Farmakokinetika

FARMAKOKINETIK A

Abdul Hadi. K, SKM

FARMAKO KINETIKA ? • mempelajari kinetika xenobiotik (X) di dalam tubuh organism. Mulai dari portal entri/imisi, absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi,dan efek/respon tubuh terhadapnya. • Efek biologis yang tampak atau terjadi dalam tubuh sangat ditentukan oleh berbagai factor seperti dosis, absorpsi, distribusi, toleransi, nasib/perlakuan/fate, ekskresi, sensitivitas, dan kumulasi.

A. PORTAL ENTRI : Pintu masuk penting X ke dalam tubuh organisme :  MULUT / per os / oral / tractus G.I  PER INHALASI / tractus respiratorius  KULIT/ Dermal  PARENTERAL /Disuntikkan ke dlm tubuh

ORAL • Sering & mudah dipakai oleh Xenobiotik. • Tidak akan mudah mencapai peredaran darah, karena proses di saluran pencernaan:  Mulut  bercampur ludah + enzim  Lambung  HCL 0,1 N, sehingga pH = 1-2  Usus halus  cairan/enzim halus bersifat basa  Usus besar  ‘pencernaan’ xenobiotik  Gerak Peristaltik: mixing, penyisihan toksin, seleksi absorpsi (Fe, ukrn besar), reaksi pembentukn komplek (logam)  Anus.

INHALASI • 1. 2. 3.

Saluran pernapasan terdiri 3 bagian besar : Bagian nasofaring, yang teratas, Bagian trakeo-bronkial, dan Bagian alveoli.

•

X (GAS/ PARTIKULAT) mudah masuk ke peredaran darah krn tipisnya dinding paru (selapis sel alveoli) yang berhadapan dgn dinding kapiler darah yang juga hanya terdiri atas selapis sel.

INSANG • Alat pertukaran gas pada organisme aquatic. • ikan dewasa mempunyai luas permukaan terbesar diseluruh tubuhnya Racun dapat mudah masuk. • ikan mempunyai enzim sitokrom P450, fungsi ganda : degradasi X, akumulasi dlm tubuhnya. • Mekanism pembatasan masuknya X : limitasi pernfsn, limitasi difusi & limitasi perfusi • karena komposisi insang= zat lipofilik akan lebih mudah di serap dari pada hidrofilik

DERMAL = kulit • X yang memasuki tubuh secara dermal akan lebih mudah memasuki peredaran darah dibanding bila per os. • Kemungkinan yg terjadi: 1. Tidak terjadi apa-apa = barrier kulit efektif. 2. Bereaksi dgn kulit setempat, xenobiotik = irritant primer. 3. Menembus kulit dan berkonyugasi dgn protein jaringan= sensitizers. 4. Menembus kulit / transdermal, memasuki peredaran darah, kelenjar pilosebase, folikel rambut, dan kelenjar sebasea. Contoh beberapa zat serta reaksinya pada kulit : • Zat anorganik = tak terjadi apa-apa • Zat organik = cepat diserap • Zat lipo- dan hidro-filik = paling cepat diserap, lebih cepat daripada per inhalasi ataupun per oral.

PARENTERAL X masuk lewat suntikan:  Tidak langsung / ke Otot = intra muskuIer (IM)  Langsung ke dlm darah (Vena) = IV  Lewat peritoneum = IP  Lewat bwh kulit = subcutan (SC), dll.

• Semua portal entri yg menyalurkan X ke dalam darah/ cairan limfe akan mempermudah penyalurannya ke dalam organ target / ke seluruh tubuh. • X yg masuk kedalam tubuh akan mengalami proses metabolism yg cukup rumit, tergantung pada sifat kimiafisika X tsb. • Metabolism adalah proses yg diberlakukan terhadap semua benda yg memasuki tubuh organisme. • X dalam lingkungan tidak ada yg murni, dan selalu berada dalam campuran, maka kemungkinan terjadi interaksi X di dalam tubuh organism sangat besar. • Efek biologis = efek maksimum yg mungkin terjadi dikurangi oleh aksi badan untuk mengurangi toksisitas seperti ekskresi, eliminasi, metabolism, dll.

B. DOSIS vs KONSENTRASI • •

• •

•

Dosis sangat menentukan efek biologis yang bakal timbul. berbagai dosis yg berhubungan dengan efek : dosis letalis (LD) = LD10 (mematikan 10% dari hewan percobaan), LD50, LD100, Min LD, Dosis terapeutik, Dosis efektif, Dosis toksik, dll. LD = angka yang sangat pasti, karena mengukur zat yang masuk kedalam tubuh. LD50 = untuk mengkonversikan dosis aman hasil bioesei kepada dosis aman bagi manusia. LD50 pada hewan dianggap sebagai LD100 pada manusia. LD100 dicari untuk pemberantasan insekta  mencegah resistensi.

• LC = mempermudah pengukuran. LC50 adalah konsentrasi yang mematikan 50% populasi hewan uji. • LC byk kelemahan = kematian hewan sebetulnya ditentukan oleh X yang masuk kedalam tubuh (dosis). • Tidak didapat kepastian bahwa konsentrasi media = dosis yang memasuki tubuh. • LD dan LC tidak lagi digunakan untuk konversi kepada dosis aman bagi manusia. • Saat ini menggunakan parameter: NOEL (No Observed Effect Level), NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), LOEL (Low Observed Effect Level), LOAEL (Low Observed Adverse Effect Level), dstnya.

C. ABSORPSI •

Proses masuknya X kedalam tubuh organism dan tersedia untuk aksi atau menimbulkan efek secara efektif. • Sangat ditentukan oleh : portal entri, daya larut, sifat kimiafisik zat, konsentrasi, luas area kontak, dan kondisi sirkulasi pada organism. • Dapat terjadi karena adanya berbagai mekanisme dalam tubuh, yang memungkinkan terjadinya transport racun dari suatu tempat yang lain, yakni : 1. Difusi (pasif) = aliran cairan konsentrasi tinggi  rendah 2. Difusi katalistis = krn terikat protein dan HC dinding sel 3. Transport aktif = melawan aliran 1 & 2. perlu energi

D. DISTRIBUSI • Absorpsi X berlanjut dengan proses distribusi X ke berbagai organ tubuh (target) atau ke seluruh tubuh. • Ditentukan oleh: afinitas X terhadap organ, dan spesifisitas. • Terlaksana cepat apabila X dapat masuk peredaran darah. • Mekanisme transportnya = pada absorpsi. Bila X itu lipofilik (DDT, DDE, dan metil-Hg, dll)  akan lari ke jaringan lemak (dibawa kulit, sumsum tulang belakang dan otak).

E. METABOLISME • Terhadap semua racun yg memasuki ke dalam tubuh  Fate. • Paling sering terjadi pada hati, kulit, ginjal, dan paru-paru dan untuk sebagian kecil di jaringan atau organ lain  transformasi agar X menjadi lebih polar, lebih mudah diekskresikan lewat ginjal ataupun empedu. • Terdiri atas berbagai proses, seperti Detoksikasi, Hidrolisis, Reduksi, Oksidasi, dan/atau Konyugasi. • Akibat dari proses metabolisme tsb, yaitu: 1. Dikumulasi/disimpan 2. Dikeluarkan/ diekskresikan dengan atau tanpa transformasi 3. Mengalami perubahan biokimia, yakni, termetabolisme di dalam sel, terutama sel parenkym hati untuk detoksifikasi

SKEMA URUTAN KEJADIAN SETELAH IMISI Paparan Absorpsi Distribusi

Ekskresi

Akumulasi perbaikan

Metabolisme Interaksi Efek toksik

pergantian

TOLERANSI DAN HIPERSENSITIVITI • Detoksikasi racun dari hati  zat yang kurang toksik dalam jumlah lebih sedikit, menimbulkan efek toleransi/resistensi atau sensitivitas dari individu terhadapnya. • Toleransi = suatu keadaan dimana seorang menjadi kurang peka terhadap suatu zat atau menjadi tidak sensitif, sehigga untuk mendapatkan efek yang sama, diperlukan dosis yang semakin tinggi. • Toleransi biasanya terjadi tidak terhadap satu zat saja, tetapi cross-toleransi, atau toleransi terhadap zat-zat yang lainnya.

Hipersensitivitas • keadaan dimana orang menjadi lebih peka daripada biasanya terhadap X tertentu; • Dosis yang sangat sedikit dapat menimbulkan efek yang sangat besar disebut idiosyncrazy, yakni keadaan yang sebaliknya dari toleransi. • Dapat terjadi secara langsung pada paparan pertama,atau pada paparan ulang. Efeknya dapat sangat ringan (gatal),sampai pingsan dan meninggal bila tidak cepat ditolong. • Resistensi= keadaan dimana organisme terpapar tidak dapat lagi terpengaruh oleh X tsb. Dapat berupa sensitivitas biasa, ataupun perubahan reaksi biokimiawi pada organisme,yang didasari oleh proses mutasi

KUMULASI • Penumpukan zat dalam tubuh. • Diperiksa dengan menghitung jumlah yang masuk dan keluar dari tubuh. • Kumulasi = jumlah yang diabsorpsi > daripada jumlah yang diekskresikan. • Zat yang terkumulasi adalah zat yang relatif tidak berubah krn metabolisme dan disimpan, seperti : DDT/DDE di dalam lemak, F, Pb di dalam tulang, As di dalam rambut, dstnya.

F. METABOLISME PADA HEWAN • Hampir sama dg pada manusia. • Variasi antar spesies, individual & genus. • Perbedaan Protein pengikat X shg terjadi konyugasi: • Manusia & primata = glutamin • Burung & reptilia = ornithine • Arthopoda = arginin, glutamin • Insecta tdk punya enzim esterase  insectisida mengandung ester  mati.

G. METABOLISME PADA TUMBUHAN

H. EKSKRESI • Bagian dari metabolisme = mengeluarkan zat (metabolit) yang tidak terpakai oleh tubuh ataupun racun yang memasuki tubuh. • Tergantung baik/tidaknya fungsi berbagai organ eksresi ( paru-paru, ginjal, usus besar, kelenjar keringat, kelenjar ludah, kelenjar air mata, kelenjar air susu, dll).

Fungsi berbagai organ Ekskresi: • Ginjal = membuat urin, • Paru-paru = mengekskresikan segala macam gas dalam udara ekspirasi, • Kelenjar keringat, air susu, ludah, empedu = ekskresi berbagai cairan yang khas, • Usus = mengekskresikan padatan, dilakukan dengan proses sekresi oleh saluran pencernaan. logam, misalnya, biasanya dieksresikan lewat usus. • Organ uro-genital dapat mengeluarkan zat yang tidak terpakai lewat urin dan sekretnya, • Rambut, kaku menyimpan berbagai logam, dan pada saat ia rontok atau dipotong, maka zat tadi akan ikut terbuang. Misalnya: rabut = logam mercuri dan Arsen.

Rujukan: • Toksikologi Lingkungan  Bab 4, Juli Soemirat, Gadjah Mada University Press, 2005.

SEKIAN dan SELAMAT BELAJAR