actualización de las pautas publicadas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) en 2009, justo antes del reconocimiento de la aparición del virus de influenza A (H1N1) pdm09 como la causa de la pandemia de influenza H1N1 del 2009. Desde entonces, se pusieron a disposición nuevos ensayos de diagnóstico molecular rápido, se reconocieron nuevos factores de riesgo de enfermedad grave y se aprobó el uso de un inhibidor parenteral de neuraminidasa (NAI), peramivir, en los Estados Unidos. Además, se han realizado muchos estudios observacionales en pacientes hospitalizados con infección por el virus de la influenza estacional A o B, incluidos estudios de infecciones por el virus de la influenza A (H1N1) pdm09, que abordaron la efectividad del tratamiento antiviral y las terapias complementarias. También hay información adicional disponible sobre la aparición de resistencia antiviral. El propósito de esta guía es proporcionar a los médicos recomendaciones basadas en la evidencia para el diagnóstico y tratamiento de la influenza estacional, incluido el uso de pruebas diagnósticas de influenza disponibles comercialmente, el uso de agentes antivirales aprobados para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza y el uso de antibióticos u otras medidas complementarias para el tratamiento de las complicaciones asociadas a la influenza. Las recomendaciones también abordan el uso de pruebas de diagnóstico y agentes antivirales para el control de brotes de influenza institucional. Se aborda la atención de poblaciones específicas de pacientes, incluidos niños, mujeres embarazadas y en posparto, y personas que están gravemente inmunocomprometidas, como receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas y órganos sólidos. El público objetivo incluye médicos de atención primaria, obstetras, médicos de emergencia, del hospital y especialistas en enfermedades infecciosas. Las pautas no proporcionan recomendaciones sobre medidas de prevención y control de infecciones (IPC) para la influenza estacional en todos los entornos de atención médica; están disponibles en el sitio web de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). No se abordan los brotes de influenza fuera de los entornos de atención médica (por ejemplo, guarderías, escuelas y lugares de trabajo). Las autoridades de salud pública deben ser consultadas para los brotes en estos entornos. Las directrices no proporcionan recomendaciones sobre el diagnóstico o el tratamiento de infecciones humanas con virus de influenza A de origen animal después de la exposición a aves de corral o cerdos (por ejemplo, virus de influenza aviar A o virus [variante] de origen porcino); Las recomendaciones actuales para IPC, recolección de muestras, diagnóstico y tratamiento de nuevas infecciones por el virus de influenza A están disponibles en el sitio web de los CDC. La guía tampoco proporciona

recomendaciones específicas para el manejo clínico de apoyo de enfermedades críticas resultantes de complicaciones de la infección por el virus de la influenza. La vacunación contra la influenza no se aborda porque las recomendaciones anuales de vacunación contra la influenza son publicadas por el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (disponible en el sitio web de los CDC y publicado en Morbidity and Mortality Weekly Report) y el Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Americana de Pediatría. METODOLOGIA Pautas de composición del panel Para esta actualización, la IDSA eligió 2 copresidentes para liderar el proceso y convocó a un panel multidisciplinario de 16 expertos en enfermedades infecciosas y el manejo de pacientes con influenza. Además, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, la Academia Americana de Pediatría, el Colegio Americano de Médicos de Emergencia, la Sociedad de Epidemiología de la Atención Médica de América y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos brindaron a los representantes experiencia específica en pediatría, medicina de emergencia y atención médica, epidemiología, obstetricia y ginecología. Divulgación y manejo de posibles conflictos de interés Se requirió que todos los panelistas potenciales divulgaran cualquier conflicto de interés (COI) real, potencial o percibido antes de su inclusión en el panel. Las divulgaciones se utilizaron para clasificar a los panelistas como (i) autorizados para la participación plena, (ii) permitieron participar con recusación de ciertos aspectos del desarrollo de directrices, o (iii) descalificados para participar. Los copresidentes permanecieron libres de cualquier COI financiero durante todo el proceso de desarrollo de las directrices, lo que significó evitar cualquier relación con compañías farmacéuticas o de dispositivos con productos en desarrollo o que se comercialicen para la influenza o neumonía. Además, a todos los panelistas se les impidió participar en cualquier actividad relacionada con la comercialización (por ejemplo, conferencias o consejos asesores financiados directamente por una compañía farmacéutica o de dispositivos con intereses relacionados con el tema de la guía [s]). Los panelistas debían revelar a la IDSA y a los presidentes cualquier actividad nueva que tuviera el potencial de ser visto como un COI antes de participar en la actividad. Se hicieron asignaciones de panelistas a preguntas clínicas específicas para minimizar cualquier inquietud de COI. Al comienzo de cada reunión, ya sea cara a cara o por teleconferencia, los panelistas debían revelar cualquier posible COI potencial o COI relevante anterior al tema que se tratará.

Preguntas clínicas y revisión de evidencia Luego de la aprobación por parte del Comité de Normas y Guías de Práctica (SPGC) de IDSA, el panel desarrolló una lista inicial de preguntas clínicas basada en las guías de 2009 y los problemas clínicos que requieren orientación. El comité del panel dio prioridad a las preguntas clínicas y las dividió en subgrupos según el diagnóstico, el tratamiento, la prevención y el control. Cada uno de estos subgrupos fue abordado por su subcomité dedicado. Dos bibliotecarios de ciencias de la salud diseñaron búsquedas de literatura para abordar cada una de las preguntas. Las búsquedas se limitaron a los estudios realizados entre enero de 2009 y marzo de 2014 y se publicaron en inglés. Las bases de datos buscadas incluyeron PubMed / Medline, Embase y la Base de Datos Cochrane para Revisiones Sistemáticas. Las búsquedas se centraron en estudios en humanos y, aunque no son una lista exhaustiva, incluyen términos de búsqueda como “influenza” o “influenza y virus”, “influenza e infección”, “influenza y tratamiento”, “influenza y profilaxis”, “influenza y quimioprofilaxis "y" influenza y brote ". Se desarrolló y actualizó una búsqueda bibliográfica hasta julio de 2017. Para complementar las búsquedas electrónicas de los bibliotecarios, los panelistas también se contactaron con expertos y realizaron búsquedas bibliográficas actualizadas, examinaron revisiones de actas de conferencias, revisaron manualmente listas de referencias y examinó los sitios web de las agencias reguladoras en busca de artículos relevantes publicados hasta enero de 2018. Si bien con frecuencia no se disponía de pruebas de ensayos controlados aleatorios óptimos "estándar de oro", el objetivo era garantizar que el panel de directrices considerara la evidencia más actualizada para abordar Las cuestiones clínicas dentro de su alcance. Tanto en la búsqueda de evidencia inicial como en la actualizada, se seleccionaron los títulos y resúmenes de las citas identificadas, y las citas potencialmente relevantes se sometieron a una revisión de texto completo, utilizando criterios de inclusión y exclusión predefinidos. Cuando fue necesario, la selección de los artículos recuperados se realizó por duplicado e independientemente. Se emitieron juicios de panel a lo largo de las directrices basadas en el consenso. Desarrollo de recomendaciones clínicas. Los miembros del panel prepararon resúmenes de pruebas formales para preguntas específicas sobre el tratamiento y la quimioprofilaxis. El actual proceso de desarrollo de directrices incluyó una ponderación de la calidad de la evidencia y el grado de recomendaciones basadas en la calificación del Servicio de Salud Pública de los EE. UU. Sistema (Tabla 1) para clasificar las recomendaciones en guías clínicas como se utilizó en las guías previas de 2009. El sistema de calificación adoptado según la Tabla 1 varió desde la categoría y el grado óptimos para una recomendación de "IA" (lo que significa que el panel consideró que había pruebas sólidas para respaldar una recomendación para [debería ofrecerse siempre] o en contra [nunca debería se ofrezca] uso, y la evidencia surgió > a 1 ensayo controlado

aleatorio debidamente realizado) a la categoría y grado más bajos, que fue "CIII" (lo que significa que hubo evidencia pobre para respaldar una recomendación y el juicio se basó en la evidencia de opiniones de autoridades respetadas, así como en base a la experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comités de expertos). Los resúmenes de la evidencia del estudio fueron discutidos y revisados por los miembros del comité del panel, y los juicios se hicieron en base a la evidencia emergente acoplada a la experiencia clínica y la experiencia. Los análisis se completaron en paralelo con la redacción de recomendaciones actualizadas. Una vez que se completaron los análisis, las recomendaciones fueron revisadas y revisadas adecuadamente por el panel. El panel tuvo 4 reuniones en persona y realizó teleconferencias durante 5 años. Todos los miembros del panel participaron en la preparación de las directrices y aprobaron las recomendaciones finales. La retroalimentación se obtuvo de revisores externos. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, la Sociedad para la Epidemiología de la Atención Médica de América y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos revisaron y respaldaron la guía. La IDSA SPGC y la Junta Directiva de IDSA revisaron y aprobaron las pautas antes de su difusión. Fechas de revisión A intervalos anuales, el SPGC determinará la necesidad de revisiones de la guía basándose en un examen de la evidencia bibliográfica actual y la probabilidad de que cualquier información nueva tenga un impacto en las recomendaciones. Si es necesario, todo el panel de expertos se reunirá nuevamente para discutir los cambios potenciales. Cualquier revisión de la guía se enviará para su revisión y aprobación al IDSA SPGC y al Consejo de Administración. DEFINICIONES "Temporada de influenza" se refiere al período de vigilancia cuando la actividad de influenza ocurre típicamente, como durante octubre a mayo, en los Estados Unidos. La "actividad de la influenza" se define como la circulación de los virus de la influenza estacional A y B entre las personas de la comunidad local. La "alta actividad de la influenza" se define como el aumento de la circulación de los virus de la influenza estacional A y B, como las semanas pico de circulación de los virus de la influenza estacional A y B durante los meses más fríos de otoño, invierno y primavera en los Estados Unidos. La "baja actividad de la influenza" se define como baja o falta de circulación de los virus de la influenza estacional A y B, como durante los meses cálidos de verano en los Estados Unidos.

La "enfermedad respiratoria aguda" se define como una infección del tracto respiratorio superior o inferior con síntomas respiratorios, con o sin fiebre. La "enfermedad similar a la influenza" (ILI, por sus siglas en inglés) se define como una enfermedad respiratoria aguda con fiebre y tos o dolor de garganta. "Influenza" se refiere a una enfermedad sintomática causada por una infección estacional con el virus de la influenza A o B. La "dificultad respiratoria" se define como la dificultad para respirar que generalmente se asocia con un aumento de la frecuencia respiratoria y el uso de los músculos accesorios de la respiración. La "influenza confirmada por laboratorio" se define como una enfermedad respiratoria aguda con pruebas de laboratorio de evidencia de infección por el virus de la influenza. La "dificultad respiratoria" se define como la dificultad para respirar que generalmente se asocia con un aumento de la frecuencia respiratoria y el uso de los músculos accesorios de la respiración. Alcances El alcance de las directrices se refiere a las pruebas de diagnóstico y al tratamiento de enfermedades causadas por infecciones con virus de influenza A y B que circulan entre humanos durante las epidemias estacionales y no aborda las infecciones asintomáticas. Las pautas también abordan las pruebas de diagnóstico y el uso de antivirales para el manejo de brotes de influenza institucional. En la siguiente sección se incluye información básica sobre los signos y síntomas de la influenza, las complicaciones, los grupos que se consideran en alto riesgo de complicaciones y las pruebas de influenza. Las directrices no abordan las infecciones esporádicas con el virus de la influenza C, y no abordan las infecciones humanas esporádicas con los nuevos virus de influenza A de origen animal. INFORMACIÓN DE FONDO DE LA INFLUENZA ESTACIONAL La influenza es causada por una infección del tracto respiratorio con virus de influenza A, B o C. Las epidemias estacionales de los virus de la influenza A y B ocurren cada otoño, invierno y primavera en los Estados Unidos, mientras que las infecciones por el virus de la influenza C ocurren esporádicamente. Las infecciones estacionales por el virus de la influenza A o B pueden causar un amplio rango de manifestaciones, desde una infección asintomática, una enfermedad sin complicaciones con o sin fiebre (Tabla 2), hasta complicaciones que pueden resultar en una enfermedad grave (Tabla 3). Un estudio estimó que durante el período 2010-2016, la incidencia estacional de influenza sintomática en todas las edades en los Estados Unidos fue de aproximadamente el 8% y varió de 3% a 11%. La mayoría de las personas se recuperan de la influenza sin

secuelas, pero se considera que algunas personas tienen un mayor riesgo de contraer una influenza grave y mortal, incluidos los niños de < 5 años (pero especialmente <2 años), adultos mayores de 65 años, mujeres embarazadas y en posparto, personas con ciertas afecciones médicas crónicas, como enfermedades pulmonares, cardíacas y metabólicas, personas con inmunosupresión, personas con obesidad extrema, residentes de hogares de ancianos, e indios americanos y nativos de Alaska (Tabla 4). Las personas mayores tienen las tasas de mortalidad más altas atribuibles a la influenza. Entre los grupos de alto riesgo, las personas consideradas con un riesgo muy alto de complicaciones a causa de la influenza incluyen aquellas que están gravemente inmunocomprometidas (por ejemplo, receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]), residentes de hogares de ancianos, e indios americanos y nativos de Alaska (Tabla 4). Las personas mayores tienen las tasas de mortalidad más altas atribuibles a la influenza. Durante las temporadas de influenza 2010-2016, las epidemias de influenza estacional se asociaron con un estimado de 4.3–16.7 millones de visitas médicas, 140000–710000 hospitalizaciones, y 12000–56000 muertes respiratorias y circulatorias cada año en los Estados Unidos. Un reciente estudio de modelos estimó un rango de 291243-645832 muertes respiratorias asociadas a la influenza estacional que ocurren anualmente en todo el mundo. Existe una variación sustancial de la práctica en el diagnóstico y tratamiento de la influenza. El diagnóstico apropiado de influenza y el uso oportuno de medicamentos antivirales pueden disminuir las pruebas innecesarias para otras etiologías y el uso de antibióticos empíricos asociados, la duración de los síntomas, la hospitalización, la necesidad de cuidados críticos y la mortalidad. La efectividad de la vacuna contra la influenza varía según la edad, el estado inmunitario del huésped y la correspondencia entre las cepas de virus de la vacuna y la vacuna. Debido a que la efectividad de la vacuna contra la influenza es muy variable, varía de muy baja a aproximadamente 40% a 60% en temporadas bien combinadas, un historial de vacunación contra la influenza en la temporada actual no excluye un diagnóstico de influenza. Los signos y síntomas típicos de la influenza no complicada se enumeran en la Tabla 2. Sin embargo, las presentaciones atípicas de la infección por el virus de la influenza, con o sin fiebre, también deben considerarse junto con la salud subyacente del paciente y la función inmunológica (por ejemplo, fiebre sin origen en los lactantes; - signos y síntomas neurológicos del conjunto [convulsiones, alteración del estado mental], más comúnmente en bebés y niños pequeños, pero posibles en adultos; eventos cardiovasculares de nueva aparición [insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o isquemia, accidente cerebrovascular] en adultos y exacerbación de afecciones médicas crónicas, con o sin fiebre [particularmente enfermedad cardíaca, pulmonar o neurológica], más

comúnmente en adultos que en niños) (Tabla 5). La influenza también debe considerarse en niños y adultos con neumonía, y en aquellos con enfermedades graves y complicadas. Tabla 5. Grupos en los que se debe considerar un diagnóstico de influenza Cuándo considerar un diagnóstico de Aparición aguda de síntomas influenza respiratorios, con o sin fiebre (todas las edades) Neumonía (todas las edades) Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar crónica subyacente (p. Ej., Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma), con o sin fiebre (todas las edades) Fiebre sin una fuente obvia (bebés, niños pequeños) Signos y síntomas neurológicos de nueva aparición (p. Ej., Convulsiones, estado mental alterado), con o sin fiebre (bebés, niños pequeños) Exacerbación o nueva aparición de eventos cardiovasculares (p. Ej., Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o isquemia, accidente cerebrovascular en adultos) o estado mental alterado, con o sin fiebre (todas las edades) Enfermedad respiratoria aguda grave, complicada o progresiva (que empeora), sin un diagnóstico alternativo (todas las edades) Pacientes hospitalizados que desarrollan nuevos síntomas respiratorios agudos, con o sin fiebre (todas las edades) Todo el año La aparición aguda de síntomas respiratorios, con o sin fiebre, especialmente aquellos con alto riesgo de complicaciones de la influenza que están vinculados epidemiológicamente a casos recientes de influenza o brotes (todas las edades)

Personal sanitario atendiendo pacientes con influenza. Personal de atención médica, residentes o visitantes de una institución que experimenta un brote de influenza Contactos cercanos de personas con sospecha de influenza (hogar o en un entorno congregado, como guardería, escuela o centro de salud) Viajeros que regresaron recientemente de áreas donde los virus de la influenza pueden estar circulando Participantes organizados del grupo de turistas Participantes en reuniones masivas internacionales Asistentes al campamento de verano. Cruceros o pasajeros de barcos militares

La influenza se asocia con una variedad de signos y síntomas que pueden variar según la edad, la enfermedad crónica subyacente, las complicaciones, el estado inmunitario del huésped y el tipo de virus de influenza o subtipo de virus de influenza A. La aparición repentina de fiebre con tos es la que más predice la influenza no complicada en pacientes ambulatorios adultos, con una sensibilidad de> 70% durante la temporada de influenza. Un estudio retrospectivo y transversal en un solo departamento de emergencias urbano de EE. UU. Encontró que el mejor modelo predictivo para identificar la influenza para todas las edades consistía en tos (razón de probabilidades diagnósticas [DOR], 5,87), fiebre (DOR, 4,49), rinorrea (DOR, 1.98), y mialgias (DOR, 1.44) [30]. En un estudio prospectivo de muestreo sistemático, la fiebre (temperatura ≥38 ° C) y la tos se asociaron significativamente con la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR), influenza confirmada. Si bien la aparición repentina de fiebre con tos es un buen indicador de la influenza, los signos y síntomas pueden variar para los pacientes con diferentes afecciones subyacentes. En un estudio retrospectivo de predictores clínicos de influenza en pacientes hospitalizados, la fiebre con tos o dolor de garganta tuvo una sensibilidad del 43% para los pacientes sin asma, y solo el 21% para los pacientes asmáticos. Un estudio prospectivo de más de 500 pacientes con influenza en Carolina del Norte informó que los pacientes del departamento de

emergencias informaron comúnmente tos, congestión nasal, fiebre, fatiga / malestar, cefalea, falta de apetito, dolor de garganta y mialgias / dolores musculares, mientras que los pacientes hospitalizados informaron dificultad para respirar y sibilancias. Los bebés y niños pequeños con influenza no siempre tienen fiebre y pueden presentar una amplia gama de signos y síntomas, lo que dificulta el diagnóstico de la influenza. Los bebés y niños pequeños pueden presentar fiebre y sospecha de sepsis. La diarrea puede ocurrir en hasta el 28% de los bebés y niños pequeños con influenza. Un estudio prospectivo encontró que la fiebre> 38 ° C, los escalofríos, el dolor de cabeza, el malestar y los ojos doloridos se asociaron significativamente con un resultado positivo de la prueba de RT-PCR para el virus de la influenza en niños menores de 15 años. La fiebre (≥38 ° C), el dolor de cabeza, la tos y la ausencia de sonidos respiratorios anormales en pacientes pediátricos tuvieron un valor predictivo positivo del 57,1%. En un estudio retrospectivo, transversal, la adición de la rinorrea a la definición de caso de fiebre y tos logró un mejor equilibrio entre la sensibilidad (85%) y la especificidad (47%) entre los niños menores de 5 años. En otro estudio prospectivo entre pacientes ambulatorios pediátricos de edad ≤13 años con infecciones respiratorias, la fiebre fue el único factor predictivo confiable de infección confirmada por el virus de la influenza. La influenza es una causa importante de neumonía adquirida en la comunidad en adultos. Puede producirse una coinfección bacteriana invasiva (con Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes [estreptococos del grupo A] y otros). La neumonía bacteriana secundaria debida a S. aureus resistente a la meticilina (SARM) es cada vez más frecuente y ha sido un hallazgo más común en las muertes recientes asociadas a la influenza pediátrica. La infección por el virus de la gripe del tracto respiratorio puede provocar complicaciones no pulmonares graves (p. Ej., Miocarditis, rabdomiolisis, encefalitis y shock hipovolémico con hipertermia o hipotermia). La miocarditis y la encefalitis fueron las complicaciones extrapulmonares más frecuentemente descritas asociadas con la influenza en adultos en una revisión exhaustiva reciente. La exacerbación de la enfermedad crónica (p. Ej., Enfermedad coronaria, enfermedad pulmonar crónica, asma, insuficiencia cardíaca) con infección por el virus de la gripe puede provocar una enfermedad grave. La influenza puede desencadenar un infarto agudo de miocardio. Las personas mayores con influenza pueden presentarse sin fiebre y síntomas sistémicos más leves que los pacientes más jóvenes, pero con frecuencias más altas de alteración del estado mental. Los datos de un estudio prospectivo de vigilancia indicaron que en pacientes de edad ≥65 años hospitalizados con

enfermedades cardiopulmonares agudas, los síntomas clínicos de tos y / o dolor de garganta combinados con un umbral de temperatura oral reducido (≥37.3 ° C o 99.0 ° F) aumentaron la sensibilidad y Especificidad del diagnóstico de influenza. Otro estudio prospectivo encontró que la tos (odds ratio [OR], 6.4; intervalo de confianza [IC] del 95%, 3.2–13.0) y fiebre y / o temperatura de selección ≥37.2 ° C (OR, 3.0; IC 95%, 2.0–4.7) fueron los que más predijeron la influenza entre los adultos mayores de 60 años en los servicios de urgencias de 6 hospitales. Los pacientes inmunocomprometidos también pueden presentarse sin hallazgos típicos de influenza. En un estudio de pacientes adultos con trasplante, los criterios de CDC de ILI, definidos como fiebre y tos o dolor de garganta, fueron poco predictivos de casos positivos de RT-PCR. En un informe de un brote de influenza en un centro ambulatorio de trasplante de células madre, solo el 7% tenía signos y síntomas que cumplían con la definición de ILI de los CDC; solo una minoría tenía fiebre. La adquisición nosocomial de la influenza es una consideración en las personas que experimentan un inicio de fiebre de 48 horas o más después del ingreso hospitalario durante la temporada de influenza. Sin embargo, cualquier paciente hospitalizado puede estar en el período de incubación de la infección por el virus de la influenza cuando es admitido y presentar síntomas durante los primeros días de hospitalización por otras enfermedades o lesiones. Durante la temporada de influenza, incluso en ausencia de fiebre, la presencia de un nuevo inicio, un empeoramiento o una tos inexplicable en un paciente hospitalizado debe provocar pruebas de influenza. En un estudio prospectivo de 2015 entre 504 pacientes hospitalizados o de urgencias con influenza confirmada por laboratorio, solo el 29% recibió un diagnóstico clínico de influenza. Ciertos factores hicieron más probable el diagnóstico de influenza, como tener una condición de alto riesgo, estar en un entorno hospitalario y no tener un diagnóstico de infección bacteriana. En el mismo estudio de pacientes con influenza confirmado en el laboratorio, recibir un diagnóstico de infección bacteriana disminuyó la probabilidad de un diagnóstico de influenza en 3 veces. Durante la actividad de influenza baja (por ejemplo, los meses de verano en los Estados Unidos), se debe considerar un diagnóstico de influenza para los viajeros internacionales enfermos o sus contactos enfermos porque los virus de la influenza circulan durante todo el año entre las personas que viven en los trópicos y durante períodos de invierno en climas templados del hemisferio sur. Además, la gripe debe considerarse en personas con síntomas respiratorios febriles agudos que recientemente han pasado tiempo en entornos relacionados con un brote de gripe. Estos pueden incluir grupos organizados para viajes,

reuniones internacionales en masa, campamentos de verano, cruceros y barcos militares. Los médicos deben considerar la posibilidad de una nueva infección por el virus de la influenza A en el diagnóstico diferencial en los viajeros que han regresado recientemente de países afectados por brotes avícolas de influenza aviar y que tienen síntomas respiratorios febriles y un historial reciente de exposición directa o cercana a las aves de corral (aparentemente enfermas) o aves muertas, o visitando un mercado avícola vivo). Si se sospecha una nueva infección por el virus de la influenza A, los médicos deben buscar una consulta inmediata con los departamentos de salud locales y estatales para posibles pruebas de infección por el nuevo virus de la influenza A, con confirmación de laboratorio en los CDC. La información actualizada sobre la influenza aviar está disponible en el sitio web de la CDC sobre la influenza aviar y en el sitio web de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La infección por el nuevo virus de influenza A también se debe sospechar en personas con enfermedad respiratoria febril y con antecedentes de contacto directo o cercano reciente con cerdos, como en exposiciones de animales en ferias agrícolas. Los virus de la influenza porcina A son endémicos entre los cerdos de todo el mundo, incluido Estados Unidos. La infección humana con el virus de la influenza porcina A se conoce como “infección variante del virus”. La información actualizada sobre la variante del virus de la influenza está disponible en el sitio web de los virus de la influenza variante de los CDC. Las pruebas de influenza deben realizarse cuando se anticipa que los resultados influirán en el manejo clínico (decisión de impacto para iniciar la terapia antiviral, otras pruebas de diagnóstico, uso de antibióticos o medidas de IPC) o respuesta de salud pública (por ejemplo, identificación de brotes e intervenciones). La decisión de realizar la prueba está relacionada con el nivel de sospecha de influenza, la actividad local de la influenza y la sensibilidad y especificidad de las pruebas de influenza disponibles. La muestra apropiada del tracto respiratorio que se recolecta depende de las muestras aprobadas para la prueba de influenza específica utilizada, la aceptabilidad del paciente y la gravedad de la enfermedad. La elección de la prueba de influenza depende del entorno clínico y del rendimiento de la prueba (Tabla 6). Los médicos deben conocer la prevalencia del virus de la influenza en la población de pacientes a la que se realiza la prueba para ayudar a informar la probabilidad de influenza previa a la prueba, comprender las limitaciones de las pruebas de la influenza e interpretar adecuadamente los resultados, en particular los resultados negativos (Tabla 7). Los ensayos moleculares que detectan los ácidos nucleicos del virus de la influenza tienen las mejores características de rendimiento. La detección de virus de influenza en muestras respiratorias mediante ensayos moleculares sugiere, pero no puede confirmar, que el virus infeccioso está presente; solo el aislamiento de los virus de la influenza por el cultivo viral puede confirmar que el

virus viable está presente. Una amplia gama de pruebas de influenza está disponible para fines de diagnóstico: Los ensayos moleculares que detectan los ácidos nucleicos del virus de la influenza tienen las mejores características de rendimiento. La detección de virus de influenza en muestras respiratorias mediante ensayos moleculares sugiere, pero no puede confirmar, que el virus infeccioso está presente; solo el aislamiento de los virus de la influenza por el cultivo viral puede confirmar que el virus viable está presente. Una amplia gama de pruebas de influenza está disponible para fines de diagnóstico: Los ensayos moleculares que detectan los ácidos nucleicos del virus de la influenza tienen las mejores características de rendimiento. La detección de virus de influenza en muestras respiratorias mediante ensayos moleculares sugiere, pero no puede confirmar, que el virus infeccioso está presente; solo el aislamiento de los virus de la influenza por el cultivo viral puede confirmar que el virus viable está presente. Una amplia gama de pruebas de influenza está disponible para fines de diagnóstico: i.

Los ensayos moleculares rápidos para la influenza son un tipo relativamente nuevo de prueba de diagnóstico de influenza de punto de atención molecular altamente sensible para la detección rápida (15–30 minutos) de ARN viral de la influenza A y B en muestras respiratorias, con mayor sensibilidad que las pruebas de diagnóstico de influenza rápida (RIDTs) que detectan antígenos virales de la influenza.

Tabla 6. Pruebas diagnósticas de influenza para muestras respiratorias Categoría de Prueba Método Virus de Distingue Tiempo influenza los para detectados subtipos Resultados de virus de la influenza A Ensayo molecular Amplificación ARN Viral NO 15–30 rápido de ácido de minutos nucleico Influenza A oB Prueba diagnóstica Detección de Antígenos NO 10-15 rápida de influenza antígeno del virus de minutos la influenza AoB

Rendimiento

Alta sensibilidad; alta especificidad Sensibilidad baja a moderada (mayor con dispositivo analizador); alta especificidad

Ensayos de Detección de Antígenos inmunofluorescencia antígeno del virus de directa e indirecta. la influenza AoB Ensayos Amplificación Influenza A moleculares de ácido o B ARN (incluyendo RT- nucleico viral PCR) Ensayos Amplificación Influenza A moleculares de ácido o B ARN múltiples nucleico viral, otras dianas virales o bacterianas (ARN o ADN) Cultivo celular Aislamiento Virus de la rápido (frasco de de virus influenza A cultivo y mezclas oB celulares) Cultivo viral (cultivo Aislamiento Virus de de células de tejido) del virus influenza A oB

Sí, si se utilizan cebadores de subtipo Sí, si se utilizan cebadores de subtipo

1 – 4 horas Sensibilidad moderada; alta especificidad 1 – 8 horas Alta sensibilidad; alta especificidad 1 – 2 horas Alta sensibilidad; alta especificidad

SI

1 – 3 días

SI

3 -10 días

NO

Alta sensibilidad; alta especificidad Alta sensibilidad; alta especificidad

Tabla 7. Interpretación de los resultados de las pruebas de influenza en muestras respiratorias Prueba y Baja actividad de influenza Actividad alta de influenza características

Prueba diagnóstica de influenza rápida (detección de antígeno: inmunoensayo o inmunofluorescencia) • Sensibilidad baja a moderada • Alta especificidad. ➢ No debe utilizarse para pruebas de pacientes con enfermedad progresiva y pacientes hospitalizados

El resultado negativo del VPN es alto: ➢ Es probable que sea un verdadero resultado negativo si se recolectó una muestra del tracto respiratorio <4 días después del inicio de la enfermedad ➢ Si está relacionado epidemiológicamente con un brote de influenza, considere confirmar con un ensayo molecular.

El resultado positivo VPP es bajo: ➢ Es probable que sea un resultado falso positivo. ➢ Confirmar con ensayo molecular.

El resultado negativo del VAN es bajo: ➢ Puede ser un resultado falso negativo, especialmente si la muestra del tracto respiratorio superior se recolectó> 4 días después del inicio de la enfermedad, no puede excluir la infección por el virus de la influenza ➢ No retire el tratamiento antiviral si está clínicamente indicado. ➢ Confirmar con ensayo molecular.

El resultado positivo VPP es alto: ➢ Es probable que sea un resultado verdaderopositivo

Ensayo molecular (detección de ácido nucleico: ensayo molecular rápido, PCR multiplex, RTPCR) • Alta sensibilidad • Muy alta especificidad. ➢ Puede ser utilizado tanto para pacientes ambulatorios como para pacientes hospitalizados. ➢ Los ensayos de RT-PCR deben usarse para pacientes hospitalizados.

El resultado negativo del VPN es alto: ➢ Es muy probable que sea un resultado verdaderamente negativo, especialmente si se recogió una muestra del tracto respiratorio superior <4 días después del inicio de la enfermedad

El resultado positivo VPP es bajo: ➢ Es posible un resultado falso positivo.

El resultado negativo del VPN es bajo: ➢ Puede ser un resultado verdaderamente negativo en un paciente sin enfermedad del tracto respiratorio inferior ➢ Considerar el potencial para una muestra falsa-negativa que se recolectó en un paciente hospitalizado ➢ Para pacientes hospitalizados con ventilación mecánica que dieron negativo en muestras del tracto respiratorio superior, recolecten muestras del tracto respiratorio inferior (aspirado endotraqueal, líquido BAL) para realizar pruebas

El resultado positivo PPV es alto: ➢ Es probable que sea un resultado verdaderopositivo

ii.

iii.

iv.

v.

La RT-PCR es una modalidad de prueba altamente sensible y muy específica para la detección de ARN viral de influenza A y B en muestras respiratorias, aunque los resultados pueden demorar de 4 a 6 horas o más, una vez que se inician las pruebas, y la RT-PCR puede no estar disponible en todos los sitios clínicos. Algunos de los nuevos ensayos de RT-PCR basados en cartuchos pueden dar resultados en 60 a 80 minutos. La RT-PCR puede ser útil como prueba confirmatoria e identificar tipos de virus de influenza y subtipos de virus A de influenza. Los ensayos de RT-PCR múltiple se dirigen a un panel de microorganismos utilizando RT-PCR múltiple. Los paneles múltiples de patógenos respiratorios van desde estrechos, dirigidos a los virus de la influenza A y B y el ARN del RSV, hasta virus amplios, dirigidos a más de una docena de virus respiratorios y otros patógenos en muestras respiratorias. Los tiempos de respuesta a los resultados varían de 1 a 8 horas. Estos ensayos son preferidos para pacientes inmunocomprometidos y pueden ser útiles para otros pacientes hospitalizados. Los ensayos de inmunofluorescencia incluyen tinción con anticuerpos fluorescentes directos o tinción indirecta con anticuerpos fluorescentes para la detección de antígenos del virus de la influenza. Tienen una sensibilidad más alta que las RIDT, pero una sensibilidad y especificidad más bajas en comparación con el aislamiento viral en cultivos celulares o RT-PCR. Los resultados están disponibles dentro de 2 a 4 horas después de la presentación de la muestra. El rendimiento de estos ensayos depende en gran medida de la experiencia del laboratorio y de la calidad de la muestra recolectada (es decir, las muestras deben incluir células epiteliales respiratorias; requiere un microscopio fluorescente y un técnico de laboratorio con experiencia). Las RIDT´s pueden identificar antígenos de las nucleoproteínas virales de la influenza A y B en muestras respiratorias y rápidamente (<15 minutos) proporcionan resultados. La mayoría están aprobados para uso en la cabecera y en la oficina. En comparación con otros tipos de pruebas (por ejemplo, RT-PCR), las RIDT¨´s son significativamente menos sensibles que otros métodos (los resultados falsos negativos no son infrecuentes). Las RIDT que utilizan dispositivos analizadores generalmente tienen una mayor sensibilidad para detectar antígenos virales de la influenza que las RIDT´s sin dispositivos analizadores, pero tienen una sensibilidad más baja que los análisis moleculares rápidos.

Existen pruebas adicionales disponibles que pueden ser útiles en ciertas circunstancias (por ejemplo, brotes institucionales), pero generalmente no son útiles para fines de diagnóstico clínico. Éstos incluyen: i.

El cultivo vírico de muestras respiratorias, utilizando un cultivo celular estándar y un frasco de cáscara, puede proporcionar información

específica sobre las cepas y subtipos circulantes de los virus de la influenza estacional A y las cepas del virus de la influenza B para fines de salud pública, especialmente para informar la selección de cepas de vacunas contra la influenza, y es importante tanto durante la actividad de influenza alta como baja. Sin embargo, debido a que los resultados no están disponibles de manera oportuna, el cultivo viral no puede informar el manejo clínico de los pacientes con influenza, pero puede confirmar los resultados negativos de las pruebas de RIDT´s y los ensayos de inmunofluorescencia, como durante un brote institucional, y proporcionar aislamientos de virus de influenza para una caracterización adicional . ii.

Los resultados de las pruebas serológicas de una sola muestra de suero no se pueden interpretar de manera confiable, y la recolección de sueros pareados (agudos / convalecientes) se necesitan entre 2 y 3 semanas para las pruebas serológicas. Por lo tanto, las pruebas serológicas no pueden informar el manejo clínico de los pacientes con influenza, pero podrían ser útiles para estudios de seroepidemiología.

Recientemente, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) reclasificó las RIDT´s de dispositivos de clase I a clase II, lo que requiere que las pruebas aprobadas cumplan con los estándares más altos de sensibilidad y especificidad clínica. La mayoría de las RIDT´s y algunos ensayos moleculares rápidos son pruebas de "exención" de las correciones de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) que pueden realizarse en entornos clínicos o por cualquier laboratorio clínico con un Certificado de exención de CLIA. Como el campo de los diagnósticos de influenza aprobados es dinámico, los médicos deben consultar el sitio web de los CDC para obtener información sobre las pruebas aprobadas por la FDA. Para interpretar correctamente los resultados de las pruebas, los médicos deben comprender las limitaciones de las pruebas diagnósticas con sensibilidades más bajas para detectar virus de la influenza (por ejemplo, ensayos de inmunofluorescencia, pruebas rápidas de antígenos) y la actividad de la influenza en la población que se está evaluando. El tratamiento antiviral, cuando esté indicado, no debe demorarse hasta que los resultados de las pruebas de diagnóstico estén disponibles para las personas con alto riesgo de complicaciones, las personas con enfermedad progresiva o los pacientes ingresados en el hospital. La interpretación de los resultados de las pruebas depende de múltiples factores, incluido el nivel de actividad de la influenza en la población a la que se realiza la prueba, la probabilidad de la prueba previa, si los virus de la influenza se están replicando de manera activa o si han infectado recientemente a la persona a la que se realiza la prueba, el tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la recolección de la muestra, la fuente y calidad de la (s) muestra (s) respiratoria (es), las características de una prueba y si se usaron los procedimientos adecuados para la recolección, transporte y prueba de la muestra [108]. La interpretación de los resultados de las pruebas se basa en los valores predictivos positivos y negativos de una prueba, que se ven influenciados principalmente por la prevalencia de los virus de la influenza en la población

analizada y por la sensibilidad y especificidad de la prueba para detectar la infección por el virus de la influenza frente a un "estándar de oro" pruebas como los resultados del ensayo RT-PCR [108, 109]. La sensibilidad y especificidad de una prueba de influenza son parámetros fijos, mientras que la prevalencia de virus de influenza circulante (nivel de actividad de influenza) cambia con el tiempo con la actividad de influenza (por ejemplo, en los Estados Unidos, la actividad de influenza alta puede ocurrir durante el otoño, invierno, y primavera, mientras que la baja actividad de influenza ocurre durante el verano). y si se utilizaron los procedimientos adecuados para la recolección, transporte y prueba de muestras [108]. Varios estudios han informado que las pruebas de diagnóstico rápido de influenza (detección de antígenos) tienen una sensibilidad baja a moderada. Un metanálisis de estudios observacionales de pruebas rápidas de antígenos de influenza en muestras del tracto respiratorio (en su mayoría muestras de vías respiratorias superiores) en comparación con ensayos moleculares o cultivos virales informó que las pruebas rápidas de antígenos de influenza tenían sensibilidad moderada (62%) y alta especificidad (98%) entre todas las edades [110]. Estos estudios fueron predominantemente entre pacientes ambulatorios con influenza no complicada. La sensibilidad de las pruebas rápidas de antígeno de influenza fue menor en adultos (aproximadamente 54%) que en niños (aproximadamente 67%), y menor para la detección de virus de influenza B que para virus de influenza A [110]. Un metaanálisis actualizado de estudios observacionales de pruebas rápidas de antígenos de la influenza reportó sensibilidades combinadas de 54% y 53% para detectar antígenos del virus de la influenza A y la influenza B, respectivamente, y especificidades combinadas del 99%, en comparación con la RT-PCR [111]. Se informó de una baja sensibilidad para detectar el virus de la influenza A (H1N1) pdm09 en algunas pruebas rápidas de antígenos [112]. Otros estudios informaron sensibilidades más altas para la detección de influenza A (H3N2) que para A (H1N1) pdm09 y virus de influenza B en comparación con RT-PCR [113, 114]. Un metanálisis de estudios observacionales de pruebas rápidas de antígenos de la influenza para detectar el virus A (H1N1) pdm09 informó una sensibilidad del 51% y una especificidad del 98% en comparación con la RTPCR [115]. Un estudio comparativo informó la variabilidad en la sensibilidad analítica de diferentes pruebas rápidas de antígeno de influenza para detectar diluciones de virus de influenza [116]. El uso de un dispositivo analizador para pruebas de diagnóstico rápido de influenza para detectar antígenos víricos de influenza (inmunoensayo o ensayo de inmunofluorescencia) tuvo una sensibilidad agrupada moderadamente alta (80% y 77%) en comparación con RT-PCR [111]. Se ha informado una mayor sensibilidad para detectar virus de influenza en muestras respiratorias para un ensayo molecular rápido (amplificación de ácido nucleico isotérmico) que para pruebas de detección rápida de antígeno [117-119], y un metanálisis de ensayos moleculares rápidos informó sensibilidades combinadas del 92% y 95% para la detección de virus de influenza A y B, respectivamente, y especificidades combinadas de 99% [111]. El uso de un dispositivo analizador para pruebas de diagnóstico rápido de influenza para detectar antígenos víricos de influenza (inmunoensayo o ensayo de inmunofluorescencia) tuvo una sensibilidad agrupada moderadamente alta (80%

y 77%) en comparación con RT-PCR [111]. Se ha informado una mayor sensibilidad para detectar virus de influenza en muestras respiratorias para un ensayo molecular rápido (amplificación de ácido nucleico isotérmico) que para pruebas de detección rápida de antígeno [117-119], y un metanálisis de ensayos moleculares rápidos informó sensibilidades combinadas del 92% y 95% para la detección de virus de influenza A y B, respectivamente, y especificidades combinadas de 99% [111]. El uso de un dispositivo analizador para pruebas de diagnóstico rápido de influenza para detectar antígenos víricos de influenza (inmunoensayo o ensayo de inmunofluorescencia) tuvo una sensibilidad agrupada moderadamente alta (80% y 77%) en comparación con RT-PCR [111]. Se ha informado una mayor sensibilidad para detectar virus de influenza en muestras respiratorias para un ensayo molecular rápido (amplificación de ácido nucleico isotérmico) que para pruebas de detección rápida de antígeno [117-119], y un metanálisis de ensayos moleculares rápidos informó sensibilidades combinadas del 92% y 95% para la detección de virus de influenza A y B, respectivamente, y especificidades combinadas de 99% [111]. El momento y el lugar de recolección de la muestra respiratoria pueden afectar los resultados de las pruebas de influenza. La sensibilidad de los ensayos de detección de influenza, como las pruebas diagnósticas rápidas, es algo mayor cuando se recogen muestras respiratorias dentro de las 48 a 72 horas del inicio de la enfermedad debido a la reducción de la propagación del virus de la influenza después de este período [120]. Es más probable que la RT-PCR siga siendo positiva más adelante en la enfermedad. El derramamiento viral es más prolongado en bebés, niños pequeños y pacientes inmunocomprometidos. La prueba de muestras del tracto respiratorio inferior mediante RT-PCR en pacientes críticamente enfermos con insuficiencia respiratoria puede producir una detección más alta de los virus de la gripe en comparación con las muestras del tracto respiratorio superior [121, 122]. La alta especificidad entre la mayoría de las pruebas de detección de influenza y los ensayos moleculares indican que la frecuencia de resultados falsos positivos es generalmente muy baja, especialmente cuando la actividad de la influenza es alta en la población de pacientes analizada. El potencial para un resultado falso positivo es mayor cuando la actividad de la influenza es muy baja (por ejemplo, cuando los virus de la influenza no circulan entre la población analizada, como durante los meses de verano) para un paciente sin un vínculo epidemiológico conocido (exposición a una persona con influenza en áreas donde la actividad de la influenza es alta [por ejemplo, hemisferio opuesto o en áreas tropicales / subtropicales] o un brote de influenza). Un resultado positivo de la prueba de influenza en una persona sin exposición conocida a la influenza durante períodos de baja influenza (valor predictivo positivo bajo) podría ser un falso positivo. Las personas que reciben la vacuna viva atenuada contra el virus de la influenza para la administración intranasal pueden eliminar las cepas del virus de la vacuna contra la influenza en el tracto respiratorio superior hasta 7 días después de la vacunación intranasal y pueden dar un resultado positivo durante este período

[123–125]. Los médicos también deben considerar que un resultado positivo de la prueba de influenza no excluye la coinfección bacteriana, y se debe considerar la evaluación de la posible necesidad de antibióticos, especialmente en pacientes con neumonía. La elección de un medicamento antiviral para el tratamiento o la quimioprofilaxis debe basarse en las edades aprobadas y recomendadas, la vía de administración, si existen contraindicaciones para el uso de un producto en particular y el conocimiento de los patrones de resistencia antiviral. La información sobre la resistencia antiviral está disponible en el informe semanal de vigilancia de la influenza de los CDC ( https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm ), y la información más reciente sobre los antivirales aprobados está disponible en el sitio web de los CDC ( http: // www.cdc.gov/flu/professionals/index.htm ). El riesgo de complicaciones asociadas a la influenza no es idéntico entre todas las personas de alto riesgo y es probable que la quimioprofilaxis antiviral tenga el mayor beneficio entre las personas con mayor riesgo de complicaciones y muerte por influenza, especialmente si la vacunación contra la influenza está contraindicada o no se espera que sea efectiva. (por ejemplo, personas gravemente inmunocomprometidas). Si se administra quimioprofilaxis antiviral a los contactos cercanos de personas de alto riesgo mientras esperan una respuesta inmune a la vacuna contra la influenza, debe continuar durante 2 semanas después de la vacunación hasta que se espere una respuesta inmune (6 semanas para niños de 6 meses a <9 años) Vacunados previamente y que requieran 2 dosis). La quimioprofilaxis antiviral no debe administrarse durante 2 semanas después de la administración de una vacuna viva atenuada contra el virus de la influenza. Recomendaciones completas Diagnóstico I. ¿Qué pacientes deben ser examinados para la influenza? Recomendaciones Pacientes ambulatorios (incluidos los pacientes de urgencias) 1. Durante la actividad de influenza (definida como la circulación de los virus de influenza de temporada A y B entre las personas de la comunidad local) (ver la Figura 1): o

Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza en pacientes de alto riesgo, incluidas las personas inmunocomprometidas que presentan una enfermedad similar a la influenza, neumonía o enfermedad respiratoria no específica (por ejemplo, tos sin fiebre) si el resultado de la prueba influirá en el manejo clínico (A – III).

o

Los médicos deben realizar pruebas de influenza en pacientes que presenten síntomas respiratorios agudos con o sin fiebre, y exacerbación de afecciones médicas crónicas (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], insuficiencia cardíaca) o complicaciones conocidas de la influenza (por ejemplo: neumonía) si el resultado de la prueba influirá en el manejo clínico (A-III) (consulte la Tabla 3).

o

Los médicos pueden considerar realizar pruebas de influenza para pacientes que no tienen alto riesgo de complicaciones de la influenza que se presentan con una enfermedad similar a la influenza, neumonía o enfermedad respiratoria inespecífica (p. Ej., Tos sin fiebre) y que probablemente sean dados de alta en el hogar si los resultados pueden influir en el tratamiento antiviral tomar decisiones o reducir el uso de antibióticos innecesarios, pruebas de diagnóstico adicionales y tiempo en el departamento de emergencias, o si los resultados pueden influir en el tratamiento antiviral o las decisiones de quimioprofilaxis para los contactos domésticos de alto riesgo (ver recomendaciones 40 a 42) (C-III) .

2. Durante la actividad de influenza baja sin ningún vínculo con un brote de influenza: o

Los médicos pueden considerar realizar pruebas de influenza en pacientes con inicio agudo de síntomas respiratorios con o sin fiebre, especialmente para pacientes inmunocomprometidos y de alto riesgo (B-III).

Pacientes hospitalizados 3. Durante la actividad de la influenza: o

Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes que requieren hospitalización con enfermedad respiratoria aguda, incluida la neumonía, con o sin fiebre (A-II).

o

Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes con empeoramiento agudo de la enfermedad cardiopulmonar crónica (p. Ej., EPOC, asma, enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca), ya que la gripe puede estar asociada con la exacerbación de las condiciones subyacentes (A-III).

o

Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes inmunocomprometidos o con alto riesgo de complicaciones y con síntomas respiratorios de inicio agudo con o sin fiebre, ya que las manifestaciones de influenza en tales pacientes son con frecuencia menos características que en individuos inmunocompetentes (A -III).

o

Los médicos deben realizar pruebas de influenza en todos los pacientes que, mientras están hospitalizados, desarrollan síntomas respiratorios agudos, con o sin fiebre, o dificultad respiratoria, sin un diagnóstico alternativo claro (A-III).

4. Durante los períodos de baja actividad de influenza: o

Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza al ingreso en todos los pacientes que requieren hospitalización con enfermedad respiratoria aguda, con o sin fiebre, que tengan un vínculo epidemiológico con una persona diagnosticada con influenza, un brote de influenza o un brote de enfermedad respiratoria febril aguda de causa incierta, o que Recientemente viajé desde un área con actividad de influenza conocida (A-II).

o

Los médicos pueden considerar realizar pruebas de influenza en pacientes con enfermedad aguda del tracto respiratorio febril, especialmente niños y adultos inmunocomprometidos o con alto riesgo de complicaciones, o si los resultados pueden influir en el tratamiento antiviral o las decisiones de quimioprofilaxis para los contactos domésticos de alto riesgo (ver recomendaciones 4143) (B-III).

Resumen de evidencia Si bien el diagnóstico clínico durante los brotes de influenza tiene una sensibilidad y especificidad razonables, se deben realizar pruebas de laboratorio cuando los resultados pueden influir en el manejo clínico o en la prevención de infecciones y en las decisiones de control. Durante los períodos de alta actividad de la influenza, la influenza se diagnostica normalmente en base a la presentación de signos y síntomas de la enfermedad. La tos y la fiebre proporcionan los signos y síntomas más predictivos cuando los virus de la influenza circulan en la comunidad [126]. Sin embargo, la influenza puede ser clínicamente indistinguible de una enfermedad causada por otras etiologías infecciosas (incluidas las infecciones bacterianas y otras virales, como el virus sincitial respiratorio, el virus de la parainfluenza, el metaneumovirus humano y el adenovirus) [127]. Un enfoque algorítmico puede ayudar a optimizar el uso de las pruebas de influenza (Figura 1). Si las pruebas de influenza de pacientes ambulatorios de alto riesgo con sospecha de influenza no son factibles, o si las pruebas no cambian las decisiones de manejo clínico, un diagnóstico clínico de influenza sin pruebas puede respaldar las decisiones de tratamiento antiviral empírico. La prueba de influenza se recomienda para todos los pacientes hospitalizados durante la temporada de influenza con enfermedad respiratoria aguda, incluyendo neumonía, insuficiencia respiratoria o exacerbación de una condición crónica (p. Ej., Asma, enfermedad coronaria, EPOC) [65-67] y para pacientes inmunocomprometidos con cualquiera de los síntomas respiratorios anteriores o inespecíficos o la fiebre inexplicable [134]. Las pruebas de influenza pueden

ayudar a informar el manejo y las medidas de IPC en pacientes hospitalizados. Una prueba que confirme la influenza puede reducir el uso innecesario de antibióticos (especialmente si el nivel de procalcitonina es bajo, lo que sugiere que la infección bacteriana es poco probable) y mejorar la administración de los antibióticos. Además, las pruebas de influenza pueden ser útiles en pacientes hospitalizados para reducir la terapia antiviral innecesaria si una prueba de influenza altamente sensible (por ejemplo, un ensayo molecular) no confirma la influenza (especialmente cuando se identifica otra etiología microbiana). Un ensayo clínico aleatorizado (ECA), realizado en salas médicas de 2 hospitales de enseñanza en el Reino Unido, no encontró pruebas de que las pruebas de RT-PCR para la influenza influyeran en la prescripción de antibióticos o el resultado clínico en pacientes adultos; sin embargo, pocos pacientes del estudio con influenza confirmada por RT-PCR recibieron tratamiento antiviral [135]. Los autores sugirieron que esto se debía en parte a la duración de la enfermedad antes del ingreso (> 48 horas) o la falta de familiaridad por parte de los médicos con RT-PCR. En contraste, varios estudios observacionales han reportado los beneficios de las pruebas de influenza. En un estudio retrospectivo de datos de la Encuesta Nacional de Atención Médica Ambulatoria del Hospital, las pruebas de influenza resultaron en menos pruebas auxiliares y otras pruebas diagnósticas (es decir, radiografía de tórax, hemocultivo, análisis de orina, hemograma completo) y un uso más frecuente de antivirales [136]. Otro estudio informó que las pruebas diagnósticas rápidas de influenza dieron como resultado la recepción temprana de tratamiento antiviral en comparación con la dependencia de la presencia de factores de riesgo solos [137]. En un estudio retrospectivo, las pruebas rápidas de influenza llevaron a una reducción significativa en el uso de antibióticos entre los adultos hospitalizados [12]. Un estudio de 2 hospitales en Bélgica durante la temporada de influenza 2015 informó que el uso de un análisis molecular rápido en los servicios de emergencia ayudó a evitar el 10.7% de las hospitalizaciones, el 46.4% de las recetas de antibióticos y el 42.9% de las investigaciones adicionales para pacientes con influenza positiva, y ayudó a facilitar la prescripción de oseltamivir y el aislamiento del paciente [138]. En un juicio prospectivo en el Reino Unido, el uso de una prueba de reacción en cadena de polimerasa multiplex rápida (PCR) en pacientes hospitalizados con enfermedad respiratoria aguda incrementó el uso apropiado de antivirales para pacientes con influenza confirmada en laboratorio de 65% a 91% y disminuyó la duración de la estancia hospitalaria en 1 día [139]. El uso de un ensayo rápido de influenza basado en RT-PCR disminuyó el uso antiviral innecesario en pacientes adultos hospitalizados por infección respiratoria aguda que dieron negativo para influenza [140]. Un ensayo controlado aleatorio que utilizó una prueba rápida de antígeno de influenza en un departamento de emergencias pediátricas demostró que entre los niños pequeños con enfermedad respiratoria aguda febril, las pruebas rápidas dieron como resultado menos pruebas de diagnóstico, menos prescripciones de antibióticos y una menor duración de la estadía en la sala de emergencias [11]. El uso de una prueba de panel respiratorio viral en niños

ingresados en el hospital con una enfermedad respiratoria aguda resultó en un tiempo más corto para el diagnóstico, la duración del uso de antibióticos y la duración de la estancia hospitalaria [141]. Un estudio utilizó un modelo analítico de decisión para comparar los costos de la atención y los resultados utilizando 4 estrategias diferentes para la prueba de influenza en niños (PCR múltiple, RTPCR tradicional, tinción de anticuerpos de fluorescencia directa y pruebas de antígeno rápidas). A pesar del aumento de los costos, al considerar la posibilidad de reducir el uso inadecuado de antibióticos y otros costos de atención, la prueba más efectiva fue la PCR multiple rápida [142]. Otros estudios han informado que el resultado de una prueba confirmatoria de influenza redujo el uso de antibióticos innecesarios y el tiempo de espera del paciente en clínicas ambulatorias y departamentos de emergencia [136, 143–145]. Las pruebas de laboratorio son importantes para los pacientes inmunocomprometidos, ya que las manifestaciones de la infección por el virus de la influenza en tales pacientes son con frecuencia menos características que en los pacientes inmunocompetentes II. ¿Qué espécimen (s) se debe recolectar cuando se hacen pruebas de influenza a los pacientes? Recomendaciones 5. Los médicos deben recolectar muestras del tracto respiratorio superior de pacientes ambulatorios para las pruebas de influenza tan pronto como sea posible después del inicio de la enfermedad, preferiblemente dentro de los 4 días del inicio de los síntomas (A-II) . o

Las muestras nasofaríngeas se deben recolectar sobre otras muestras del tracto respiratorio superior para aumentar la detección de virus de influenza (A-II) .

o

Si no se dispone de muestras nasofaríngeas, se deben recolectar muestras nasales y de hisopado de garganta y combinarlas para realizar pruebas de influenza en muestras individuales de cualquiera de los dos sitios (especialmente en hisopos de garganta) para aumentar la detección de virus de influenza (A-II) .

o

Las muestras de torunda nasal de cornete medio deben recogerse sobre muestras de torunda de garganta para aumentar la detección de virus de influenza (A-II) .

o

Las muestras de torundas agrupadas deben recolectarse sobre muestras de torunda no recolectadas para mejorar la detección de virus de influenza (A-II) .

6. Los médicos deben recolectar muestras nasofaríngeas (óptimamente, como para pacientes ambulatorios), de cornete medio o nasales con garganta combinada de pacientes hospitalizados sin enfermedad grave del tracto respiratorio inferior para realizar pruebas de influenza tan pronto como sea posible (A-II) .

7. Los médicos deben recolectar muestras de líquido aspirado endotraqueal o lavado broncoalveolar de pacientes hospitalizados con insuficiencia respiratoria que reciben ventilación mecánica, incluidos los pacientes con resultados negativos de pruebas de influenza en muestras del tracto respiratorio superior, para realizar pruebas de influenza tan pronto como sea posible (A-II) . 8. Los médicos no deben recolectar ni analizar de manera rutinaria muestras de influenza en sitios no respiratorios como sangre, plasma, suero, líquido cefalorraquídeo, orina y heces (A-III) . 9. Los médicos no deben recolectar muestras de suero, incluidos los sueros individuales o pareados, para el diagnóstico serológico de la infección por el virus de la influenza estacional con fines de manejo clínico (A-III).

Resumen de evidencia En la mayoría de las personas, los niveles del virus de la influenza infecciosa en el tracto respiratorio superior de las personas con un pico de gripe sin complicaciones durante los primeros 1 a 2 días después del inicio de la enfermedad, y disminuyen a niveles indetectables en una semana [146, 147]. La recolección de muestras del tracto respiratorio superior de pacientes ambulatorios inmunocompetentes con influenza> 3 a 4 días después del inicio de la enfermedad puede dar resultados negativos debido a una disminución sustancial de la propagación viral de la influenza, especialmente en niños mayores y adultos. Los virus de la influenza pueden detectarse en muestras del tracto respiratorio superior durante períodos más prolongados en algunos pacientes, particularmente cuando se usan ensayos moleculares. Los bebés, niños pequeños y adultos hospitalizados con enfermedades graves del tracto respiratorio inferior a menudo eliminan los virus de la influenza durante ≥1 semana. La muestra apropiada del tracto respiratorio a recolectar depende de la prueba de influenza que se use y la aceptabilidad del paciente. La evaluación prospectiva de especímenes clínicos en pacientes con influenza A (H1N1) pdm09, A (H1N1) o A (H3N2) con infecciones por virus documentó que la mayor carga viral y la mejor sensibilidad se obtienen del NP aspirado, seguido de un hisopo nasal o NP, y luego especímenes de hisopo de garganta [149]. Las muestras de aspirado NP son aceptables para múltiples tipos de pruebas de influenza [150], pero son más difíciles de obtener y menos toleradas por los pacientes. Se ha demostrado una sensibilidad similar en la detección de virus respiratorios para muestras de torunda nasal de cornete medio en comparación con torundas NP [151]. Para los ensayos moleculares, las muestras preferidas del tracto respiratorio superior son muestras de hisopo nasal NP o de cornete medio. Sin embargo, Es posible que los hisopos de medio cornete no estén aprobados para todos los ensayos o que no sean aceptados por todos los laboratorios. Las muestras orofaríngeas (p. Ej., Frotis de garganta) generalmente

tienen un rendimiento más bajo para la detección de virus de influenza estacional [152], pero aún pueden producir resultados positivos, especialmente cuando se usan ensayos moleculares. La prueba de especímenes de esputo mediante RTPCR puede aumentar la detección de ARN viral de la influenza con la combinación de hisopos nasales y de garganta [153-155]. Algunos ensayos de diagnóstico de influenza han sido probados y aprobados por la FDA para muestras respiratorias recolectadas en sitios específicos, aunque los estudios publicados han utilizado otras muestras respiratorias, como muestras combinadas o muestras del tracto respiratorio inferior. Los médicos deben verificar tanto las muestras clínicas aprobadas para un ensayo específico como las muestras que aceptan los laboratorios clínicos antes de recoger las muestras. Algunos análisis (por ejemplo, algunas pruebas de diagnóstico rápido de influenza) requieren el hisopo exacto suministrado con la prueba que se está utilizando. El uso de un hisopo nasal flocado (con fibras proyectadas hacia afuera) puede aumentar la detección de virus de influenza sobre un hisopo sin flóo y tener un rendimiento similar al del aspirado NP [156]. La prueba de una muestra combinada (un hisopo nasal y un hisopo de garganta colocados juntos) se puede usar para aumentar la sensibilidad de la prueba en comparación con cada hisopo por separado. La prueba de muestras combinadas de 3 sitios (frotis nasales y de garganta combinados más un aspirado nasal) fue más sensible para detectar el virus de la influenza A (H1N1) pdm09 que cualquier muestra individual [157]. Los hisopos pareados de garganta y garganta son similares en sensibilidad a los aspirados de NP en niños cuando se evalúan mediante un ensayo molecular y son más fácilmente tolerados [158]. Se ha demostrado que la adición de un hisopo de garganta a una muestra nasal mediante pruebas moleculares aumenta ligeramente la recuperación de los virus de la gripe en pacientes pediátricos en algunos estudios [159], pero no en otros [160]. Para la detección de virus de la influenza mediante ensayos no moleculares, deben considerarse muestras combinadas o aspirados NP. En el paciente hospitalizado, En pacientes críticamente enfermos con insuficiencia respiratoria que reciben ventilación mecánica, se debe obtener una muestra del tracto respiratorio inferior (aspirado endotraqueal o líquido BAL) para la prueba de influenza. Las muestras del tracto respiratorio inferior tienen una sensibilidad mucho mayor para la detección de virus de influenza en pacientes críticos porque la propagación del virus de la influenza puede ser menor o haberse detenido en el tracto respiratorio superior, mientras que la replicación viral de la influenza en el tracto respiratorio inferior puede ser mayor y prolongada [121, 122, 161-163]. Los virus de la influenza estacional infectan el tracto respiratorio y, por lo general, no están asociados con la viremia. El ARN viral de la influenza rara vez se ha detectado en la sangre, aunque se ha informado de detección en personas con inmunodepresión grave y en pacientes críticamente enfermos con influenza, pero no está claro si esto representa viremia [164-166]. Una gran serie de autopsias de 100 casos fatales no encontró evidencia de infección por virus

extrapulmonar influenza A (H1N1) pdm09 [167]. Por lo tanto, excepto para fines de investigación o para poblaciones especiales de pacientes, no existe una utilidad de diagnóstico para recolectar de forma rutinaria muestras de sangre total, plasma o suero para realizar pruebas de detección del virus de la influenza estacional en ningún ensayo. La patogenia de las complicaciones neurológicas asociadas a la influenza (incluida la encefalopatía, la encefalitis, la encefalomielitis aguda diseminada, el accidente vascular cerebral, el síndrome de Guillain-Barré) es compleja y puede estar relacionada con la inflamación del sistema nervioso causada por la desregulación de las citoquinas provocada por la infección por el virus de la influenza. tracto respiratorio [168, 169]. Por lo tanto, no se recomiendan de manera rutinaria las pruebas del LCR para detectar influenza en caso de sospecha de enfermedad del sistema nervioso central asociada a la influenza de temporada. Los médicos deben analizar las muestras respiratorias para detectar la influenza si se sospechan complicaciones neurológicas asociadas a la influenza. La insuficiencia renal puede ocurrir en pacientes críticamente enfermos de influenza [63, 170, 171] pero no representa una infección renal, y muy rara vez se ha reportado evidencia de virus de influenza estacional en la orina [172]; por lo tanto, no se recomienda la recolección de orina para la prueba de influenza. El ARN viral de la influenza o el virus infeccioso rara vez se detectaron en las heces, y dicha detección tiene una importancia clínica desconocida [38, 173175]; por lo tanto, no se recomienda la prueba de heces para detectar virus de influenza. Para el diagnóstico serológico de la infección por el virus de la influenza de temporada, las muestras de suero emparejadas agudas y convalecientes deben recogerse y analizarse juntas, y no pueden informar el manejo clínico. No hay un ensayo validado de inmunoglobulina M u otro ensayo serológico disponible para diagnosticar la infección estacional del virus de la influenza en una sola muestra de suero. Por lo tanto, las muestras de suero único o de sueros pareados no se deben recolectar para la serología de influenza, excepto para fines de investigación. III. ¿Qué pruebas se deben usar para diagnosticar la influenza? Recomendaciones 10. Los médicos deben usar ensayos moleculares rápidos (es decir, pruebas de amplificación de ácido nucleico) sobre pruebas de diagnóstico rápido de influenza (RIDT) en pacientes ambulatorios para mejorar la detección de la infección por el virus de la influenza (A-II) (consulte la Tabla 6). 11. Los médicos deben usar la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) u otros ensayos moleculares sobre otras pruebas de influenza en pacientes hospitalizados para mejorar la

detección de la infección por el virus de la influenza (A-II) (consulte la Tabla 6). 12. Los médicos deben usar ensayos de RT-PCR multiple dirigidos a un panel de patógenos respiratorios, incluidos los virus de la influenza, en pacientes inmunocomprometidos hospitalizados (A-III). 13. Los médicos pueden considerar el uso de ensayos multiplex de RT-PCR dirigidos a un panel de patógenos respiratorios, incluidos los virus de la influenza, en pacientes hospitalizados que no están inmunocomprometidos si pueden influir en la atención (por ejemplo, ayuda en las decisiones de cohorte, reducir las pruebas o disminuir el uso de antibióticos) (B -III). 14. Los médicos no deben usar ensayos de inmunofluorescencia para la detección del antígeno del virus de la influenza en pacientes hospitalizados, excepto cuando no se dispone de ensayos moleculares más sensibles (A-II) y se deben realizar pruebas de seguimiento con RTPCR u otros ensayos moleculares para confirmar la prueba de inmunofluorescencia negativa resultados (A-III) . 15. Los médicos no deben usar RIDT en pacientes hospitalizados, excepto cuando no se dispone de ensayos moleculares más sensibles (A-II),y se deben realizar pruebas de seguimiento con RT-PCR u otros ensayos moleculares para confirmar los resultados negativos de RIDT (A-II) . 16. Los clínicos no deben usar el cultivo viral para el diagnóstico inicial o primario de la influenza porque los resultados no estarán disponibles de manera oportuna para informar el manejo clínico (A-III), pero se puede considerar el cultivo viral para confirmar los resultados negativos de las pruebas de RIDT y los ensayos de inmunofluorescencia. como durante un brote institucional, y para proporcionar aislamientos para una mayor caracterización (C-II). 17. Los médicos no deben usar las pruebas serológicas para el diagnóstico de influenza porque los resultados de una muestra de suero no se pueden interpretar de manera confiable, y la recolección de sueros pareados (agudos / convalecientes) se necesitan entre 2 y 3 semanas para las pruebas serológicas (A-III). Resumen de evidencia Existen múltiples opciones para el diagnóstico de influenza y las pruebas confirmatorias [108]. La prueba de diagnóstico ideal debería producir resultados rápidos y precisos con alta sensibilidad y alta especificidad para detectar virus de influenza en muestras respiratorias a un costo razonable. Cada prueba tiene fortalezas y debilidades, y un enfoque de diagnóstico cuidadoso es importante. Los ensayos moleculares rápidos para la influenza que detectan el ARN viral de la influenza utilizando diferentes tecnologías de amplificación de ácidos nucleicos han sido aprobados recientemente por la FDA. Estos ensayos

moleculares rápidos generalmente tienen una sensibilidad de moderadamente alta a alta (66% –99%) y alta especificidad (55% –99%), dependiendo del tipo de virus, en comparación con los ensayos de RT-PCR [111, 117, 176–184] . En algunos estudios, se informó que la sensibilidad y la especificidad de los análisis moleculares rápidos eran ligeramente más bajas para los virus de la influenza B que para los virus de la influenza A. Los ensayos de RT-PCR, ya sea en tiempo real o multiplex, son pruebas de amplificación de ácidos nucleicos altamente sensibles y altamente específicas para la detección del ARN viral de la influenza. Los ensayos de RT-PCR producen resultados en mucho menos tiempo que el cultivo viral y se usan con frecuencia como prueba confirmatoria [126]. Hay múltiples ensayos aprobados por la FDA. Estos análisis también son útiles para evaluar a individuos con sospecha de influenza durante períodos de baja influenza. Algunos ensayos moleculares disponibles en el mercado pueden distinguir entre los subtipos de virus de la influenza A. Las técnicas moleculares para el diagnóstico de influenza continúan avanzando; Hay información adicional y actualizada disponible en el sitio web de la influenza de los CDC ( http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/index.htm ). Los ensayos de inmunofluorescencia requieren experiencia de laboratorio y un microscopio de fluorescencia, y demoran más en producir resultados que los RIDT, los análisis moleculares rápidos y algunos ensayos de RT-PCR, pero en general tienen mejor sensibilidad y especificidad que los RIDT [185, 186]. Sin embargo, algunos ensayos de inmunofluorescencia pueden ser parte de un panel respiratorio y, por lo tanto, útiles para la identificación de otros virus respiratorios. Las RIDT son principalmente inmunoensayos de punto de atención; Una prueba es un ensayo inmunofluorescente. Las RIDT tienen utilidad en entornos ambulatorios basados en la comunidad y en el hospital debido a sus rápidos tiempos de procesamiento. Algunas RIDT utilizan un dispositivo analizador para estandarizar los resultados y mejorar la sensibilidad de la prueba para detectar antígenos virales de la influenza [111]. Sin embargo, las sensibilidades para las RIDT varían de muy bajas a moderadas (es decir, aproximadamente del 10% al 70%), a menudo producen resultados falsos negativos, mientras que las especificidades son altas (es decir, aproximadamente del 90% al 99%), en comparación con la RT-PCR. o cultivo viral [110, 111, 115, 116, 187]. Por lo tanto, no se recomienda el uso de RIDT en pacientes hospitalizados con sospecha de influenza, y los análisis moleculares rápidos de influenza pueden ser una mejor alternativa en entornos ambulatorios.

Tratamiento IV. ¿Qué pacientes con influenza presunta o confirmada deben tratarse con antivirales? Recomendaciones 18. Los médicos deben comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible para adultos y niños con influenza documentada o presunta, independientemente del historial de vacunación contra la influenza, que cumplan los siguientes criterios: o

Personas de cualquier edad que estén hospitalizadas con influenza, independientemente de la duración de la enfermedad antes de la hospitalización (A-II).

o

Pacientes ambulatorios de cualquier edad con enfermedad grave o progresiva, independientemente de la duración de la enfermedad (A-III).

o

Los pacientes ambulatorios que corren un alto riesgo de complicaciones a causa de la influenza, incluidos aquellos con afecciones médicas crónicas y pacientes inmunocomprometidos (A-II).

o

Niños menores de 2 años y adultos ≥65 años (A-III).

o

Mujeres embarazadas y aquellas dentro de las 2 semanas postparto (A-III).

19. Los médicos pueden considerar el tratamiento antiviral para adultos y niños que no tienen un alto riesgo de complicaciones de la influenza, con influenza documentada o sospechada, independientemente de su historial de vacunación contra la influenza, quienes son: o

Pacientes ambulatorios con inicio de enfermedad ≤2 días antes de la presentación (IC) .

o

Pacientes ambulatorios sintomáticos que son contactos en el hogar de personas que tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones a causa de la influenza, en particular aquellas que están gravemente inmunocomprometidas (C-III) .

o

Proveedores de atención médica sintomáticos que atienden a pacientes con alto riesgo de desarrollar complicaciones a causa de la influenza, en particular aquellos que están gravemente inmunocomprometidos (C-III) .

Resumen de evidencia La influenza puede dar lugar a una amplia gama de signos clínicos, síntomas y complicaciones de gravedad variable, desde una enfermedad del tracto respiratorio superior autolimitada hasta una enfermedad potencialmente mortal

con insuficiencia respiratoria y la replicación prolongada del virus de la gripe del tracto respiratorio. El impacto clínico y virológico del tratamiento antiviral NAI de la influenza depende de varios factores: el estado inmunitario del huésped, las afecciones médicas subyacentes, la edad, el tipo de virus o el subtipo de virus de la influenza A, y la duración y la gravedad de la enfermedad cuando se inicia el tratamiento antiviral [13, 16, 188-199]. La población de estudio relevante para evaluar el beneficio clínico del tratamiento con NAI son los pacientes con influenza confirmada por laboratorio (infección por intención de tratar). No hay evidencia de que las NAI tengan beneficios para pacientes enfermos sin infección por el virus de la influenza. Por lo tanto, La mayoría de los ECA del tratamiento NAI de pacientes ambulatorios con influenza estacional se realizaron antes de 2009, mientras que la mayoría de los estudios observacionales del tratamiento NAI se realizaron durante o después de la pandemia H1N1 de 2009. Las revisiones sistemáticas y los meta-análisis de los ECA del tratamiento temprano con NAI en pacientes ambulatorios generalmente sanos con influenza confirmada sin complicaciones en el laboratorio informaron beneficios clínicos en la reducción de la duración de la enfermedad en niños y adultos, y en la reducción del riesgo de hospitalización en adultos [194, 200]. Un meta-análisis de datos observacionales para pacientes ambulatorios pediátricos y adultos de alto riesgo con influenza confirmada por laboratorio informó que el tratamiento con NAI redujo el riesgo de hospitalización por cualquier causa [201]. Se llevaron a cabo ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo que establecieron la eficacia de las NAI para reducir la duración de la fiebre y los síntomas en aproximadamente 1 a 2 días en pacientes ambulatorios adultos y pediátricos en su mayoría sin alto riesgo, con influenza confirmada por laboratorio y sin complicaciones, inscritos dentro de 36– 48 horas de inicio de la enfermedad [188–191, 204–206]. Se informó un mayor beneficio clínico cuando el tratamiento con NAI se inició muy temprano; tanto en adultos como en niños, el tratamiento con NAI comenzó a las 6 horas de la aparición de la enfermedad y redujo los síntomas en aproximadamente 4 días [26, 197, 207]. Las revisiones sistemáticas y los meta-análisis de los ECA indican que el inicio temprano (a los 2 días de la aparición de la enfermedad) del tratamiento antiviral puede reducir la duración de la fiebre y los síntomas, especialmente en niños no asmáticos; disminuir el riesgo de otitis media en niños; Debido a que los pacientes ambulatorios de alto riesgo con influenza sospechada o confirmada se recomiendan para un tratamiento antiviral rápido, los estudios controlados con placebo generalmente no son posibles en muchos países, y no se han informado los beneficios de la terapia antiviral en diferentes grupos de alto riesgo para reducir las complicaciones. ensayos prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo. Sin embargo, un meta-análisis de datos de pacientes individuales de > 3000 paciente ambulatorio con alto riesgo de complicaciones con influenza confirmada por laboratorio informó que el tratamiento con NAI redujo significativamente la probabilidad de ingreso hospitalario [201].

No hay ensayos prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo, totalmente completos, de oseltamivir oral o zanamivir inhalado en pacientes hospitalizados con influenza. Un meta-análisis combinado de estudios observacionales con datos a nivel individual de> 29000 pacientes hospitalizados (86% con influenza confirmada en laboratorio, 14% diagnosticados clínicamente con influenza) informó el beneficio de supervivencia del tratamiento con NAI (principalmente oseltamivir) en adultos en comparación con ningún tratamiento , con un beneficio de supervivencia significativamente mayor con el inicio temprano (dentro de los 2 días del inicio de la enfermedad) en comparación con el inicio tardío (> 2 días después del inicio) del tratamiento con NAI [16]. Este estudio también informó que el tratamiento NAI (incluido el inicio> 2 días después del inicio) versus ningún tratamiento tuvo un beneficio significativo de supervivencia en adultos críticamente enfermos y en mujeres embarazadas y en el posparto con influenza [16]. A diferencia de, cuando se analizó la mortalidad como punto final para los niños menores de 16 años hospitalizados con influenza, el meta-análisis informó que el inicio temprano versus posterior del tratamiento con NAI y el inicio temprano versus ningún tratamiento no tuvieron un beneficio significativo de supervivencia, aunque el bajo número de Las muertes limitan el poder estadístico [16, 195]. Otros estudios observacionales de pacientes con influenza hospitalizados informaron que el tratamiento con NAI acortó la duración de la hospitalización y redujo el riesgo de ventilación mecánica en niños [196, 208], y mejoró la supervivencia en adultos [199]. aunque el bajo número de muertes limitó el poder estadístico [16, 195]. Otros estudios observacionales de pacientes con influenza hospitalizados informaron que el tratamiento con NAI acortó la duración de la hospitalización y redujo el riesgo de ventilación mecánica en niños [196, 208], y mejoró la supervivencia en adultos [199]. aunque el bajo número de muertes limitó el poder estadístico [16, 195]. Otros estudios observacionales de pacientes con influenza hospitalizados informaron que el tratamiento con NAI acortó la duración de la hospitalización y redujo el riesgo de ventilación mecánica en niños [196, 208], y mejoró la supervivencia en adultos [199]. La mayoría de los estudios observacionales, los análisis combinados a nivel de pacientes individuales y los meta-análisis de pacientes con influenza confirmada por laboratorio han reportado beneficios clínicos del tratamiento con NAI (principalmente oseltamivir oral) entre los pacientes hospitalizados, incluidas las personas con alto riesgo de complicaciones por influenza (Tabla 4), incluso cuando se inició el tratamiento con NAI> 48 horas después del inicio de la enfermedad [13, 15, 16, 192–196, 198, 199, 209, 210]. Sin embargo, un pequeño número de estudios observacionales y un meta-análisis de estudios observacionales de pacientes hospitalizados con influenza informaron que el tratamiento con NAI no tuvo beneficios de supervivencia [203, 211, 212]. En los estudios que mostraron un beneficio, el mayor beneficio clínico se informó cuando se inició el tratamiento antiviral en los 2 días posteriores al inicio de la enfermedad. Aunque se recomienda un tratamiento antiviral rápido para pacientes ambulatorios de alto riesgo con influenza presunta o confirmada, un estudio de

personas de alto riesgo durante el período 2011-2016 informó que, de los pacientes que acudieron a atención ambulatoria dentro de los 2 días posteriores al inicio de los síntomas de enfermedad respiratoria aguda, solo 15 A un% de los pacientes se les prescribió tratamiento antiviral, incluido un 37% con influenza confirmada por RT-PCR [213]. En este estudio, el 40% de las personas de alto riesgo se presentaron para recibir atención médica dentro de los 2 días posteriores al inicio de la enfermedad. Otro estudio informó que si bien la proporción de pacientes hospitalizados con influenza que recibieron tratamiento antiviral aumentó durante el período 2010-2011 a 2014-2015, el porcentaje fue mayor en adultos que en niños, y solo el 56% recibió tratamiento el día del ingreso [214]. Un estudio de pacientes hospitalizados con influenza pediátrica informó que la proporción que recibió tratamiento antiviral aumentó de 20% a 69% en general durante 2007-2015, pero varió de 42% a 90% entre 46 hospitales durante 2014-2015 [23]. Debido a que el beneficio clínico del tratamiento con NAI es mayor cuanto antes se inicia el tratamiento, recomendamos comenzar el tratamiento antiviral empírico lo antes posible sin esperar los resultados de las pruebas de influenza cuando los pacientes con sospecha de influenza están ingresados en el hospital. El tratamiento antiviral temprano de la influenza en pacientes ambulatorios reduce la probabilidad de uso de antibióticos para las complicaciones diagnosticadas por el médico y puede reducir la coinfección bacteriana secundaria (otitis media, neumonía) [13, 191, 194, 200, 215]. Por lo tanto, el tratamiento antiviral de la influenza tiene el potencial de disminuir los costos de atención médica y los eventos adversos atribuibles a los antibióticos, y potencialmente disminuir la resistencia bacteriana a los antibióticos. Los factores de riesgo bien descritos para las complicaciones de la influenza permiten a los médicos seleccionar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento antiviral rápido de la influenza (Tabla 4) [134, 170, 208, 216–221]. Los datos de la pandemia H1N1 de 2009 resaltaron el impacto de la infección por el virus A (H1N1) pdm09 en mujeres embarazadas y después del parto [222– 224]. Si bien el riesgo de morbilidad y mortalidad graves por influenza ocurre durante el embarazo, estos riesgos son mayores en el segundo y tercer trimestres [225–227]. Durante la pandemia de H1N1 de 2009, de 30 muertes maternas en los Estados Unidos, el 7.1% ocurrió en el primer trimestre; 26.8% en el segundo trimestre y 64.3% en el tercer trimestre [3]. Un meta-análisis de los estudios de influenza estacional y pandémica informó que el riesgo de mortalidad asociada a la influenza aumenta en el tercer trimestre en comparación con el primer o segundo trimestre, pero también se extiende 4 semanas después del parto [228]. La etiología de este aumento en la gravedad de la enfermedad puede reflejar cambios fisiológicos normales del embarazo, incluido un sistema inmunitario alterado. La morbilidad materna asociada con la influenza incluye un mayor riesgo de hospitalización, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y síndrome de dificultad respiratoria en adultos [3, 209, 229–233]. Algunos estudios informaron

que la influenza durante el embarazo puede llevar a un parto prematuro y a bebés pequeños en edad gestacional [224, 234–240]. Sin embargo, otros estudios de bebés nacidos de mujeres que tuvieron influenza confirmada por laboratorio durante el embarazo no han mostrado tasas más altas de prematuridad, parto prematuro, bajo peso al nacer o puntajes de Apgar más bajos en comparación con los bebés nacidos de mujeres no infectadas [230, 241, 242] . Un meta-análisis informó una asociación de la influenza materna con defectos congénitos de nacimiento, incluidos el tubo neural y los defectos cardíacos [243]. Además, la influenza durante el embarazo puede precipitar el aborto espontáneo [244, 245]. Un estudio de la pandemia H1N1 de 2009 en California informó que las mujeres embarazadas y después del parto que recibieron tratamiento antiviral> 2 días después de la presentación tenían más probabilidades de ser ingresadas en la UCI o morir en comparación con las tratadas 2 días después de la presentación [209]. Un meta-análisis de los datos de pacientes hospitalizados con infección por el virus A (H1N1) pdm09 en todo el mundo informó que las mujeres embarazadas y en el posparto tratadas con NAI dentro de los 2 días de ingreso tenían un 20% menos probabilidades de morir en comparación con las tratadas más adelante [16]. La vacunación anual contra la influenza puede prevenir la influenza, pero la efectividad de la vacuna contra la influenza ha variado de baja a moderada en la prevención de las visitas ambulatorias y las hospitalizaciones con asistencia médica, y puede tener una eficacia menor en pacientes inmunocomprometidos, que también pueden experimentar una replicación viral de la influenza prolongada [134]. Un historial de la temporada actual de vacunación contra la influenza no excluye un diagnóstico de influenza en pacientes inmunocompetentes o inmunocomprometidos. Por lo tanto, el tratamiento antiviral debe iniciarse tan pronto como sea posible en pacientes hospitalizados, personas de alto riesgo y personas con enfermedad grave o progresiva si se sospecha de influenza, independientemente de la recepción de la vacuna contra la influenza. No existen estudios primarios sobre la efectividad del tratamiento antiviral de la influenza sin complicaciones en una persona sin riesgo para prevenir la influenza en un contacto en el hogar que tiene un alto riesgo de complicaciones de la influenza, incluidas las personas inmunocomprometidas. Sin embargo, los datos de un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo en Bangladesh para evaluar el impacto del tratamiento antiviral de un caso índice en la propagación de la influenza en los hogares documentaron una pequeña pero significativa disminución en el número de casos secundarios [246]. Los estudios observacionales retrospectivos han sugerido el beneficio del tratamiento antiviral para reducir la transmisión a los contactos domésticos [247, 248]. Por lo tanto, Se recomienda el tratamiento antiviral temprano de las personas con influenza no complicada que tienen miembros del hogar que están inmunocomprometidos para proporcionar un beneficio potencial en la reducción del riesgo de influenza en los contactos domésticos. Consulte las recomendaciones 40 a 42 y el Resumen de evidencia para una discusión sobre

el papel de la profilaxis posterior a la exposición en pacientes de alto riesgo que están en contacto cercano con pacientes de influenza. V. Para los pacientes a los que se recomienda recibir tratamiento antiviral por influenza presunta o confirmada, ¿qué antiviral se debe prescribir, a qué dosis y durante cuánto tiempo? Recomendaciones 20. Los médicos deben comenzar el tratamiento antiviral lo antes posible con un solo inhibidor de la neuraminidasa (NAI) (ya sea oral oseltamivir, zanamivir inhalado o peramivir intravenoso) y no usar una combinación de NAIs (AI). 21. Los médicos no deben usar habitualmente dosis más altas de medicamentos NAI aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Para el tratamiento de la influenza estacional (AII). 22. Los médicos deben tratar la influenza no complicada en pacientes ambulatorios sanos durante 5 días con oseltamivir oral o zanamivir inhalado, o una dosis única de peramivir (AI) por vía intravenosa. 23. Los médicos pueden considerar una duración más prolongada del tratamiento antiviral para pacientes con una enfermedad inmunocomprometible documentada o sospechada o pacientes que requieren hospitalización por una enfermedad grave del tracto respiratorio inferior (especialmente neumonía o síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA]), ya que la replicación viral de la influenza a menudo es prolongada (C- III). Resumen de evidencia Los médicos deben estar familiarizados con los patrones locales de actividad de la influenza en sus comunidades durante la temporada de influenza. La información actual y actualizada con frecuencia sobre la resistencia antiviral y los antivirales aprobados está disponible en el sitio web sobre la influenza de los CDC ( http://www.cdc.gov/flu ). Sobre la base de los patrones de susceptibilidad del virus de la influenza estacional observados a través de la vigilancia virológica desde 2009 hasta 2017, se recomienda el uso de un NAI, ya sea oseltamivir oral, zanamivir inhalado o peramivir intravenoso (IV) para el tratamiento temprano de la influenza sin complicaciones en pacientes pediátricos y adultos. La terapia debe iniciarse lo antes posible y, en general, no debe retrasarse mientras se esperan los resultados de la prueba de influenza. Los agentes antivirales de la gripe adamantina, con actividad solo contra los virus de la gripe A susceptibles, no se recomiendan para el tratamiento de la gripe A dado que se han documentado altos niveles de resistencia al adamantano entre los virus de la gripe A en circulación en los últimos años [249, 250].

Los riesgos y beneficios pueden diferir entre los agentes antivirales específicos para varias poblaciones de pacientes según la edad, las condiciones médicas subyacentes, la función inmune, la gravedad de la enfermedad y las diferentes cepas del virus de la influenza. Los datos prospectivos comparativos controlados sobre los resultados con diferentes agentes antivirales no existen para la mayoría de estos grupos y condiciones de riesgo. Un ECA de diseño de superioridad sin un brazo placebo no demostró la superioridad del zanamivir IV en investigación respecto al oseltamivir oral en pacientes hospitalizados con influenza confirmada por laboratorio [251]. Un ECA de monoterapia con oseltamivir oral o zanamivir inhalado en comparación con la combinación de oseltamivir oral y tratamiento con zanamivir inhalado o placebo en pacientes ambulatorios adultos con influenza confirmada por laboratorio informó que el oseltamivir oral demostró tanto una reducción significativa en la eliminación viral en el día 2 como una reducción significativa en el tratamiento. tiempo medio para la resolución de los síntomas de la enfermedad en comparación con zanamivir inhalado [252]. Además, el oseltamivir oral tuvo un beneficio virológico y clínico significativo en comparación con el tratamiento combinado de oseltamivirzanamivir, mientras que el tratamiento combinado de oseltamivir-zanamivir tuvo un beneficio virológico significativo, pero no significativo, en comparación con el zanamivir inhalado [252]. Un ECA informó que la terapia oral combinada con oseltamivir, amantadina, y la ribavirina produjo una reducción significativa pero moderada de la propagación viral de la influenza en el día 3 del tratamiento, pero no se asoció con una reducción significativa en los puntos finales clínicos múltiples en comparación con la monoterapia con oseltamivir en pacientes ambulatorios adultos con influenza confirmada por laboratorio [253]. Según las pruebas disponibles, a continuación, se proporcionan recomendaciones para agentes antivirales específicos, ruta, dosis y duración de la terapia. El tratamiento con Oseltamivir está asociado con síntomas gastrointestinales. Los meta-análisis de ECA en pacientes ambulatorios con influenza confirmada por laboratorio informaron que el tratamiento con oseltamivir versus placebo se asoció significativamente con vómitos (riesgo relativo [RR], 1,63) en niños [200] y náuseas (RR, 1,6; diferencia de riesgo, 3,7%) y vómitos (RR, 2,43; diferencia de riesgo, 4,7%) en adultos [194]. Se informaron hallazgos similares en una revisión sistemática de los ensayos controlados aleatorizados con oseltamivir en niños y adultos [254]. No se encontraron diferencias significativas en ningún evento adverso grave o retiro del estudio debido a eventos adversos en estos ECA pediátricos y en adultos [194, 200]. Aunque los informes posteriores a la comercialización sobre conductas anormales graves en adolescentes con influenza después de comenzar el tratamiento con oseltamivir se han informado principalmente en Japón, no se identificaron diferencias en la incidencia estimada de comportamiento anormal que amenaza la vida entre los pacientes tratados con 4 NAI diferentes, incluido el oseltamivir, en Japón [255]. Otro estudio que utilizó datos nacionales de reclamaciones médicas informó que el riesgo estimado de comportamiento anormal grave fue menor para los niños japoneses que recibieron oseltamivir que los que no recibieron una NAI [256]. Un análisis cruzado de casos de datos

administrativos no encontró asociación con el suicidio por exposición a oseltamivir o diagnóstico de influenza [257]. Un estudio de series de casos auto controlados en Japón no pudo excluir la posibilidad de que la influenza induzca un comportamiento anormal grave [258]. Un meta-análisis de los ECA del tratamiento con zanamivir inhalado no informó evidencia de un aumento en los eventos adversos informados versus placebo en niños o adultos [259]. Dosificación y Duración Los adultos La dosificación del fármaco está estandarizada para oseltamivir oral y zanamivir inhalado (Tabla 8). El oseltamivir fosfato se metaboliza en el metabolito activo oseltamivir carboxilato por esterasas hepáticas y se excreta por vía renal; El ajuste de la dosis de oseltamivir está indicado para la función renal reducida. Zanamivir se administra como un polvo inhalado por vía oral, concentrado en el tracto respiratorio con una absorción sistémica limitada que se excreta sin cambios por los riñones. La duración de la terapia con oseltamivir y zanamivir para adultos ambulatorios con influenza sin complicaciones es de 5 días. En adultos ambulatorios con influenza no complicada, el peramivir administrado como una sola dosis IV es una alternativa, pero es más costoso. En adultos hospitalizados, oseltamivir es el fármaco antiviral preferido porque los datos son muy limitados sobre el zanamivir inhalado en pacientes con influenza gravemente enfermos.

Modificaciones en poblaciones especiales Pediatría Oseltamivir (comprimidos o formulación de suspensión oral) se puede administrar a todos los grupos de edad pediátricos con influenza, incluidos los bebés prematuros [216]. La duración del tratamiento para los niños ambulatorios con influenza no complicada es de 5 días. La dosificación se basa en la edad y el peso; sin embargo, la FDA no ha revisado los datos sobre la seguridad y la eficacia del oseltamivir en neonatos <2 semanas de edad. Aunque solo se dispone de datos farmacocinéticos limitados para el oseltamivir en recién nacidos y bebés prematuros, se han usado 3 mg / kg / dosis dos veces al día en algunos estudios, aunque un estudio abierto de diseño adaptativo informó que se necesitaban dosis de 3.5 mg / kg para producir La exposición a fármacos se aproxima a los niveles de exposición eficaces en adultos [261, 262]. Un estudio que utilizó un modelo farmacocinético basado en datos de muestras de neonatos tratados con oseltamivir sugirió el uso de dosis más bajas de oseltamivir en prematuros (1 mg / kg) y recién nacidos a término (2 mg / kg) [263]. La mayor morbilidad y mortalidad documentadas de la influenza en recién nacidos y niños muy pequeños debe equilibrarse con los beneficios anticipados de la terapia,

dada la limitada farmacocinética y los datos de seguridad disponibles en esta población muy joven [6]. Zanamivir (inhalación) está aprobado por la FDA para el tratamiento de la influenza no complicada en niños de ≥7 años. Tabla 8. Los agentes antivirales y las recomendaciones de dosificación para el tratamiento y la quimioprofilaxis de la influenza Agentes antivirales y grupo de edad oseltamivir adultos Embarazo (cualquier trimestre) a Los niños (1 año o más) ≤ 15 kg Niños> 15-23 kg Niños> 23-40 kg Niños> 40 kg Bebés 9-11 meses

El tratamiento de dosificación

quimioprofilaxis dosificación

75 mg dos veces al día una 75 mg dos veces al día b

75 mg una vez al día 75 mg una vez al día b

30 mg dos veces al día

30 mg una vez al día

45 mg una vez al día 60 mg una vez al día 75 mg una vez al día 3,5 mg / kg por dosis una vez al día do 3 mg / kg por dosis una vez al día recién nacidos a término 3 mg / kg por dosis dos veces al día 3 mg / kg por dosis una vez al día 0-8 meses si ≥ 3 meses; no recomendado para lactantes <3 meses a menos que la situación se juzga crítica debido a la falta de datos de seguridad y eficacia Recién nacidos Consulte los detalles en la nota Sin datos prematuros una zanamivir

Niños (≥ 7 años)

45 mg dos veces al día 60 mg dos veces al día 75 mg dos veces al día 3,5 mg / kg por dosis dos veces al día 3 mg / kg por dosis dos veces al día

adultos 10 mg (dos inhalaciones de dos veces al día 10 mg (dos 5 mg), inhalaciones de 5 mg), una vez al día 10 mg (dos inhalaciones de 5 mg), 10 mg (dos inhalaciones de 5 dos veces al día mg), una vez al día

peramivir adultos

Los niños (2-12 años)

Los niños (13-17 años)

600 mg infusión intravenosa una vez, teniendo en cuenta más de 1530 minutos de NA Una 12 mg / kg de dosis, hasta 600 N / A mg máximo, intravenosa, dado más de 15-30 minutos 600 mg infusión intravenosa una vez, teniendo en cuenta más de 1530 minutos de NA

La información sobre la resistencia antiviral se encuentra disponible en el informe semanal de vigilancia de la influenza de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC): https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm. Abreviatura: NA, no aplicable. aLa recomendación de dosificación basada en el peso para los recién nacidos prematuros es más baja que para los recién nacidos a término. Los lactantes prematuros pueden tener un menor aclaramiento de oseltamivir debido a una función renal inmadura, y las dosis recomendadas para los recién nacidos a término pueden conducir a concentraciones muy altas de fármacos en este grupo de edad. Datos limitados del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas. Grupo de estudio antiviral colaborativo proporciona la base para la dosificación de recién nacidos prematuros utilizando su edad posmenstrual (es decir, edad gestacional + edad cronológica): 1,0 mg / kg por dosis, por vía oral, dos veces Diariamente, para aquellas <38 semanas de edad postmenstrual; 1.5 mg / kg por dosis, por vía oral, dos veces al día, para esas 38 a 40 semanas de edad postmenstrual; 3,0 mg / kg por dosis, por vía oral, dos veces al día, para aquellos> 40 semanas de edad postmenstrual. Para bebés extremadamente prematuros (<28 semanas), consulte a un médico pediátrico de enfermedades infecciosas (Comité de Enfermedades Infecciosas. Recomendaciones para la prevención y el control de la influenza en niños, 2017-2018. Pediatría 2018; 141. pii: e20173535). bSegún los datos farmacocinéticos en el embarazo, independientemente del trimestre, se predijo que una dosis de 105 mg dos veces al día proporcionaría la exposición efectiva proporcionada a los adultos no embarazados. Algunos expertos recomiendan 150 mg dos veces al día para enfermedades graves en mujeres embarazadas. Se desconoce la dosis óptima para la profilaxis en mujeres embarazadas. cLa Academia Americana de Pediatría recomienda 3.5 mg / kg por dosis dos veces al día; Los CDC y las dosis aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) son de 3 mg / kg por dosis dos veces al día para Niños de 9 a 11 meses. dAprobado para el tratamiento temprano de la influenza sin complicaciones en pacientes ambulatorios. Si se usa fuera de etiqueta para el tratamiento de pacientes hospitalizados, se puede considerar una dosis repetida una vez al día, aunque los datos son muy limitados. La dosis y la duración de la influenza sin complicaciones es la misma para todos los grupos de edad pediátrica (2 inhalaciones dos veces al día durante 5 días). La mayor morbilidad y mortalidad documentadas de la influenza en recién nacidos y niños muy pequeños debe equilibrarse con los beneficios anticipados de la terapia, dada la limitada farmacocinética y los datos de seguridad disponibles en esta población muy joven [6]. Zanamivir (inhalación) está aprobado por la FDA para el tratamiento de la influenza no complicada en niños de ≥7 años. La dosis y la duración de la influenza sin complicaciones es la misma para todos los grupos de edad pediátrica (2 inhalaciones dos veces al día durante 5 días). La mayor morbilidad y mortalidad documentadas de la influenza en recién nacidos y niños muy pequeños debe equilibrarse con los beneficios anticipados de la terapia, dada la limitada farmacocinética y los datos de seguridad disponibles en esta población muy joven [6]. Zanamivir (inhalación) está aprobado por la FDA

para el tratamiento de la influenza no complicada en niños de ≥7 años. La dosis y la duración de la influenza sin complicaciones es la misma para todos los grupos de edad pediátrica (2 inhalaciones dos veces al día durante 5 días). Peramivir es el único medicamento antiviral IV aprobado por la FDA y está aprobado para el tratamiento temprano de la influenza no complicada en pacientes ambulatorios de edad ≥2 años. La farmacocinética de una sola dosis de peramivir se estudió en niños con edades comprendidas entre ≥28 días y <16 años durante la pandemia de H1N1 2009 [264], y los bebés y los niños fueron tratados de forma compasiva [265]. Para bebés y niños con influenza que no pueden tolerar la terapia oral, se puede considerar el peramivir IV. El zanamivir intravenoso se ha evaluado en adultos [251] y niños [266], pero no está aprobado por la FDA y actualmente no está disponible. Geriatría No hay ensayos clínicos controlados aleatorios publicados sobre el tratamiento antiviral de la influenza en poblaciones geriátricas. Dado que es posible que algunas personas de edad avanzada no puedan usar correctamente el dispositivo inhalador para administrar zanamivir de manera efectiva, se debe tener cuidado al prescribir zanamivir inhalado en pacientes con limitaciones cognitivas o físicas [267]. El embarazo La influenza puede estar asociada con un mayor riesgo de resultados adversos para el feto y un mayor riesgo de complicaciones maternas y muerte. Los estudios observacionales sugieren que el tratamiento antiviral temprano proporciona mejores resultados clínicos en comparación con la no terapia o el inicio tardío del tratamiento antiviral en mujeres embarazadas hospitalizadas con influenza [16, 209, 268]. Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios, prospectivos, de tratamiento antiviral en mujeres embarazadas o después del parto. Oseltamivir es preferido para el tratamiento de la influenza en mujeres embarazadas en lugar de zanamivir inhalado debido a las preocupaciones sobre los volúmenes pulmonares más bajos, lo que resulta en una distribución reducida de los medicamentos y las preocupaciones sobre el broncoespasmo. Oseltamivir también se prefiere al peramivir intravenoso debido a la escasez de datos farmacocinéticos o de seguridad para el peramivir en mujeres embarazadas [222]. Los estudios farmacocinéticos de oseltamivir que comparan a mujeres embarazadas y no embarazadas encontraron que las embarazadas tienen una menor exposición sistémica al carboxilato de oseltamivir debido al aumento de la filtración renal y la secreción [269]. Según el modelo farmacocinético, se estimó que era necesario un aumento del 30% de la dosis de fosfato de oseltamivir para lograr una exposición sistémica comparable del carboxilato de oseltamivir a mujeres no embarazadas (105 mg una vez al día para la profilaxis y 105 mg dos veces al día para el tratamiento) [270]. Por lo tanto, se puede considerar una dosis más alta de oseltamivir, especialmente para las mujeres embarazadas que están hospitalizadas por complicaciones de la influenza, aunque no hay datos de seguridad que apoyen dosis más altas en el

embarazo. Cualquier beneficio potencial de una dosis más alta de oseltamivir debe compararse con la gravedad de la enfermedad y el potencial de toxicidades desconocidas, y esto se hace mejor en el contexto de un estudio. La menor exposición sistémica también puede comprometer la eficacia de la quimioprofilaxis con oseltamivir una vez al día. Se ha demostrado que tanto el fosfato de oseltamivir como el metabolito carboxilato de oseltamivir atraviesan la placenta [271-276]. La seguridad del oseltamivir durante el embarazo se ha evaluado en varios estudios de cohortes y no hay pruebas de que el oseltamivir cause daño a las mujeres o a sus bebés [275–278]. Aunque el carboxilato de oseltamivir es detectable en concentraciones bajas en la leche materna de mujeres lactantes que recibieron oseltamivir [276], los beneficios del tratamiento de la influenza en la madre con oseltamivir superan cualquier riesgo potencial de exposición en el bebé. No hay necesidad de interrumpir la lactancia debido al uso de oseltamivir oral. La seguridad del zanamivir inhalado se ha evaluado en pequeños estudios de cohortes, que no mostraron daño a las mujeres embarazadas ni a sus bebés expuestos [279–281]. La exposición sistémica es menor en el embarazo con zanamivir inhalado que con oseltamivir, y algunos expertos lo han recomendado cuando se prescribe la quimioprofilaxis de la gripe para mujeres embarazadas [222]. El zanamivir es detectable en concentraciones bajas en la leche materna de mujeres lactantes que recibieron zanamivir inhalado [276]. No es necesario interrumpir la lactancia debido al uso de zanamivir inhalado. Hay datos muy limitados sobre la seguridad o la eficacia del peramivir por vía intravenosa en el embarazo [265, 282–284]. También hay datos muy limitados sobre la seguridad o la eficacia del zanamivir del fármaco en investigación IV en el embarazo [285, 286]. No se pueden hacer recomendaciones sobre el uso de peramivir intravenoso o zanamivir intravenoso en mujeres embarazadas con influenza en este momento. No hay información disponible sobre el uso de peramivir durante la lactancia. Pacientes inmunocomprometidos La replicación viral de la influenza en el tracto respiratorio, incluida la excreción asintomática, puede prolongarse, y la aparición de variantes resistentes durante o después del tratamiento antiviral puede ocurrir con mayor frecuencia en pacientes inmunocomprometidos que en pacientes inmunocompetentes [134, 287-289]. Hay datos limitados para definir la duración óptima del tratamiento para la influenza en pacientes inmunocomprometidos, pero los datos recopilados retrospectivamente sugieren que el tratamiento puede extenderse de manera segura hasta 10 días o más. Se ha observado un rebote en la replicación viral de la influenza en algunos pacientes tratados durante 5 días, y es recomendable una duración más prolongada del tratamiento si el curso de la enfermedad es grave y el ARN viral de la influenza sigue siendo detectable. No hay datos que apoyen el uso de dosis más altas de oseltamivir en esta población. Enfermedad crítica

El tratamiento antiviral debe iniciarse lo antes posible para pacientes en estado crítico con influenza presunta o confirmada por laboratorio. Aunque los beneficios de la terapia son mayores si la terapia se inicia dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la enfermedad, existe evidencia de un beneficio clínico con el inicio posterior de la terapia en adultos en estado crítico [16]. Aunque los pacientes críticamente enfermos pueden tener una variedad de complicaciones que alteran la absorción y excreción del fármaco (es decir, motilidad gastrointestinal alterada, disfunción renal), la mayoría de los estudios sugieren que el oseltamivir oral, cuando se administra por sonda nasogástrica, produce una exposición adecuada al fármaco [293]. Para los pacientes que requieren oxigenación por membrana extracorpórea, los datos sugieren que no se necesita un ajuste de dosis de oseltamivir, aunque la reducción de la dosis es generalmente necesaria para los pacientes en tratamiento continuo de reemplazo renal [294, 295]. La nebulización de la formulación comercial de zanamivir que contiene lactosa debe evitarse en pacientes intubados, ya que se han documentado complicaciones graves y fatales notificadas con este modo de administración [296, 297]. Es posible que los pacientes con hipoxemia significativa que no reciben ventilación mecánica no puedan usar de manera confiable el dispositivo inhalador de disco necesario para administrar efectivamente el zanamivir inhalado. No se han realizado estudios adecuados para definir qué pacientes pueden beneficiarse de la terapia con un medicamento antiviral IV. El peramivir intravenoso puede considerarse si existen contraindicaciones para la administración entérica de oseltamivir o si se encuentra en cuestión una biodisponibilidad adecuada. Cabe destacar que el peramivir intravenoso administrado una vez al día a adultos hospitalizados y niños de ≥7 años, además del tratamiento estándar, no mostró superioridad frente a placebo [298], aunque los criterios de inscripción no excluyeron a los pacientes según la duración de la enfermedad. Si se usa peramivir por vía intravenosa para pacientes hospitalizados, se debe considerar la administración de un régimen de dosificación de varios días, aunque se desconoce el régimen óptimo. La replicación viral prolongada y la diseminación en las vías respiratorias superiores e inferiores puede ocurrir en pacientes críticos con neumonía viral por influenza [161, 299]. Dada la posibilidad de deterioro clínico después de una respuesta clínica inicial si los antivirales se detienen antes de un efecto antiviral sustancial, el tratamiento antiviral continuo puede ser beneficioso por más de 5 días, pero no se ha definido la duración apropiada del tratamiento. Las pruebas virológicas en pacientes con un curso clínico prolongado pueden ayudar a guiar la duración del tratamiento antiviral. La mayoría de los estudios no han demostrado el beneficio de dosis más altas de oseltamivir, incluido un ECA en niños y adultos hospitalizados, y estudios no aleatorizados en adultos hospitalizados y en estado crítico [300]. Poblaciones obesas

El volumen de distribución del metabolito del carboxilato de oseltamivir no es significativamente diferente en pacientes no obesos y obesos, y los pacientes obesos (incluso los extremadamente obesos) parecen tener niveles plasmáticos similares a los pacientes no obesos. Esto sugiere una dosis estándar de oseltamivir independientemente del peso en adultos [301, 302]. Pacientes con enfermedad pulmonar subyacente Debido al potencial de exacerbación de la enfermedad reactiva de las vías respiratorias en pacientes con influenza con EPOC, asma o broncoespasmo, el tratamiento antiviral no inhalado puede ser más seguro en estos individuos, aunque no hay estudios controlados disponibles. Un ECA controlado con placebo de zanamivir inhalado en pacientes con influenza con asma leve a moderada o EPOC encontró tolerancia adecuada y beneficio de los síntomas [303]. Si se usa zanamivir inhalado, los broncodilatadores deben estar disponibles en caso de que se produzca broncoespasmo [304]. VI. En un paciente con influenza presunta o confirmada, ¿cuándo debe considerarse, investigarse y tratarse la coinfección bacteriana del tracto respiratorio superior o inferior? Recomendaciones 24. Los médicos deben investigar y tratar empíricamente la coinfección bacteriana en pacientes con influenza presunta o confirmada por laboratorio que presentan inicialmente una enfermedad grave (neumonía extensa, insuficiencia respiratoria, hipotensión y fiebre), además del tratamiento antiviral para la influenza (A-II). 25. Los clínicos deben investigar y tratar empíricamente la coinfección bacteriana en pacientes que se deterioran después de una mejoría inicial, particularmente en aquellos tratados con antivirales (A-III). 26. Los médicos pueden considerar investigar la coinfección bacteriana en pacientes que no mejoran después de 3 a 5 días de tratamiento antiviral (C-III). Resumen de evidencia Varios síndromes respiratorios pueden asociarse con infecciones patológicas o bacterianas o virales o coinfecciones, que incluyen neumonía adquirida en la comunidad, sinusitis, faringitis y otitis media aguda. La infección viral respiratoria, incluida la infección por el virus de la influenza, puede ser difícil de distinguir de la infección bacteriana. La edad del paciente, las afecciones médicas subyacentes, los signos y síntomas clínicos, la gravedad de la enfermedad, la época del año y la circulación conocida de virus respiratorios en la comunidad son consideraciones importantes para el tratamiento clínico. La coinfección bacteriana con el virus de la influenza puede estar presente en el momento de la evaluación médica o puede desarrollarse posteriormente y manifestarse con deterioro clínico. La coinfección bacteriana del tracto respiratorio inferior con la influenza conlleva una morbilidad significativa [122, 305, 306]. Algunos

investigadores han atribuido la mayoría de las muertes durante la pandemia de H1N1 de 1918 a la coinfección bacteriana [307]. La coinfección bacteriana contribuyó a una enfermedad crítica y mortal durante la pandemia H1N1 de 2009 [122, 167, 308–310]. Es probable que el riesgo de neumonía con coinfección bacteriana varíe según la cepa del virus de la gripe [307, 310]. Streptococcus pneumoniae es la coinfección bacteriana más común asociada con la influenza y la neumonía [310–314], pero también se han notificado coinfecciones de S. aureus , incluidas cepas resistentes a la meticilina [48, 315– 317], y S. pyogenes en pacientes con neumonía y la gripe [167, 318, 319]. El tratamiento antiviral temprano de la influenza puede reducir el riesgo de otitis media en niños pequeños y la necesidad de terapia con antibióticos para las complicaciones del tracto respiratorio inferior [189, 191, 194]. Para obtener orientación adicional, consulte las pautas de IDSA sobre el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, las infecciones por S. aureus y la rinosinusitis. Se dispone de orientación para el diagnóstico y el tratamiento de la infección bacteriana en varias poblaciones especiales, incluida la guía para el tratamiento de la sepsis bacteriana neonatal [320], la sepsis en mujeres embarazadas, las infecciones entre los receptores de trasplantes de órganos sólidos [321] y los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana infección (consulte las pautas para la prevención y el tratamiento de infecciones oportunistas: https://aidsinfo.nih.gov ). También se ha publicado una guía para pacientes hospitalizados para evaluar y tratar a los pacientes con riesgo de neumonía bacteriana adquirida en el hospital y neumonía asociada a ventilador [322–324]. Dada la mayor incidencia de S. aureus. Las infecciones, incluido el SARM entre los pacientes con neumonía grave que complica la influenza, deben incluirse en el régimen de tratamiento empírico para pacientes en estado crítico. No hay datos que apoyen la seguridad o la eficacia de la quimioprofilaxis antibiótica para prevenir las complicaciones bacterianas en pacientes con influenza. Desafortunadamente, hay pocas herramientas o estrategias de diagnóstico que diferencien de manera confiable la infección por el virus de la gripe solo de la gripe y la coinfección bacteriana. La procalcitonina (PCT) y la proteína C reactiva (CRP) se han utilizado en un intento de diferenciar entre neumonía bacteriana y viral. Los niveles muy bajos de PCT, pero no los niveles bajos de PCR, tienen un alto valor predictivo negativo para la infección bacteriana, aunque está indicado el juicio clínico [305, 309, 325]. Una revisión sistemática y un meta-análisis informaron que las pruebas PCT tienen una alta sensibilidad, en particular para los pacientes de UCI, pero una baja especificidad para identificar la coinfección bacteriana en pacientes con influenza [326]. El valor diagnóstico para PCT para excluir la coinfección bacteriana entre los pacientes con influenza fue razonablemente alto en este estudio [326].

VII. Si un paciente con influenza no demuestra una mejoría clínica con el tratamiento antiviral o muestra un deterioro clínico durante o después del tratamiento, ¿qué pruebas y terapia adicionales deben considerarse? Recomendación 27. Los médicos deben investigar otras causas además de la infección por el virus de la influenza en pacientes con influenza que no mejoran o se deterioran a pesar del tratamiento antiviral (A-III). Resumen de evidencia Hay datos limitados para informar cuándo se puede esperar una respuesta clínica al tratamiento antiviral en pacientes con influenza. En pacientes que no demuestran una mejoría clínica después de al menos 2 a 3 días de tratamiento antiviral, especialmente cuando el tratamiento se inicia al inicio del curso clínico, se deben considerar posibles explicaciones alternativas. El desarrollo de complicaciones también debe considerarse en pacientes con deterioro clínico (tabla 9). Sin embargo, la falta de mejoría clínica mientras se recibe un tratamiento antiviral adecuado puede ocurrir en pacientes gravemente enfermos con influenza. La evaluación y la gestión deben ser individualizadas. La orientación específica sobre evaluación y gestión de problemas específicos está más allá del alcance de estas directrices. Hay algunos problemas específicos de la población de pacientes a considerar: 

Poblaciones pediátricas: la morbilidad de la influenza y las tasas de hospitalización son mucho más altas en niños menores de 2 años que en niños mayores y adultos jóvenes, probablemente debido al sistema inmune inmaduro de los niños pequeños y la falta de exposición previa e inmunidad a los virus de la influenza circulantes [328, 329]. Las complicaciones extra pulmonares de la gripe, como la miocarditis, la miositis y la encefalitis, pueden ocurrir en niños previamente sanos.



Mujeres embarazadas: el metabolismo del oseltamivir aumenta durante el embarazo, lo que reduce la exposición al carboxilato de oseltamivir en un 30% en comparación con las mujeres no embarazadas [269, 270]. Algunos expertos han sugerido considerar una dosis más alta de oseltamivir. El deterioro de la insuficiencia respiratoria y el SDRA en mujeres embarazadas con influenza puede requerir un parto por cesárea de emergencia en la UCI [234].



Pacientes inmunocomprometidos: el trasplante de pulmón y los receptores de TCMH pueden ser más susceptibles al desarrollo de la neumonía viral de la gripe, además de las coinfecciones bacterianas y fúngicas. El manejo debe incluir la participación de un médico de enfermedades infecciosas competente en enfermedades infecciosas en receptores de trasplantes, si está disponible. Los datos sobre la colonización de la flora del tracto respiratorio en pacientes con trasplante de pulmón deberían ayudar a informar la cobertura de antibióticos

empíricos. Los pacientes inmunodeprimidos, especialmente los pacientes con TCMH, que reciben tratamiento con NAI tienen más probabilidades de experimentar la aparición de resistencia antiviral durante o después del tratamiento, en parte debido a una respuesta deficiente del huésped, con una replicación prolongada del virus de la gripe [134]. Sin embargo, la replicación prolongada de los virus de la influenza en el tracto respiratorio puede ocurrir en tales pacientes sin la aparición de resistencia antiviral. La resistencia antiviral se discute en la siguiente sección. Los médicos deben ser conscientes de que los eventos adversos asociados con los agentes inmunosupresores pueden provocar un deterioro clínico en pacientes con inmunodepresión grave. Por ejemplo, se ha informado neumonitis con múltiples fármacos inmunosupresores, incluso en pacientes que reciben inhibidores de la rapamicina (mTOR) en mamíferos, como sirolimus o everolimus [330, 331]. Tabla 9. Lista de diagnósticos diferenciales a considerar para pacientes con influenza que no mejoran o tienen un deterioro clínico con el tratamiento antiviral. DIAGNOSTICO DIFERECIAL

PRUEBAS DE APOYO Y PISTAS CLINICAS Exposición inadecuada a inhibidores Dosificación antiviral inadecuada de la neuraminidasa (NAI) (oral, IV, inhalado) Biodisponibilidad inadecuada: • Para administración oral (vómitos, mal cumplimiento, deficiencia de esterasa en la conversión de fosfato de oseltamivir en carboxilato de oseltamivir) • Para administración por inhalación (administración inadecuada en sitios de infección, mal tolerada o mal cumplimiento) Inicio tardío del tratamiento con NAI en relación con el inicio de la enfermedad o después de que haya ocurrido una enfermedad grave, con replicación viral continua, incluso en el tracto respiratorio inferior Complicaciones extrapulmonares de Ninguna otra etiología identificada la infección por el virus de la gripe del para explicar los hallazgos asociados tracto respiratorio: con la infección actual por el virus de • Encefalopatía o encefalitis la influenza del tracto respiratorio • Miocarditis, pericarditis superior o inferior • Miositis, rabdomiolisis Complicaciones neurológicas Ninguna otra etiología identificada mediadas inmunológicamente para explicar los hallazgos después de la influenza neurológicos asociados con la • Encefalitis o encefalomielitis aguda infección reciente por el virus de la diseminada (ADEM) influenza del tracto respiratorio • Síndorme de Guillain-Barré superior o inferior

Coinfección bacteriana adquirida en la comunidad con influenza (por ejemplo, neumonía, otitis media, sinusitis, traqueítis, meningitis, síndrome de shock tóxico)

Indicadores clínicos, estudios de imagen, marcadores de laboratorio (p. Ej., CRP, procalcitionin), cultivos bacterianos o pruebas específicas de sitios estériles y tracto respiratorio superior / inferior, historial de exposición a antibióticos actual y anterior. La meningitis bacteriana puede ocurrir durante la infección por el virus de la influenza o después de que la influenza se haya resuelto. Coinfección viral adquirida en la Múltiples virus pueden ser detectados comunidad con influenza (p. Ej., RSV, por pruebas de PCR HMPV, adenovirus) Infección adquirida en el hospital • Neumonía asociada al ventilador (bacteriana, viral, micótica), DIC, • Neumonía asociada a la salud. shock séptico • Infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter • ITU asociada a catéter Infección por el virus de la influenza Detección persistente de virus durante resistente a NAI o después de la terapia con NAI; detección de marcadores moleculares asociados con la resistencia al NAI; o notificación de la circulación comunitaria de virus resistentes a NAI (pruebas por guía) Insuficiencia respiratoria, SDRA con Las complicaciones del tracto influenza respiratorio inferior pueden ocurrir sin coinfección bacteriana. La insuficiencia respiratoria y el SDRA pueden ocurrir con o sin coinfección bacteriana del tracto respiratorio inferior Disfunción o insuficiencia Indicadores clínicos, estudios de multiorgánica (insuficiencia imagen, marcadores de laboratorio (p. respiratoria, lesión renal aguda o Ej., PCR) insuficiencia renal), DIC, shock séptico Evento cardiovascular: infarto de Indicadores clínicos, estudios de miocardio, angina de pecho, arritmias imagen, marcadores de laboratorio. Evento pulmonar: control deficiente de Indicadores clínicos, estudios de la condición comórbida subyacente (p. imagen Ej., EPOC, insuficiencia cardíaca), embolia pulmonar Eventos cerebrovasculares: CVA Estudios de imagen, evaluación neurológica. Deficiencia inmunitaria con respuesta Historia clínica y pruebas de antiviral inadecuada (por ejemplo, laboratorio apropiadas. quimioterapia u otra inmunodepresión, embarazo)

Síndrome de reye

Hiperamonemia, hipoglucemia, hígado graso, estado mental alterado (especialmente si el paciente recibió salicilatos o recibió terapia de aspirina a largo plazo) Síndromes inmunocomprometidos Rechazo, síndrome urémico específicos del huésped hemolítico, neumonitis por sirolimus / serositis Abreviaturas: ADEM, encefalomielitis aguda diseminada; SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; PCR, proteína C reactiva; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CVA, accidente cerebrovascular; DIC, coagulación intravascular diseminada; HMPV, metapneumovirus humano; IV, intravenoso; Infarto de miocardio; NAI, inhibidor de la neuraminidasa; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; RSV, virus sincitial respiratorio; ITU, infección del tracto urinario. VIII. ¿Cuando deben realizarse las pruebas para detectar la infección por un virus de influenza resistente a los antivirales? 28. Las pruebas de resistencia a NAI en influenza pueden considerarse para: o Pacientes que desarrollan influenza confirmada en el laboratorio o inmediatamente después de la quimioprofilaxis con NAI (C-III) . o Los pacientes con una condición de inmunocompromiso y evidencia de replicación viral de influenza persistente (p. Ej., Después de 7 a 10 días, demostrado por resultados de RT-PCR o cultivo viral persistentemente positivos) y permanecen enfermos durante o después del tratamiento con NAI (B-III) . o Pacientes con influenza confirmada en el laboratorio que recibieron inadvertidamente una dosificación de NAI (T-III) . o Pacientes con influenza severa que no mejoran con el tratamiento con NAI y tienen evidencia de replicación viral de influenza persistente (por ejemplo, después de 7 a 10 días) (C-II) . 29. Los clínicos deben mantenerse informados sobre los datos de vigilancia actuales de los CDC y la Organización Mundial de la Salud sobre la frecuencia y distribución geográfica de los virus de influenza resistentes a NAI durante la temporada de influenza y con las recomendaciones más recientes de tratamiento antiviral de los CDC (A-III) . Resumen de evidencia La resistencia del virus de la influenza a los fármacos NAI se detecta con poca frecuencia en situaciones clínicamente significativas [246]. Un paciente puede estar infectado con el virus de la influenza resistente a la NAI que circula en la comunidad, o puede desarrollarse resistencia durante la terapia. En la primera situación, el paciente no responderá a la terapia apropiada, y en la segunda, puede ocurrir un deterioro clínico después de una respuesta inicial. La aparición de resistencia a NAI durante la quimioprofilaxis o el tratamiento antiviral se ha

descrito de forma poco frecuente en pacientes inmunocompetentes [189, 246, 332–334]. En contraste, la resistencia al NAI se ha reportado en pacientes con inmunodepresión severa con mayor frecuencia que en pacientes inmunocompetentes durante la replicación viral prolongada de la influenza y el tratamiento antiviral, y después de la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición [289, 335-342]. Los pacientes que recibieron dosis de NAI por vía terapéutica y que permanecen enfermos con influenza confirmada en el laboratorio podrían tener un mayor riesgo de aparición de virus resistentes a la NAI, aunque es probable que el riesgo sea mayor en pacientes con inmunodepresión grave. Si bien algunos estudios han sugerido que los niños pequeños con influenza no complicada también pueden tener un mayor riesgo de aparición de resistencia a los medicamentos durante o después del uso de NAI basado en métodos de detección molecular, probablemente debido a una propagación viral más prolongada, no se ha informado ningún efecto sobre la resolución de la enfermedad [ 246, 333, 334, 343]. Si existe una sospecha clínica de que la resistencia antiviral sea la causa del fracaso para mejorar o el deterioro clínico, es fundamental considerar un cambio en el tratamiento con NAI y realizar pruebas para confirmar la presencia de replicación viral continua y documentar la resistencia. La resistencia a los NAI puede variar entre los virus de la influenza y el uso específico de los NAI. El marcador molecular de resistencia más comúnmente detectado es la sustitución H275Y en la neuraminidasa vírica en A (H1N1) pdm09 y otros virus de la influenza A que contienen N1, que confieren una susceptibilidad muy reducida al oseltamivir y una menor susceptibilidad al peramivir mientras mantienen la susceptibilidad al zanamivir [344, 345]. Los marcadores moleculares de resistencia menos comunes que se han reportado incluyen las sustituciones E119E / V y R292K en la neuraminidasa de los virus A (H3N2) e influenza aviar A (H7N9), que confieren una susceptibilidad altamente reducida al oseltamivir [250, 346]. R292K confiere una susceptibilidad reducida a todas los NAI con licencia, mucho mayor para el oseltamivir que para el zanamivir, y debe realizar consultas con un especialista en enfermedades infecciosas. Actualmente, solo está disponible comercialmente la prueba para el marcador H275Y en virus A (H1N1) pdm09. Las pruebas exhaustivas para marcadores moleculares asociados con la resistencia NAI requieren ensayos especializados que pueden estar disponibles en algunos laboratorios académicos y de salud pública, mucho más grande para el oseltamivir que para el zanamivir, y debe solicitar consultas con un especialista en enfermedades infecciosas. Actualmente, solo está disponible comercialmente la prueba para el marcador H275Y en virus A (H1N1) pdm09. Las pruebas exhaustivas para marcadores moleculares asociados con la resistencia NAI requieren ensayos especializados que pueden estar disponibles en algunos laboratorios académicos y de salud pública. En general, los pacientes con influenza que fueron tratados con oseltamivir y se sospecha que desarrollan resistencia al oseltamivir deben cambiarse a zanamivir inhalado, a menos que esté contraindicado. El zanamivir inhalado está aprobado por la FDA para niños de ≥5 años para la quimioprofilaxis y ≥7 años para el tratamiento, pero hay opciones limitadas para tratar el virus resistente al

oseltamivir. Los médicos deben evaluar la capacidad de usar confiablemente zanamivir inhalado en niños de 5 a 7 años de edad. Se debe consultar con un experto en el manejo de pacientes con infección por el virus de la influenza resistente a los antivirales. No hay ensayos aleatorios para informar el manejo óptimo de pacientes infectados con virus de influenza con resistencia a los NAI. Dos estudios realizados durante 2008–2009 cuando las variantes del virus H275Y H1N1 (resistentes al oseltamivir, pero susceptibles a la amantadina y al zanamivir) circularon en la comunidad sugirieron que el tratamiento con zanamivir o un fármaco relacionado, el laninamivir, tuvo resultados clínicos superiores en comparación con el oseltamivir [347, 348] . La mayoría de los datos clínicos disponibles de pacientes con infecciones por virus resistentes que surgieron durante el tratamiento se derivan de informes de casos y series de casos en los que los pacientes en tratamiento con oseltamivir fueron cambiados a otros antivirales a menudo al final del curso clínico de su enfermedad [285, 286, 340 , 349–353]. Los mejores resultados parecen estar asociados con el cambio temprano en la terapia antiviral a un agente con actividad in vitro contra el virus de la influenza resistente al oseltamivir. La terapia antiviral combinada con 2 o más agentes activos con diferentes mecanismos de acción es un enfoque de investigación que puede reducir el desarrollo de resistencia de novo adicional en pacientes inmunocomprometidos y otros pacientes con mayor riesgo de aparición de virus resistentes durante o después del tratamiento [354, 355]. El uso de plasma convaleciente o inmunoglobulina intravenosa (IVIg) que contiene anticuerpos neutralizantes [356, 357], así como otros agentes antivirales (por ejemplo, inhibidores de la polimerasa baloxavir marboxil, pimodivir, favipiravir), están bajo investigación. La terapia antiviral combinada con 2 o más agentes activos con diferentes mecanismos de acción es un enfoque de investigación que puede reducir el desarrollo de resistencia de novo adicional en pacientes inmunocomprometidos y otros pacientes con mayor riesgo de aparición de virus resistentes durante o después del tratamiento [354, 355]. El uso de plasma convaleciente o inmunoglobulina intravenosa (IVIg) que contiene anticuerpos neutralizantes [356, 357], así como otros agentes antivirales (por ejemplo, inhibidores de la polimerasa baloxavir marboxil, pimodivir, favipiravir), están bajo investigación. La terapia antiviral combinada con 2 o más agentes activos con diferentes mecanismos de acción es un enfoque de investigación que puede reducir el desarrollo de resistencia de novo adicional en pacientes inmunocomprometidos y otros pacientes con mayor riesgo de aparición de virus resistentes durante o después del tratamiento [354, 355]. El uso de plasma convaleciente o inmunoglobulina intravenosa (IVIg) que contiene anticuerpos neutralizantes [356, 357], así como otros agentes antivirales (por ejemplo, inhibidores de la polimerasa baloxavir marboxil, pimodivir, favipiravir), están bajo investigación. Circulación comunitaria de virus de influenza resistentes a los antivirales Actualmente, la circulación de virus de influenza resistentes a NAI es rara, aunque se ha informado en varios países la circulación comunitaria limitada de

virus A (H1N1) resistentes a oseltamivir [358–360]. Los CDC y la OMS realizan una evaluación continua de la susceptibilidad antiviral de los virus de la influenza circulantes [349]; los resúmenes actualizados de los datos de EE. UU. están disponibles en https://www.cdc.gov/flu/weekly/summary.htm . Si la circulación de virus de influenza resistentes a NAI aumenta en prevalencia, habrá una guía actualizada disponible de los CDC. IX. ¿Debe administrarse terapia complementaria a pacientes con influenza presunta o confirmada? 30. Los médicos no deben administrar terapia adyuvante con corticosteroides para el tratamiento de adultos o niños con influenza estacional sospechada o confirmada, neumonía asociada a influenza, insuficiencia respiratoria o SDRA, a menos que esté clínicamente indicado por otras razones (A-III) . 31. Los médicos no deben administrar de forma rutinaria la inmunomodulación utilizando preparaciones de inmunoglobulina como la inmunoglobulina intravenosa para el tratamiento de adultos o niños con influenza estacional confirmada o confirmada (A-III) . Resumen de evidencia Terapia con corticosteroides Si bien las pruebas actuales son limitadas, se debe evitar el tratamiento con corticosteroides de los pacientes con influenza, a menos que esté clínicamente indicado por otras razones (por ejemplo, exacerbación del asma, EPOC, hidrocortisona en dosis bajas para la insuficiencia suprarrenal o shock séptico refractario), ya que los riesgos del tratamiento con corticosteroides no son equilibrado por un beneficio clínico documentado en el tratamiento de la gripe [361]. Para aquellos que requieren terapia con corticosteroides, no se dispone de datos recopilados sistemáticamente sobre la respuesta clínica y virológica a la terapia antiviral de los ensayos prospectivos aleatorizados; Es posible que estos pacientes no respondan al tratamiento antiviral como se espera en poblaciones por lo demás sanas. No se dispone de datos de ensayos clínicos controlados aleatorios del tratamiento con corticosteroides en pacientes con influenza. Un ECA de tratamiento con corticosteroides en adultos con ventilación mecánica con influenza A (H1N1) pdm09 con infección por virus no completó la inscripción [362]. Un ECA sobre el tratamiento con hidrocortisona de adultos ventilados mecánicamente con shock séptico de múltiples etiologías infecciosas no informó diferencias significativas en la moralidad de 90 días versus placebo [363]. Dos metanálisis de estudios observacionales metodológicamente más débiles (incluido el tratamiento antiviral concurrente para la mayoría de los pacientes) informaron que a pesar de las limitaciones de los estudios incluidos, el tratamiento con corticosteroides en pacientes hospitalizados con influenza parece estar asociado con un aumento de la mortalidad, pero no fue posible llegar a conclusiones firmes debido a falta de información sobre la dosificación,

o indicación para el tratamiento con corticosteroides [364, 365]. Un metaanálisis adicional de estudios observacionales publicados sugirió que no solo aumentaba la mortalidad, sino también la infección bacteriana nosocomial, la duración de la ventilación mecánica y la estancia en la UCI fueron mayores en los pacientes tratados con corticosteroides (edad de los pacientes no informada) con influenza presunta o confirmada [ 366]. La mayoría de los estudios observacionales del tratamiento con corticosteroides de pacientes hospitalizados se han publicado en adultos [199, 367, 368]. Un estudio observacional informó que el tratamiento temprano con corticosteroides (dentro de las 72 horas del inicio de la enfermedad) de los pacientes con influenza A (H1N1) infección por el virus pdm09 se asoció con un aumento de la mortalidad [369]. En 2 estudios observacionales que utilizaron la puntuación de la propensión para ajustarse a la confusión por la asignación del tratamiento, el tratamiento con corticosteroides de adultos críticamente enfermos con influenza A (H1N1) pdm09 se asoció con una mayor duración de la ventilación mecánica y un aumento de la mortalidad [367, 368]. Un gran estudio observacional retrospectivo no incluido en ningún metanálisis informó datos para 607 adultos hospitalizados con influenza A (H1N1) pdm09 en 51 UCI canadienses [370]. La mortalidad hospitalaria fue significativamente mayor en los pacientes tratados con corticosteroides en análisis crudos y multivariables; sin embargo, los análisis adicionales que utilizan el emparejamiento de la puntuación de la propensión y el ajuste de las diferencias entre grupos dependientes del tiempo durante el ingreso en la UCI, no demostraron diferencias significativas en la mortalidad entre los pacientes tratados con y sin corticosteroides, lo que demuestra la necesidad de controlar las covariables que pueden afectar la supervivencia [ 370]. Otro gran estudio observacional, no incluido en ningún metanálisis, de 2141 adolescentes y adultos hospitalizados con influenza A (H1N1) pdm09 neumonía viral en China utilizó un análisis de casos y controles emparejado con puntaje de propensión. Dosis bajas a moderadas (25-150 mg / día de metilprednisolona o equivalente), pero no a dosis más altas, el tratamiento con corticosteroides se asoció con una menor mortalidad a los 30 días en comparación con ningún tratamiento (cociente de riesgo ajustado [aHR], 0,64; 95% CI, .43 – .96; P = .033) [371]. En pacientes con hipoxemia leve o peor (presión parcial de oxígeno arterial / fracción de oxígeno inspirado [PaO2 / FIO 2 ] <300 mm Hg), dosis bajas a moderadas, pero no a dosis altas, el tratamiento con corticosteroides redujo significativamente la mortalidad a los 30 y 60 días [371]. Sin embargo, en pacientes con enfermedad leve (PaO 2 / FIO 2 ≥300 mm Hg), el tratamiento con corticosteroides no se asoció con el beneficio de supervivencia, y se asoció con una mayor mortalidad de 60 días. Un estudio de casos y controles de China analizó el uso de corticosteroides en adultos hospitalizados con infección por el virus de la influenza aviaria A (H7N9) en 84 ciudades dentro de 16 provincias utilizando una puntuación de propensión que coincide con la regresión de Cox multivariable [372]. La mortalidad a los 60 días fue mayor en los pacientes que recibieron corticosteroides en comparación

con los que no lo recibieron (aHR, 1.98; IC 95%, 1.03–3.79; P = .04). En este estudio, un análisis de subgrupos demostró que los pacientes que recibieron dosis altas (> 150 mg / día de metilprednisolona o equivalente) tuvieron una mortalidad mucho mayor a los 30 días y a los 60 días que aquellos que no recibieron tratamiento con esteroides (P = .031 y P = .002, respectivamente) [372]. No hubo un impacto significativo en la mortalidad para los pacientes que recibieron dosis bajas o moderadas de corticosteroides en comparación con los controles emparejados sin tratamiento con corticosteroides. Múltiples estudios observacionales han informado que el tratamiento con corticosteroides se asoció con la propagación viral prolongada de la gripe [373375], incluida la eliminación viral A (H7N9) y la aparición de resistencia antiviral [346], y coinfecciones de hongos bacterianas e invasivas secundarias [199, 376378 ]. Inmunoterapia pasiva La inmunoterapia con plasma, globulina sérica inmune o IgIV puede dar como resultado una actividad inmunomoduladora y neutralizadora de virus. Después de la infección, la actividad antiviral específica de la cepa del virus de la influenza está presente en el plasma convaleciente de personas inmunocompetentes. Durante la pandemia de H1N1 de 2009, un estudio de cohorte prospectivo en Hong Kong informó que el tratamiento con plasma convaleciente que contiene anticuerpos neutralizantes específicos del virus redujo la carga viral pdm09 del tracto respiratorio A (H1N1), la respuesta de citoquinas en suero y la mortalidad en comparación con los pacientes no tratados [379]. En un ensayo multicéntrico, prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado de IVI hiperinmune para la enfermedad grave con el virus de la influenza A (H1N1) pdm09 (17 recibieron IVIg hiperinmune de personas que se recuperaron de la infección confirmada por laboratorio del virus de la influenza A (H1N1) pdm09 18 recibieron IgIV creado de donantes antes de la pandemia como grupo de control), el tratamiento con IgIV hiperinmune se asoció con una reducción significativa en la carga viral y la mortalidad del tracto respiratorio [357]. No se encontró un beneficio clínico significativo o efectos antivíricos, pero sí convaleciente. Un ECA multicéntrico abierto de plasma convaleciente o postinmunización (que contiene concentraciones variables de anticuerpos de inhibición de la hemaglutinina) más un tratamiento estándar frente a un tratamiento estándar solo en niños hospitalizados y adultos con influenza confirmada por laboratorio. El plasma fue bien tolerado y se está realizando un ensayo de fase 3 [380]. Se necesitan investigaciones adicionales de ensayos controlados aleatorios para confirmar estos hallazgos y evaluar las contribuciones de la inmunomodulación frente a la actividad antiviral antes de poder hacer recomendaciones para la administración de plasma convaleciente, IgIV u otras preparaciones de inmunoglobulina a pacientes con influenza severa. Otros agentes inmunomoduladores

Los estudios de otros fármacos con actividad moduladora del sistema inmune, como los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (estatinas), se han propuesto como terapia complementaria para la influenza, pero no se dispone de datos prospectivos sobre los cuales hacer recomendaciones [381]. Un ensayo abierto, aleatorizado y controlado de oseltamivir y azitromicina versus oseltamivir solo para el tratamiento de adultos hospitalizados con influenza confirmada por laboratorio en Hong Kong informó que el tratamiento con oseltamivir y azitromicina redujo significativamente varias citoquinas proinflamatorias en comparación con el oseltamivir solo [382]. Un ensayo controlado aleatorio abierto de una combinación de claritromicina, naproxeno, y oseltamivir vs oseltamivir solo para el tratamiento temprano de pacientes ancianos hospitalizados con influenza confirmada por laboratorio informaron que la combinación redujo significativamente la mortalidad a los 30 días [383]. Se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales del tratamiento con antibióticos macrólidos adyuvantes y medicamentos antiinflamatorios no esteroides antes de poder hacer recomendaciones. Quimioprofilaxis antiviral en contextos comunitarios X. ¿Quién debe ser considerado para la quimioprofilaxis antiviral para prevenir la influenza en ausencia de exposición o un brote institucional (quimioprofilaxis previa a la exposición)? Recomendaciones Los medicamentos antivirales no deben utilizarse para la quimioprofilaxis general o de rutina fuera de los brotes institucionales; La quimioprofilaxis antiviral se puede considerar en ciertas situaciones: 32. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral durante la temporada de influenza para adultos y niños de ≥3 meses que corren un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones de la influenza y para quienes la vacuna contra la influenza está contraindicada, no está disponible o se espera que tenga una eficacia baja (por ejemplo, personas que están gravemente inmunocomprometidas) (C-II) . 33. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral durante la temporada de influenza para adultos y niños mayores de 3 meses que tienen el mayor riesgo de complicaciones asociadas con la influenza, como los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas en los primeros 6 a 12 meses posteriores al trasplante y el trasplante de pulmón destinatarios (B-II) . 34. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral a corto plazo junto con la administración rápida de la vacuna contra la influenza inactivada para adultos no vacunados y niños de ≥3 meses de edad que tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones de la influenza en quienes se espera que la vacunación contra la influenza sea efectiva (pero aún no se ha administrado ) cuando se ha detectado actividad de influenza en la comunidad (C-II) .

35. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral a corto plazo para adultos no vacunados, incluido el personal de atención médica, y para niños de ≥3 meses que están en contacto cercano con personas con alto riesgo de desarrollar complicaciones de la influenza durante períodos de actividad de influenza cuando la vacuna contra la influenza está contraindicada o no está disponible y estas personas de alto riesgo no pueden tomar quimioprofilaxis antiviral (C-III) . 36. Los médicos pueden considerar educar a los pacientes y los padres de los pacientes para organizar el inicio empírico temprano del tratamiento antiviral como una alternativa a la quimioprofilaxis antiviral (C-III) . XI. ¿Qué medicamentos antivirales deben usarse para la quimioprofilaxis previa a la exposición para la influenza? Recomendación 37. Los médicos deben usar un NAI (oseltamivir oral o zanamivir inhalado) si se administra quimioprofilaxis previa a la exposición para la influenza en lugar de un antiviral de adamantano (A-II) . XII. ¿Cuál es la duración de la quimioprofilaxis antiviral previa a la exposición para prevenir la influenza? Recomendaciones 38. Los médicos deben administrar quimioprofilaxis antiviral previa a la exposición para adultos y niños de ≥3 meses de edad que tienen un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones a causa de la influenza (por ejemplo, personas gravemente inmunocomprometidas, como receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas) para quienes la vacunación contra la influenza está contraindicada, no está disponible o se espera tener una efectividad baja, tan pronto como la actividad de influenza se detecte en la comunidad y continúe durante la duración de la actividad de influenza comunitaria (A-II) . 39. Los médicos deben realizar pruebas de detección de influenza y cambiar a dosis de tratamiento antiviral en personas que reciben quimioprofilaxis antiviral preexposición que se vuelven sintomáticas, preferiblemente con un medicamento antiviral con un perfil de resistencia diferente si no está contraindicado (A-II) . XIII. ¿Qué personas asintomáticas expuestas a la influenza deben considerarse para la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición en un entorno no institucional? Recomendaciones 40. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición para adultos asintomáticos y niños de ≥3 meses de edad que tienen un riesgo muy alto de desarrollar complicaciones de la influenza (por ejemplo, personas con inmunodeficiencia grave) y para quienes la

vacuna contra la influenza está contraindicada, no está disponible o se espera que tenga poca eficacia. después de la exposición domiciliaria a la influenza (C-II) . 41. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición (junto con la vacunación contra la influenza) para adultos y niños de ≥3 meses que no están vacunados y son contactos domésticos de una persona con un riesgo muy alto de complicaciones de la influenza (p. Ej., Personas con inmunodeficiencia grave), después de la exposición a influenza (C-II) . 42. Los médicos pueden considerar educar a los pacientes y organizar el inicio empírico temprano del tratamiento antiviral como una alternativa a la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición (C-III) . XIV. ¿Cuándo debe iniciarse la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición? Recomendaciones 43. Si se administra quimioprofilaxis, los médicos deben administrar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición tan pronto como sea posible después de la exposición, idealmente a más tardar 48 horas después de la exposición (A-III) . 44. Los médicos no deben administrar quimioprofilaxis antiviral una vez a la exposición una vez al día si han transcurrido> 48 horas desde la exposición. El tratamiento antiviral empírico a dosis completa debe iniciarse tan pronto como aparezcan los síntomas, si el tratamiento está indicado (A-III) . XV. ¿Durante cuánto tiempo debe administrarse la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición? Recomendaciones 45. Los médicos deben administrar la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición en un entorno sin brotes durante 7 días después de la exposición más reciente a un contacto cercano con la influenza (A-III) . 46. Los médicos deben realizar pruebas de influenza y cambiar a dosis de tratamiento antiviral en personas que reciben quimioprofilaxis antiviral después de la exposición que se vuelven sintomáticas, preferiblemente con un medicamento antiviral con un perfil de resistencia diferente si no está contraindicado (A-III) . XVI. ¿Qué medicamentos antivirales deben usarse para la quimioprofilaxis posterior a la exposición? Recomendación

47. Los médicos deben administrar un NAI (zanamivir inhalado u oseltamivir oral) si se administra quimioprofilaxis posterior a la exposición para la influenza, en lugar de un antiviral de adamantano (A-II). Resumen de evidencia Nueve ensayos clínicos controlados aleatorios [206, 384-391] y 2 metanálisis [392, 393] demostraron que la quimioprofilaxis antiviral previa a la exposición o posterior a la exposición con un NAI (oseltamivir oral o zanamivir inhalado) disminuye la probabilidad de desarrollar una gripe sintomática confirmada en el laboratorio . Tres de estos ensayos aleatorios evaluaron la quimioprofilaxis NAI previa a la exposición. En un estudio, el oseltamivir oral fue 74% efectivo (IC 95%, 53% -88%; tasa de ataque, 4,8% versus 1,3%) para prevenir la influenza sintomática confirmada en laboratorio cuando se administró a adultos no vacunados predominantemente sanos durante 42 días [384] . En otro, el zanamivir inhalado administrado durante 28 días fue 84% efectivo (IC 95%, 55% –94%; tasa de ataque, 3,4% vs 0,5%) para influenza sintomática confirmada en laboratorio y 67% efectivo (IC 95%, 39% –83%) contra la influenza confirmada por laboratorio que cumple con una definición de caso estricta [385]. Entre 3363 adultos y adolescentes con alto riesgo de complicaciones por la influenza, el zanamivir inhalado durante 28 días tuvo un 83% de efectividad (95% CI, 56% 93%) para prevenir la influenza sintomática confirmada por laboratorio [391]. Un solo estudio evaluó la quimioprofilaxis con oseltamivir durante 12 semanas en receptores de órganos sólidos y TCMH. No hubo diferencias significativas en el criterio de valoración principal, influenza clínica confirmada por laboratorio, en la población con intención de tratar (2.9% versus 2.1%; IC 95%, -2.3 a 4.1; eficacia, 28%); se detectó un beneficio significativo límite en un análisis secundario con RT-PCR y excluyendo a los pacientes que fueron positivos para RT-PCR al ingreso al estudio (3,0% frente a 0,04%; IC del 95%, 1–5,7; eficacia, 86%) [394] . La quimioprofilaxis con oseltamivir se asocia con un aumento modesto de los síntomas gastrointestinales superiores; 12% y 15% cuando se usan una o dos veces al día, respectivamente, significativamente más frecuentes que entre los receptores de placebo (5%) [384]. La tasa de eventos adversos informados entre los pacientes que usaron zanamivir inhalado para la quimioprofilaxis extendida no fue diferente a la de aquellos que usaron un inhalador de placebo [384]. Un estudio de oseltamivir oral extendido (16 semanas) o de quimioprofilaxis con zanamivir inhalado versus placebo entre el personal sanitario tailandés no informó diferencias significativas en los eventos adversos ni retiros por parte de los receptores de fármacos [395]. Al considerar si se debe usar la quimioprofilaxis antiviral extendida durante las epidemias de influenza estacional, es importante apreciar que las reducciones de riesgo absolutas fueron modestas y que el número necesario para tratar (NNT) en los estudios realizados hasta la fecha fue alto. Esto varió con el uso de la vacuna contra la influenza y la gravedad de las epidemias de influenza estacional. La quimioprofilaxis con oseltamivir administrada una o dos veces al

día frente a placebo durante 6 semanas redujo la influenza confirmada en laboratorio en un 3,5% en una población adulta no vacunada (de 4,8% a 1,3%; NNT para prevenir un caso de influenza sintomática confirmada en laboratorio, 29) [384] . La quimioprofilaxis con zanamivir durante 6 semanas versus placebo en adultos no vacunados produjo una reducción del 3% en la influenza confirmada en el laboratorio con fiebre (3,4% a 0,5%; NNT, 33) [385], y un 1. El riesgo de complicaciones graves y la muerte por influenza varía significativamente entre los grupos con alto riesgo de complicaciones, por lo que el beneficio esperado en la prevención de complicaciones graves varía. El riesgo de muerte por influenza es mayor entre los pacientes con TCMH y trasplante de pulmón [396, 397]. Las decisiones sobre la duración prolongada de la quimioprofilaxis antiviral para pacientes gravemente inmunocomprometidos, como los receptores de TCMH, deben considerar cuestiones como la posibilidad de aparición de virus de influenza resistentes a antivíricos, así como problemas de tolerancia y absorción para las personas con enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal. El riesgo de complicaciones graves y la muerte por influenza varía significativamente entre los grupos con alto riesgo de complicaciones, por lo que el beneficio esperado en la prevención de complicaciones graves varía. El riesgo de muerte por influenza es mayor entre los pacientes con TCMH y trasplante de pulmón [396, 397]. Las decisiones sobre la duración prolongada de la quimioprofilaxis antiviral para pacientes gravemente inmunocomprometidos, como los receptores de TCMH, deben considerar cuestiones como la posibilidad de aparición de virus de influenza resistentes a antivíricos, así como problemas de tolerancia y absorción para las personas con enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal. Varios estudios han evaluado la eficacia de la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición para miembros del hogar después del diagnóstico de influenza en un miembro del hogar [386–390]. Dos ensayos evaluaron el oseltamivir; uno incluía adolescentes de 13 años o más y adultos [388], y el otro incluía niños de más de 1 año, así como adultos [390]. La eficacia combinada contra la influenza sintomática confirmada en el laboratorio fue del 81% (IC 95%, 55% -92%) [398]. Un análisis de subgrupos de la eficacia en niños demostró un 64% de eficacia (IC 95%, 16% -85%) [390]. Tres ensayos evaluaron la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición con zanamivir inhalado; 2 incluyeron niños mayores de 5 años y adultos [387, 389], y un ensayo se restringió a personas de 13 a 65 años [386]. Todos mostraron una protección estadísticamente significativa; la estimación combinada de la eficacia contra la influenza sintomática confirmada por laboratorio para los 3 ensayos fue del 79% (IC del 95%, 67% a 87%) [398]. Las reducciones de riesgo absoluto fueron modestas. No se dispone de datos sobre la capacidad de la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición para prevenir complicaciones graves de la influenza, aunque se espera que las reducciones en los casos de influenza sintomática también reduzcan el riesgo de complicaciones. Para reducir el riesgo de una dosificación sub terapéutica si se ha producido una infección por el virus de la influenza después de la exposición, algunos expertos recomendaron el tratamiento antiviral (dos veces al día) en lugar de la quimioprofilaxis una vez al día, especialmente en pacientes

inmunocomprometidos, cuando se indica la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición. Esto también puede ser apropiado si han transcurrido> 48 horas desde la exposición, como el paciente ya puede tener una infección establecida, lo que justifica una terapia de dosis completa. Ningún estudio ha evaluado adecuadamente esta estrategia. Las decisiones sobre la administración de la quimioprofilaxis antiviral después de la exposición deben considerar la naturaleza de la exposición, el riesgo de la persona expuesta a desarrollar complicaciones a causa de la influenza, la capacidad de administrar rápidamente la terapia antiviral si se desarrollan síntomas, el asesoramiento de las autoridades de salud pública y el juicio clínico. Si bien los estudios más antiguos demostraron la eficacia de los adamantanos (amantadina y rimantadina) para la quimioprofilaxis, no se recomienda el uso de adamantanos debido a la resistencia generalizada del adamantano entre los virus de la influenza A circulantes [249, 399, 400], la resistencia inherente de los virus de la influenza B a los adamantanes. y la rápida aparición y transmisión de virus de influenza A resistentes a adamantane durante el tratamiento con adamantane. La resistencia al NAI sigue siendo relativamente poco común en las cepas de virus de la influenza que circulan actualmente. Sin embargo, durante la temporada 2008-2009, una cepa del virus H1N1 resistente al oseltamivir (susceptible tanto al adamantano como al zanamivir) se convirtió en la cepa circulante predominante en todo el mundo [401, 402]. Desde entonces, se han detectado anualmente casos y grupos esporádicos de infección por virus de influenza A (H1N1) pdm09 resistente al oseltamivir [399, 403-405]. Se ha informado el desarrollo de resistencia al oseltamivir durante la quimioprofilaxis, generalmente con la mutación H275Y, con transmisión continua limitada de virus resistentes [96, 336, 358, 406]. Por lo tanto, si un paciente desarrolla influenza durante la quimioprofilaxis con oseltamivir, el zanamivir inhalado se puede considerar para el tratamiento si no hay contraindicaciones. La decisión de usar la quimioprofilaxis antiviral debe equilibrar el conocimiento de la prevalencia de la resistencia antiviral entre los virus de influenza circulantes (ver http://www.cdc.gov/flu/professionals/index.htm ), riesgo de aparición de resistencia, riesgo de aparición grave complicaciones de la influenza, el potencial de efectos secundarios y la capacidad de iniciar una terapia temprana para la influenza. La vacuna contra la influenza es la herramienta principal para prevenir la influenza. La quimioprofilaxis antiviral no es un sustituto de la vacunación contra la influenza. Educar a los pacientes y organizar el inicio empírico temprano de la terapia antiviral si se desarrollan síntomas de influenza puede ser una alternativa efectiva a la quimioprofilaxis antiviral posterior a la exposición, pero no se han realizado estudios que comparen estos dos enfoques. Control institucional de brotes XVII. ¿Cuándo hay pruebas suficientes de un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo o en un hospital para desencadenar la implementación de medidas de control entre residentes expuestos,

pacientes y personal de atención médica para prevenir casos adicionales de influenza? Recomendaciones 48. La vigilancia activa para casos adicionales se debe implementar lo antes posible cuando se identifica un caso de influenza confirmado por laboratorio asociado a la asistencia médica en un hospital o se identifica un caso de influenza confirmada por laboratorio en un centro de atención a largo plazo (A-III) . 49. Las medidas de control de brotes deben implementarse lo antes posible, incluida la quimioprofilaxis antiviral de residentes / pacientes, y la vigilancia activa de nuevos casos, cuando se identifican 2 casos de influenza confirmada por laboratorio asociada a la asistencia médica dentro de las 72 horas de diferencia entre residentes o pacientes de La misma sala o unidad (A-III) . 50. La implementación de medidas de control de brotes se puede considerar tan pronto como sea posible si uno o más residentes o pacientes tienen sospecha de influenza asociada con la atención médica y los resultados de las pruebas moleculares de influenza no están disponibles el día de la recolección de la muestra (B-III) . Resumen de evidencia Los datos se limitan a informar las recomendaciones sobre cuándo se debe declarar un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo u hospital, y sobre la efectividad de las intervenciones para prevenir o controlar los brotes de influenza institucional. Los estudios observacionales han utilizado diferentes definiciones para declarar un brote de influenza en una sola sala, incluidos (i) 2 casos de ILI con un caso de influenza confirmado por laboratorio, durante un período de 3 días, o 3 casos de ILI con un caso de influenza confirmado por laboratorio , durante un período de 7 días; (ii) 2 casos de enfermedad respiratoria aguda que ocurren en 48 horas; (iii) el 10% de los residentes en una unidad de enfermería con enfermedad respiratoria aguda en un período de 7 días con el virus de la influenza aislado de un residente en el centro; y (iv) 2 casos de influenza confirmada por laboratorio que ocurren en un período de 5 días [407– 413]. La detección temprana de brotes de influenza en centros de atención a largo plazo y hospitales es importante porque la transmisión del virus de la influenza puede ocurrir rápidamente, con altas tasas de ataque [412–418], y porque el riesgo de complicaciones y mortalidad por influenza es mayor que en otros grupos de riesgo para adultos mayores frágiles, personas con discapacidades graves de cualquier edad y pacientes inmunocomprometidos [79, 419–423]. Sin embargo, la detección temprana de la influenza a menudo es difícil porque las personas con discapacidades severas y adultos mayores frágiles pueden no presentar signos y síntomas típicos de la influenza [90] y porque muchos

residentes con deterioro neurocognitivo o demencia pueden no ser capaces de describir o quejarse de los síntomas. Aunque las pruebas de laboratorio de casos sospechosos adicionales son los medios más definitivos para confirmar un brote, la espera de los resultados de las pruebas de laboratorio puede retrasar las medidas de control del brote. Un resultado negativo de una prueba de influenza con sensibilidad baja a moderada puede ser falsamente negativo y no excluye un diagnóstico de influenza; por lo tanto, se recomienda el uso de ensayos moleculares altamente sensibles para las pruebas de influenza. Cuando los resultados de las pruebas moleculares de la influenza no estarán disponibles hasta el día siguiente, se deben establecer medidas de control de brotes cuando un solo caso de influenza confirmado en el laboratorio esté acompañado por actividad de influenza en la comunidad y por 2 o más residentes con síntomas compatibles con influenza. No hay datos disponibles que proporcionen una estimación de la frecuencia con la que un solo caso de influenza confirmado por laboratorio identificado representa el inicio de un brote de influenza. La evidencia de varios estudios observacionales demuestra que una mayor cobertura de vacunación contra la influenza se asocia con un menor riesgo de brotes de influenza [424–429]. Aunque no se ha demostrado que otros factores estén asociados con el riesgo de brotes, la plausibilidad biológica y la opinión de los expertos sugieren que el volumen y los patrones de flujo de aire, el grado de aglomeración en habitaciones o áreas públicas, la efectividad de las políticas que excluyen a los visitantes enfermos y al personal enfermo, y la capacidad de reducir el contacto entre el residente y el personal en respuesta a un solo caso de influenza identificado puede influir en la introducción de un solo caso de influenza [430]. Estos factores deben considerarse al juzgar si un solo caso confirmado de influenza representa el comienzo de un brote. La capacidad de identificar rápidamente otros casos (la combinación de una definición de caso de vigilancia sensible y el uso de pruebas de RT-PCR de muestras del tracto respiratorio superior para el diagnóstico de laboratorio) puede reducir el riesgo de que haya casos adicionales de influenza no detectados en el momento del primer caso se diagnostica y ayuda a garantizar la detección temprana de la transmisión del virus de la influenza si se ha iniciado un brote [431]. La identificación de una infección por el virus de la influenza confirmada en el laboratorio asociada con la asistencia médica en un residente de cuidados a largo plazo debe provocar una revisión cuidadosa para identificar otros casos no diagnosticados, así como una evaluación de la probabilidad de transmisión del virus de la influenza y la necesidad de instituir el control de brotes medidas Personal en instalaciones con baja cobertura de vacunación contra la influenza entre el personal y / o residentes, falta de vigilancia de enfermedades respiratorias agudas en los residentes, <6 cambios de aire por hora, muchas salas compartidas de multibares, comedores llenos y salas de actividades, y múltiples visitantes frecuentes que no están Los exámenes de detección adecuados para los síntomas de la enfermedad deben considerar la

implementación temprana y rápida de las medidas de control de brotes después de un solo caso de influenza confirmado por laboratorio. Las unidades hospitalarias con pacientes de mayor duración (p. Ej., Unidades de rehabilitación, unidades de trasplante) y centros de enfermería especializada son entornos relativamente cerrados con poblaciones de pacientes de alto riesgo y son similares a los centros de atención a largo plazo para ancianos [417, 432, 433]. El umbral para declarar un brote en unidades hospitalarias con pacientes con estadías prolongadas debe ser el mismo que el de los centros de atención a largo plazo para ancianos. Una diferencia pertinente a destacar es el desafío asociado con la identificación de si los casos de influenza que se presentan dentro de las 72 a 96 horas posteriores a la admisión en el hospital se adquieren en el hospital versus la comunidad que se adquiere después del ingreso, porque el período de incubación de la influenza varía de 1 a 4 días. . XVIII. ¿Qué residentes / pacientes deben tener influenza y ser tratados con antivirales durante un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo u hospital? Recomendaciones 51. Cuando se identifica un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo o en un hospital, se deben realizar pruebas de influenza para cualquier residente / paciente con uno o más síntomas respiratorios agudos, con o sin fiebre, o cualquiera de los siguientes sin síntomas respiratorios: temperatura Elevación o reducción, o cambio de comportamiento (A-III) . 52. El tratamiento antiviral empírico se debe administrar lo antes posible a cualquier residente o paciente con sospecha de influenza durante un brote de influenza sin esperar los resultados de las pruebas de diagnóstico de influenza (A-III) Resumen de evidencia La detección de los síntomas de la influenza puede ser un desafío para los residentes o pacientes con discapacidades del desarrollo, con deterioro neurológico grave o demencia, o que no son verbales. Es posible que los adultos mayores no siempre tengan fiebre con influenza, y el cambio de comportamiento puede ser el único signo de infección por el virus de la influenza en algunas personas ancianas frágiles [76]. Los niños hospitalizados y los adultos con enfermedades crónicas que desarrollan influenza nosocomial pueden no manifestar inicialmente signos y síntomas típicos de influenza [434, 435]. Por lo tanto, durante un brote de influenza institucional, debe haber un umbral bajo para sospechar de influenza e iniciar un tratamiento antiviral sin esperar los resultados de las pruebas moleculares de influenza. Si bien el tratamiento antiviral temprano de personas con influenza puede reducir el riesgo de transmisión del virus de la influenza a contactos cercanos expuestos, se desconoce la magnitud de este efecto y, por lo tanto, también se deben implementar otras medidas de control tan pronto como sea posible (Tabla 10). Dado que no todas las personas que

reciben un tratamiento antiviral de 5 días sin confirmación de laboratorio de influenza realmente tuvieron una infección por el virus de la influenza o pueden desarrollar una respuesta inmunitaria, la quimioprofilaxis antiviral se debe reanudar después de que se complete el tratamiento si se continúa la quimioprofilaxis para las exposiciones continuas a la influenza de otros residentes en su unidad / barrio. Cuando se reconoce un brote de influenza institucional, es muy probable que algunos residentes expuestos o pacientes ya estén incubando una infección por el virus de la influenza que coincide con el inicio de la quimioprofilaxis antiviral. Además, la quimioprofilaxis antiviral no es completamente efectiva en la prevención de la influenza, y algunas personas que reciben quimioprofilaxis antiviral pueden desarrollar la influenza [393, 435]. Las personas que reciben quimioprofilaxis antiviral que presenten signos o síntomas de influenza deben cambiarse para recibir una dosis de tratamiento antiviral. La quimioprofilaxis antiviral (una vez al día) en lugar de la dosis de tratamiento (dos veces al día) administrada a personas con infección asintomática por el virus de la influenza podría, en teoría, aumentar el riesgo de selección de virus de la influenza resistentes a los antivirales. Sin embargo, el riesgo de desarrollar resistencia a los antivíricos NAI es bajo, excepto en personas gravemente inmunocomprometidas, que pueden tener una replicación prolongada y asintomática del virus de la gripe [134]. Debido a que algunas personas expuestas pueden tener una infección asintomática o subclínica por el virus de la influenza, se puede considerar el uso de antivirales para la quimioprofilaxis en la dosis diaria de tratamiento (dos veces al día con ajuste de la dosis renal si está indicado) a los residentes o pacientes expuestos en lugar de la dosificación de quimioprofilaxis antiviral (una vez al día ) durante brotes de influenza en centros de atención a largo plazo o centros de salud, incluso en pacientes expuestos inmunosuprimidos [437, 438]. En esta situación, la dosis de tratamiento antiviral debe continuarse durante un curso de tratamiento completo (dos veces al día) durante 5 días antes de reducir la dosis recomendada de quimioprofilaxis (una vez al día) hasta que se declare el brote. LEVEL Nivel de residente

MEDIDAS DE CONTROL • Identificar y aislar a todos los residentes enfermos o pacientes con influenza presunta o confirmada por laboratorio; animar a los residentes enfermos a permanecer en sus habitaciones tanto como sea posible • Pedir a los residentes enfermos o pacientes con influenza presunta o confirmada por el laboratorio que usen mascarillas cuando salgan de sus habitaciones • Identifique de inmediato la infección por el virus de la influenza en los residentes e inicie el tratamiento antiviral en casos de influenza presuntos o confirmados tan pronto como sea posible. • Fomentar y facilitar el lavado frecuente de las manos. • Educar a los residentes o pacientes y sus familias sobre la etiqueta respiratoria

• Organice las camas en habitaciones que alberguen> 1 residente para maximizar la distancia entre los cabezales de las camas a al menos 2 metros o aproximadamente 6 pies • Una vez que se declara un brote de influenza (cuando se identifican 2 casos de influenza confirmada por laboratorio dentro de las 72 horas de diferencia entre sí) residentes o pacientes de la misma sala o unidad), inicie el tratamiento antiviral empírico de los residentes sintomáticos nuevos con una neuraminidasa inhibidor tan pronto como sea posible Nivel de unidad / • Implementar precauciones de contacto y de gotas unidad cuando se brinde atención a residentes o pacientes enfermos, además de las precauciones estándar ya en el lugar para todos los residentes, independientemente de los síntomas • Cohorte a los residentes enfermos compartiendo la habitación juntos o en actividades grupales como comidas o recreación • Colocar letreros desviando visitas no esenciales. • Minimizar o restringir que el personal que trabaja en las salas afectadas no trabaje en salas no afectadas • Coloque letreros para recordar al personal y a los visitantes que deben lavarse las manos, usar mascarillas y cumplir con las precauciones estándar, de contacto y de gotas. Al ingresar a habitaciones de residentes enfermos o pacientes. • Agregue distancia entre las personas durante las comidas y las actividades, por ejemplo, comer fuera de sus habitaciones o en lugar de una comida común. • Mantener a los residentes en sus barrios; prohibir o, en la medida de lo posible, limitar y no superponer el movimiento de los residentes de las salas afectadas a no afectados salas o áreas comunes • Una vez que se declara un brote, administre la quimioprofilaxis empírica antiviral con un inhibidor de la neuraminidasa tan pronto como sea posible para Residentes expuestos asintomáticos en la sala o unidad afectada • Cerrar las salas afectadas a nuevas admisiones • Una vez que se declara un brote de influenza, considere la posibilidad de ofrecer quimioprofilaxis antiviral empírica con un inhibidor de la neuraminidasa a el personal no vacunado en la sala / unidad afectada, incluido el personal con contraindicaciones de la vacuna contra la influenza o el personal inmunocomprometido (que se espera que tengan una respuesta inmunitaria deficiente a la vacunación) durante la duración del brote

• Si hay una deriva antigénica sustancial entre el virus de la influenza en circulación y las cepas del virus de la vacuna contra la influenza, considere la posibilidad de extender la quimioprofilaxis antiviral empírica con un inhibidor de la neuraminidasa a todo el personal de la sala / unidad afectada con un brote de influenza. independientemente del estado de vacunación contra la influenza Nivel de • Cohorte de personas enfermas si el aislamiento o el construcción nivel de unidad de enfermería no es posible a nivel de edificio en instalaciones de construcción múltiple • Una vez que se declara un brote de influenza, considere la posibilidad de ofrecer quimioprofilaxis y tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa empírica para todo el personal que trabaja en edificios con residentes que tienen nuevas enfermedades respiratorias, no solo en la (s) unidad (es) / sala (s) afectada (s) Nivel institucional • Disponer de programas anuales de vacunación contra la influenza para residentes, pacientes y personal sanitario. • Tener políticas y procedimientos para la identificación y manejo de un brote de influenza, incluidos los aspectos de salud ocupacional (por ejemplo, qué personal debe recibir tratamiento antiviral o quimioprofilaxis, ser remitido para pruebas de influenza y tratamiento antiviral; políticas para licencia por enfermedad y regreso al trabajo • Disponer de mecanismos para la recolección y manipulación rápidas de muestras respiratorias de residentes o pacientes enfermos y personal de atención médica para la prueba de influenza, preferiblemente mediante pruebas moleculares. Si los análisis moleculares de la influenza son negativos, las muestras de prueba para otros patógenos respiratorios, ya que los virus respiratorios no influenza y las infecciones bacterianas también se han asociado con enfermedades respiratorias brotes en centros de salud y cuidados a largo plazo; las medidas de control no farmacéuticas se aplican a estos también • Implementar la vigilancia diaria activa de cualquier nueva enfermedad respiratoria (por ejemplo, fiebre, aumento del trabajo respiratorio, tos o estornudos) Entre residentes o pacientes y personal. Los síntomas respiratorios, incluso sin fiebre, deberían provocar sospechas de influenza, especialmente en personas mayores Las manifestaciones no respiratorias, como el estado mental alterado, también pueden ser un signo de infección por el virus de la gripe en ancianos pacientes

• Recolecte muestras respiratorias para pruebas de influenza (preferiblemente mediante ensayos moleculares como RT-PCR, si están disponibles) de todos los nuevos residentes sintomáticos o pacientes para facilitar la identificación del final del brote e informar la extensión (unidades o salas afectadas) y la duración de Intervenciones de control de brotes. • Cualquier miembro del personal enfermo que desarrolle síntomas respiratorios debe ponerse una mascarilla y ser inmediatamente excluido de la instalación y, si está indicado, ser referido para un tratamiento antiviral empírico o se le realizan pruebas de influenza. Instituir una política donde el personal enfermo no regrese. trabajar hasta afebrile> 24 horas sin tratamiento antipirético y con mejoría de los síntomas respiratorios o no antes de 5 días después de la aparición de la enfermedad, porque la falta de fiebre no significa necesariamente falta de infecciosidad • Publicar y mostrar información sobre los signos y síntomas de la enfermedad de la influenza, las políticas de las instalaciones relacionadas con la prevención y el control de la influenza, las recomendaciones de vacunación contra la influenza, la actividad de brotes y las precauciones para los visitantes y el personal. • Disponer de procedimientos para evaluar activamente a todos los visitantes en busca de signos y síntomas de enfermedad, y prohibir que cualquier persona con cualquier enfermedad visitando • Ofrecer la vacuna contra la influenza a miembros del personal no vacunados y residentes o pacientes, y quimioprofilaxis con oseltamivir al personal para 14 días después de la vacunación contra la influenza. Si la vacuna contra la influenza no está disponible, se puede ofrecer quimioprofilaxis antiviral a todo el personal no vacunado. por la duración de un brote institucional • Notificar lo antes posible a las autoridades locales de salud pública sobre un brote de influenza sospechoso o confirmado XIX. Para controlar un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo o en un hospital, ¿se debe administrar quimioprofilaxis antiviral a residentes / pacientes expuestos? Recomendación 53. La quimioprofilaxis antiviral debe administrarse tan pronto como sea posible a todos los residentes expuestos o pacientes que no tengan influenza presunta o confirmada por el laboratorio, independientemente del historial de vacunación contra la influenza, además de la implementación de todas las demás medidas de control recomendadas

para el brote de influenza, cuando se haya detectado un brote de influenza. identificado en un centro de atención a largo plazo u hospital (AIII) . XX. Durante un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo, ¿debería administrarse la quimioprofilaxis antiviral a los residentes solo en las unidades afectadas o a todos los residentes en el centro? Recomendación 54. La quimioprofilaxis antiviral debe administrarse a los residentes en unidades afectadas por brotes, además de implementar la vigilancia diaria activa de nuevos casos de influenza en toda la instalación (A-II) . Resumen de evidencia Los residentes de centros de atención a largo plazo y pacientes hospitalizados corren un alto riesgo de complicaciones de la influenza, incluso si se vacunan, ya que la efectividad de la vacuna contra la influenza puede ser baja, especialmente en personas de edad avanzada. La vacuna contra la influenza debe administrarse a todo el personal de salud cada temporada, ya que es más probable que la vacuna sea inmunogénica en el personal de salud en comparación con los residentes. Se han realizado varios ECA de quimioprofilaxis antiviral entre los residentes de cuidados a largo plazo. Dos ECA de zanamivir inhalado para la quimioprofilaxis posterior a la exposición han reportado su eficacia en la reducción de la influenza confirmada en el laboratorio en ancianos residentes de cuidados prolongados con alta cobertura de vacuna contra la influenza en los Estados Unidos [409] y en una población no vacunada en Lituania [439]. Un ECA de quimioprofilaxis con oseltamivir durante 10 días versus placebo en pacientes ancianos frágiles en unidades de cuidados a largo plazo después de un solo caso de influenza confirmado por laboratorio durante 4 temporadas en los Países Bajos no encontró un beneficio significativo; sin embargo, este estudio tuvo poca potencia debido a menos brotes de influenza de lo esperado [440]. En un ensayo aleatorizado grupal durante 3 temporadas en Australia que comparó el tratamiento con oseltamivir de personas sintomáticas y la provisión de quimioprofilaxis con oseltamivir para residentes de ancianos a largo plazo y el personal, los investigadores encontraron que la quimioprofilaxis redujo la tasa de ataque de influenza entre los residentes en comparación con el tratamiento de personas sintomáticas [407 ]. Múltiples estudios observacionales han informado la efectividad de la quimioprofilaxis con oseltamivir para controlar los brotes de influenza en centros de atención a largo plazo [410, 442–444]. Un análisis retrospectivo de la vigilancia y los datos administrativos sobre brotes de influenza en centros de atención a largo plazo durante 2 temporadas en Alberta, Canadá, informaron que un retraso de 1 día en la administración de quimioprofilaxis con oseltamivir entre los residentes se asoció con un aumento de 2,2 días (IC del 95% , 1.37–3.06) en la duración del brote después de la intervención [443].

Sin embargo, un estudio observacional retrospectivo de los datos de brotes de influenza recolectados de manera rutinaria en centros de atención para ancianos en 3 distritos de salud locales en Australia informó que no hubo diferencias en la duración del brote, las tasas de ataque, la hospitalización o la letalidad entre residentes de centros donde se realizó quimioprofilaxis antiviral (oseltamivir oral) Se recomienda de forma rutinaria en comparación con las instalaciones donde se recomendó el tratamiento antiviral, pero no la quimioprofilaxis antiviral de rutina [444]. Los datos sobre la efectividad de la quimioprofilaxis antiviral para controlar los brotes de influenza en los hospitales son limitados. El uso de quimioprofilaxis con oseltamivir o zanamivir en pacientes expuestos se ha descrito en neonatos, niños mayores y adultos junto con otras intervenciones para controlar los brotes de influenza nosocomial [445–448]. Las decisiones sobre la quimioprofilaxis antiviral deben considerar la gravedad anticipada de la enfermedad, el riesgo de complicaciones y la mortalidad asociada con la influenza en la población en riesgo, y la capacidad de implementar medidas de control, incluido el aislamiento y la separación espacial de individuos susceptibles entre sí. Hay datos muy limitados para informar el uso de la quimioprofilaxis antiviral más allá de las unidades afectadas durante los brotes de influenza en centros de atención a largo plazo. Un estudio observacional informó que la duración del brote fue la más corta cuando se administró la quimioprofilaxis con oseltamivir a todos los residentes de un asilo de ancianos, en comparación con los residentes expuestos en otro asilo de ancianos o cuando no se utilizó en un tercer asilo de ancianos [410]. No hay datos publicados para cuantificar el riesgo de transmisión del virus de la influenza entre diferentes salas de un centro de atención a largo plazo. Algunos factores que pueden facilitar la transmisión del virus de la influenza entre diferentes unidades y edificios incluyen la cantidad de mezcla entre el personal compartido, compartir el aire circulante o el equipo de atención al paciente, y la duración de la interacción del residente, como en salas comunes para comidas compartidas u otras actividades grupales. Las decisiones sobre si ampliar la quimioprofilaxis antiviral deben considerar la posibilidad de transmisión del virus de la influenza entre diferentes salas y edificios de la instalación y equilibrar el riesgo de complicaciones asociadas con casos adicionales de influenza en residentes contra el costo y las consecuencias adversas de la quimioprofilaxis antiviral. El uso de la quimioprofilaxis antiviral limitada a un pupilo afectado individual es razonable si el número de casos de influenza es pequeño cuando se declara el brote, y si los residentes y el personal del pupilo afectado tuvieron un contacto limitado con los de otras salas antes de que se declarara el brote. Este enfoque también es razonable si los residentes y el personal pueden separarse de manera efectiva de otros barrios o edificios después de que se declara el brote. Vigilancia diaria activa de nuevos casos de influenza, con pruebas de influenza para los casos sospechosos, se debe mejorar en toda la instalación tan pronto como se declare un brote en una sala. Encontrar la transmisión del virus de la influenza en una segunda sala debe incitar la consideración de la quimioprofilaxis antiviral en toda la instalación, ya

que la experiencia considerable de los expertos en la materia en este escenario ha demostrado la eventual aparición de una mayor transmisión del virus de la influenza a múltiples unidades dentro de la instalación cuando se implementa el antiviral en toda la instalación. La quimioprofilaxis no está implementada. El uso de la quimioprofilaxis antiviral podría considerarse junto con otras medidas de control para los brotes de influenza en otros entornos institucionales entre personas que generalmente no tienen un alto riesgo de complicaciones de la influenza, como en los dormitorios de los internados, las universidades y los campamentos de verano. Sin embargo, en poblaciones con menor riesgo de complicaciones de la influenza, los beneficios de la prevención con antivirales pueden ser marginales. Como tal, sigue existiendo una considerable incertidumbre sobre cómo, cuándo y para quién se debe usar la quimioprofilaxis antiviral para estos otros entornos institucionales. XXI. ¿Qué personal sanitario debe recibir quimioprofilaxis antiviral durante un brote institucional? Recomendaciones 55. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral para el personal no vacunado, incluidos aquellos para quienes la quimioprofilaxis puede estar indicada según las condiciones subyacentes del personal o los miembros de su hogar (ver recomendaciones 41 a 43) para la duración del brote (C-III) . 56. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral para el personal que recibe la vacuna inactivada contra la influenza durante un brote de influenza institucional durante los 14 días posteriores a la vacunación (C-III) . 57. Los médicos pueden considerar la quimioprofilaxis antiviral para el personal independientemente del estado de vacunación contra la influenza para reducir el riesgo de personal reducido en las instalaciones y salas donde el personal clínico es limitado y para reducir la reticencia del personal a atender a los pacientes con sospecha de influenza (C-III) . Resumen de evidencia No hay datos disponibles para abordar la efectividad de la quimioprofilaxis antiviral del personal para controlar los brotes de influenza institucional en residentes o pacientes, o para indicar si, cuándo y qué personal debe considerarse para la quimioprofilaxis antiviral. Los estudios observacionales han descrito el uso de la quimioprofilaxis antiviral del personal además de los residentes expuestos [450–452], y algunos ensayos controlados aleatorios para la quimioprofilaxis antiviral de los residentes también ofrecieron quimioprofilaxis al personal [409, 430]. Los factores a considerar al decidir si ofrecer quimioprofilaxis antiviral incluyen: (i) el personal puede servir como fuentes de transmisión del virus de la influenza a los residentes; (ii) el ausentismo del personal por enfermedades respiratorias

afectará la fuerza laboral disponible para la atención de los residentes de las instalaciones; y (iii) el personal podría estar infectado con virus de influenza de residentes o pacientes enfermos. La quimioprofilaxis antiviral en el personal vacunado puede ser menos beneficiosa para el control de brotes institucionales que el uso en el personal no vacunado si la vacuna no está disponible. Muchas instalaciones no pueden permitirse el lujo de que varios empleados enfermos estén ausentes del trabajo, y el aumento de las demandas de personal en el momento de la declaración del brote puede dificultar la remisión a un proveedor de atención primaria para recetar quimioprofilaxis antiviral. Por lo tanto, Todo el personal sanitario debe recibir la vacunación anual contra la influenza [453]. Durante los brotes de influenza, se debe ofrecer la vacuna contra la influenza al personal no vacunado en toda la instalación, y se puede ofrecer quimioprofilaxis antiviral durante los 14 días posteriores a la vacunación (hasta que se hayan desarrollado anticuerpos protectores). Si no se dispone de la vacuna contra la influenza, se puede ofrecer quimioprofilaxis antiviral a todo el personal no vacunado. La quimioprofilaxis antiviral también se puede ofrecer al personal no vacunado con contraindicaciones de vacunas y al personal inmunocomprometido (que se espera que tenga una respuesta inmune deficiente a la vacunación) durante la duración de un brote institucional. La importancia de limitar el ausentismo del personal para controlar el brote y mantener la calidad de la atención del paciente y del residente durante el brote debe evaluarse e incorporarse en las decisiones sobre la quimioprofilaxis antiviral del personal. Especialmente durante las temporadas en las que la efectividad de la vacuna contra la influenza es baja, se puede considerar la administración de quimioprofilaxis antiviral al personal vacunado durante la duración de un brote. El aislamiento y control efectivo de los brotes puede ser un desafío y puede requerir diferentes estrategias. Los directores médicos de las instalaciones deben considerar la consulta de expertos en salud pública. XXII. ¿Durante cuánto tiempo se debe administrar quimioprofilaxis antiviral a los residentes durante un brote de influenza en un centro de atención a largo plazo? Recomendación 58. Los médicos deben administrar quimioprofilaxis antiviral durante 14 días y continuar durante al menos 7 días después del inicio de los síntomas en el último caso identificado durante un brote de influenza institucional (AIII) . Resumen de evidencia Un ensayo aleatorio más antiguo realizado entre 1991 y 1995 informó que la quimioprofilaxis antiviral con amantadina o rimantadina durante 14 días (y durante 7 días después del último caso confirmado de influenza) fue suficiente para controlar los brotes de influenza A en comparación con 21 días (y durante

7 días después de último caso confirmado de influenza) [454]. No se han realizado ensayos aleatorios para evaluar la duración de la quimioprofilaxis NAI para controlar los brotes de influenza en centros de atención a largo plazo. Un estudio observacional describió el uso exitoso de quimioprofilaxis con oseltamivir para controlar 5 brotes de influenza en residentes de cuidados a largo plazo después de que el uso de amantadina no pudo contener los brotes [442]. Otros estudios han descrito el uso de quimioprofilaxis con oseltamivir o zanamivir durante 7 a 14 días [407–410, 439, 440, 451, 454]. Se cree que el período de incubación de la influenza suele ser de 1 a 3 días, hasta 4 días, con un intervalo en serie medio (tiempo desde el inicio de la enfermedad del caso índice hasta el inicio de la enfermedad de un caso secundario, como en los estudios de transmisión domiciliaria) de aproximadamente 2–3 días en la mayoría de las personas [455]. El virus de la influenza A (H1N1) pdm09 puede detectarse durante aproximadamente 4 a 7 días después de la aparición de los síntomas en la mayoría de las personas (aunque el virus de la influenza es recuperable en el cultivo viral por períodos más cortos), y los pacientes inmunodeprimidos, hospitalizados y en estado crítico pueden tener influenza prolongada derramamiento viral [455]. Dos estudios recientes en hogares sugirieron que la transmisión del virus de la influenza A (H1N1) pdm09 se redujo sustancialmente> 3 días después del inicio de los síntomas [456], pero otro estudio informó que más de un tercio de los pacientes tenían A (H1N1) pdm09 ARN viral detectado 7 días después del inicio de la enfermedad [457]. Si bien los datos sobre la duración óptima de la quimioprofilaxis antiviral para controlar los brotes de influenza institucionales son limitados, los CDC recomiendan que la quimioprofilaxis antiviral se administre inicialmente durante 14 días, y si la vigilancia indica que continúan ocurriendo nuevos casos, la quimioprofilaxis debe continuar hasta 7 días después. El último caso ha sido identificado [458]. Vacíos de investigación Después de las consultas globales con múltiples partes interesadas, la OMS publicó una agenda de investigación integral sobre la influenza en 2009 que abordó los vacíos de investigación, incluida la vigilancia, la interfaz animalhumano, las nuevas infecciones por el virus de la influenza A, la transmisión, las vacunas y otras estrategias de prevención, diagnóstico, patogénesis de enfermedades, antivirales. , y manejo clínico. Durante 2016–2017, algunos panelistas de IDSA trabajaron con expertos internacionales en la revisión de avances en el campo y la actualización de esta agenda de investigación. Los temas específicos de interés para IDSA se incluyen en la Agenda de Investigación de la OMS, Secuencia 4: optimización del tratamiento de pacientes (disponible en http://www.who.int/influenza/resources/research/Stream_4_BD_final_GIP.pd f?ua=1 ). Nuevos desarrollos después de la finalización de la guía

Baloxavir marboxil es un inhibidor de la endonucleasa dependiente del capuchón que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes mayores de 12 años que han estado sintomáticos durante no más de 48 horas. Dado que la aprobación de la FDA se produjo después de la finalización de estas directrices, el panel no pudo hacer recomendaciones sobre el uso de baloxavir. En un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 de baloxavir, oseltamivir y placebo en 1066 pacientes por lo demás sanos de 12 a 64 años con influenza sin complicaciones durante no más de 48 horas, una dosis única de baloxavir redujo significativamente el tiempo medio para aliviar los síntomas en 26.5 Horas comparadas con placebo (p <0,001) [459]. No hubo diferencia en el beneficio clínico para una dosis única de baloxavir en comparación con 5 días de oseltamivir dos veces al día [459]. Baloxavir fue bien tolerado, sin diferencias en los eventos adversos en comparación con oseltamivir o placebo. La duración media de la detección del virus infeccioso en muestras del tracto respiratorio superior fue significativamente más corta para baloxavir en comparación con oseltamivir (24 vs 72 horas, respectivamente; P <.001) [459]. Sin embargo, el 10% de los receptores de baloxavir con muestras secuenciadas apareadas presentaron la aparición de mutantes de escape viral con una susceptibilidad reducida al fármaco, y la mayoría de estos pacientes tuvieron virus infecciosos detectados 5 días después del tratamiento y una mayor duración de los síntomas que en los receptores de baloxavir sin estas mutaciones [459 ]. Los resultados de un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 de baloxavir, oseltamivir y placebo en 1163 pacientes de edad ≥ 12 años, con al menos una afección médica de alto riesgo e influenza sin complicaciones durante no más de 48 horas se presentaron después de la finalización de estas pautas . En este estudio, una dosis única de baloxavir redujo el tiempo medio para mejorar los síntomas en 29,1 horas en comparación con el placebo (p <0,0001), pero no fue significativamente diferente a 5 días de oseltamivir dos veces al día [460]. En pacientes con influenza B, baloxavir redujo significativamente el tiempo medio para mejorar los síntomas en 26 horas en comparación con el placebo (P <.0138) y 27 horas en comparación con el oseltamivir (P <.0251) [460]. Baloxavir redujo significativamente el uso de antibióticos sistémicos y las complicaciones relacionadas con la influenza en comparación con el placebo [460]. Los diagnósticos y terapias múltiples de influenza están en desarrollo avanzado, y la FDA puede aprobar nuevas pruebas de influenza, medicamentos antivirales y otras terapias después de la publicación de estas pautas. Los médicos deben consultar las páginas web de los CDC para obtener la información más reciente sobre las pruebas de influenza aprobadas ( https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/index.htm ) y los antivirales aprobados ( https://www.cdc.gov/flu /professionals/antivirals/index.htm ).