Farmacos-gestantes-final-1.docx

UNIVERSIDAD PARTICULAR DE CHICLAYO FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE CIENCIAS BÁSICAS ASIGNATURA DE FARMACOLOGIA Y BASES TERAPEUTICAS

FÁRMACOS EN GESTANTES Integrantes CODIGO 201520055 201610087 201520300 201520364 201520407

APELLIDOS Y NOMBRES Hoces Guerrero Patricia Manay Arenas Antonio Mejía Vásquez Ketty Ruiz Díaz Yeny Yulisa Villalobos Rios Karen

Docentes: Dr. CLEYSER CUSTODIO POLAR DR. STALYN VILCHEZ RIVERA

Pimentel, 2018

OBJETIVOS

1. Establecer los principales eventos en la farmacocinética en gestantes, así como de los cambios fisiológicos que conllevan, enfatizaremos en las diversas repercusiones que tendría el feto en su desarrollo al administrarse diversos fármacos si tuvieran algún contacto directo con ellos. 2. Conocer los efectos que pueden ocasionar los fármacos administrados en una gestante tanto efectiva como tóxica, enfatizando en aquellos que se deben evitar para el buen desarrollo del feto. 3. Señalar los cambios fisiológicos que sufre una gestante a la par de la farmacodinamia de los diversos medicamentos que pueden ser utilizados en su estado. 4. Facilitar el conocimiento básico en lo concerniente a los niveles de riesgo sobre la lactancia materna de algunas drogas o medicamentos que se le administren a una madre en el curso de una enfermedad.

INTRODUCCIÓN

El embarazo supone una etapa especial desde el punto de vista terapéutico tanto por la frecuencia de la toma de fármacos durante dicho periodo como por las repercusiones que dicha toma puede ocasionar. Durante la gestación se producen una serie de cambios fisiológicos y farmacocinéticas que pueden alterar tanto la eficacia como la seguridad de los mismos. Además, la mayoría de los fármacos habitualmente empleados atraviesan la barrera placentaria pudiendo interferir el desarrollo embrionario. Todo profesional que atienda gestantes debería conocer las modificaciones farmacocinéticas acontecidas en dicho periodo y los fármacos seguros o potencialmente teratogénicos para realizar una correcta utilización de los mismos Ante la administración de medicamentos a una mujer embarazada hay que tener en cuenta: existencia de dos pacientes (madre y feto) simultáneamente; y posibilidad de aparición de efectos teratógenos en el feto (dismorfogénicos o no), El embarazo tiende por sí mismo a agravar o empeorar las patologías que concurran en el mismo. De manera análoga, las patologías que padezca la mujer embarazada tienden a empeorar las condiciones de viabilidad del embarazo. Existencia de notables variaciones en la fisiología materna para adaptarse a los requerimientos impuestos por el embarazo; tales variaciones pueden afectar a la patología que se pretende tratar. Posible variación del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico esperado de muchos medicamentos como consecuencia de los cambios fisiológicos de la embarazada. En el presente trabajo se busca conocer las bases farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento durante el periodo de embarazo y lactancia, logrando así establecer correlación entre las variables y la fisiología de la madre, condiciones, contraindicaciones y las clasificaciones del tipo de fármaco que se pueda llegar a administrar.

FARMACOCINETICA EN GESTANTES Las modificaciones fisiológicas inducidas por el embarazo, así como la fisiología fetal pueden ejercer una influencia compleja sobre la biodisponibilidad de un fármaco.

Los

cambios

considerarse en

farmacocinéticos

el contexto

de

una

durante unidad

el

embarazo

integrada de

deben

múltiples

compartimentos: madre -placenta - membranas extraamnióticas - líquido amniótico - feto. Cada uno tiene funciones propias, con características genéticas o celulares y controles diferentes. Por su importancia, el consumo de fármacos durante el embarazo representa un problema que debe tratarse desde una perspectiva

interdisciplinaria

que

incluya

contenidos

epidemiológicos,

farmacológicos, toxicológicos, clínicos y de regulación sanitaria, en beneficio de las mujeres embarazadas y de sus hijos. CAMBIOS FISIOLOGICOS DURANTE EL EMBARAZO

AUMENTO DE PESO Es uno de los cambios más evidentes durante el embarazo. El aumento de peso viene determinado por los condicionantes genéticos, raza, clima... Considerando que, al final del embarazo, al feto le corresponden 3,5 kg más o menos, el resto (hasta 11-12 kg) es debido a la hiperplasia de ciertos tejidos y órganos, al aumento del volumen sanguíneo circulante, al incremento de la grasa corporal y al líquido intersticial. Es importante conocer que la tendencia lógica es que las embarazadas más jóvenes sean las que ganen más peso, y que ese aumento dentro del embarazo no suela estar relacionado con el peso

FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR 

Volumen sanguíneo: experimenta un notable incremento. Puede alcanzar un aumento de 1.600 ml, lo que representa el 50% del volumen sanguíneo en estado no grávido. Esta es una de las modificaciones fisiológicas más importantes que ocurren en el embarazo y es, además, una de las causas que más pueden afectar al comportamiento de los medicamentos que se administren durante la gestación. Esto es fácilmente comprensible si tenemos en cuenta que el volumen plasmático es un factor farmacocinético determinante para establecer las concentraciones plasmáticas de fármaco. Cuanto mayor sea el volumen plasmático, tanto menor será la concentración

de

medicamento,

necesitándose

mayores

cantidades de éste para obtener las concentraciones plasmáticas que se conseguían fuera del embarazo. Si sólo interviniera este factor (cosa que no es así, tal y como iremos viendo), necesitaríamos aumentar las dosis de medicamentos que se administran durante el embarazo. 

Masa eritrocitaria: también aumenta durante la gestación, es decir, se produce una poliglobulia fisiológica. El incremento se sitúa alrededor de un 25% más que la masa eritrocitaria fuera del embarazo. Al conjugar los dos aumentos citados (volumen plasmático y masa eritrocitaria), observamos que existe una

desproporción a favor del volumen plasmático; esto trae como consecuencia

una

disminución

de

la

concentración

de

hemoglobina por unidad de volumen. Este fenómeno es conocido como “anemia dilucional o anemia fisiológica del embarazo”. 

Resistencia vascular: de forma paralela al incremento de volumen, se produce una disminución de la resistencia vascular, como mecanismo de defensa que el organismo emplea para protegerse de la hipertensión que se produciría por la hipervolemia.



Presión arterial: la modificación de la presión arterial puede ser el síntoma capital de una serie de patologías típicas del embarazo (preeclampsia, eclampsia). Desde el punto de vista fisiológico, la tendencia normal es que la presión disminuya ligeramente durante el primer y segundo trimestre del embarazo. En el tercer trimestre la tensión se normaliza e incluso llega a aumentar ligeramente. La disminución fisiológica que puede tener la tensión durante los dos primeros trimestres del embarazo enmascaran una posible hipertensión crónica preexistente, de ahí que sea conveniente conocer este fenómeno fisiológico y sus posibles consecuencias.



Sistema

renina

angiotensina

aldosterona

prostaglandinas:

paradójicamente, este sistema se encuentra estimulado en el embarazo, es decir, habrá un aumento de renina, angiotensina I y II, aldosterona y prostaglandinas. La paradoja consiste en que fuera de la gestación, el principal estímulo para la producción de renina es la disminución del flujo sanguíneo renal, mientras que en el embarazo con un flujo sanguíneo renal aumentado se activa el sistema. También es cierto que, para protegerse de esta circunstancia, el organismo de la mujer embarazada experimenta una

disminución

de

la

sensibilidad

a

la

aldosterona

y

prostaglandinas. 

Frecuencia cardíaca: en el embarazo se produce un ligero aumento de la frecuencia cardíaca, factor que condiciona el aumento del volumen minuto que también se observa.



Volumen minuto: aumenta el volumen de sangre que el corazón es capaz de bombear en cada minuto, como consecuencia del aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen de eyección o cantidad de sangre que el corazón impulsa en cada embolada.



Presión venosa femoral: mientras que en las extremidades superiores la presión venosa no sufre modificaciones, en las inferiores se observa un aumento de la presión venosa femoral, debida probablemente a la presión mecánica del feto y del útero sobre la vena cava inferior y la ilíaca. Como consecuencia, se va a producir una mayor incidencia en la aparición de varices tanto en las piernas como en la vulva, así como un aumento en la incidencia de hemorroides.



Corazón: va a existir una sobrecarga, poniéndose de manifiesto cardiopatías previas que se agravan por la modificación de la localización del corazón motivada por la elevación del diafragma, y porque la fibra miocárdica se va a ver menos nutrida (sobre todo, en avitaminosis B). También existe torsión de la punta del corazón. El corazón sufre hipertrofia, aumenta el área cardíaca y aparece un soplo sistólico.



Vasos: los grandes vasos, sobre todo en el lado arterial, aumentan de calibre (especialmente en la zona genital). También se observa un aumento de la permeabilidad capilar.

FISIOLOGÍA PULMONAR 

Circunferencia

torácica:

se

produce

un

aumento

de

la

circunferencia torácica de casi 10 cm; esto puede estar motivado por el aumento de la presión intraabdominal que repercute sobre la torácica, haciendo que aumente su diámetro en cerca de 2 cm. 

Volumen corriente, ventilación minuto, consumo de oxígeno y frecuencia respiratoria: todas estas funciones experimentan un aumento durante el embarazo; el resultado esperado será, por consiguiente, una tendencia a la alcalosis de origen respiratorio. Se

produce una congestión e hiperemia de la mucosa nasal. Además, es frecuente observar un ligero edema laríngeo que conduce a la aparición de ronquera. La mucosa de los bronquios se vuelve tumefacta y edematosa, favoreciendo la aparición de infecciones.

FISIOLOGÍA RENAL 

Riñón: hay un aumento de peso y agrandamiento renal. Sistema colector: está muy alterado; existe paresia de los elementos musculares del uréter, edematización de la mucosa, dilatación, alargamiento y formación de codos que facilitan la infección. La vejiga sufre hipertrofia de la capa muscular y congestión de la mucosa, disminución de su capacidad por el aumento del útero, dando lugar a incontinencia y polaquiuria. La uretra presenta hipotonía, se encuentra distendida y se hace más permeable, lo que aumenta el acceso de gérmenes a la vejiga. Aumenta la diuresis (1.400-1.500 ml/día) y disminuye la densidad.



Flujo sanguíneo renal: hay un aumento de hasta un 40% del flujo sanguíneo renal, motivado por el aumento del volumen minuto cardíaco; esto va a provocar un aumento de la diuresis. Desde el punto de vista farmacocinético, el aumento del flujo sanguíneo renal tiene una importancia capital, ya que se producirá un aumento de la filtración de aquellos medicamentos susceptibles de utilizar la vía renal para su eliminación (hidrosolubilidad y fracción no unida a proteínas plasmáticas). Como consecuencia, se producirá una mejor y mayor eliminación de fármacos por vía renal, con la consiguiente disminución de su concentración plasmática y de su semivida.



Glucosa: se produce una disminución de la reabsorción tubular de glucosa, dando lugar a una glucosuria. Hay que tener presente que la glucosuria también puede ser debida a la existencia de una prediabetes latente o a una diabetes ya establecida.



Aminoácidos: aminoaciduria.



Proteínas: se produce una proteinuria y, más concretamente, una albuminuria. La mayor eliminación de albúmina por la orina dará como resultado una menor cantidad de ella en el plasma (hipoalbuminemia). La disminución de albúmina plasmática, desde el punto de vista farmacocinético, va a suponer una menor tasa de proteínas con las que pueda conjugarse el fármaco administrado, aumentando la fracción libre de éste que, como sabemos, es la farmacológica y toxicológicamente activa (también la única que puede filtrarse por el riñón). Este hecho adquiere dimensiones importantes cuando se trata de medicamentos que habitualmente tienen un gran índice de unión a proteínas plasmáticas (anticoagulantes, ansiolíticos...). Por este factor, si sólo dependiera de él, habría que disminuir la dosis de los medicamentos administrados a mujeres embarazadas, tanto más cuanto más se una el medicamento a proteínas plasmáticas que estarán disminuidas. Pero, por otra parte, esto hay que conjugarlo con el aumento de volumen plasmático que se produce en la mujer embarazada y que recomienda aumentar la dosis. Además, no hemos de olvidar que la hipoproteinemia reinante produce una disminución de la presión oncótica plasmática, lo que origina una tendencia a la extravasación de plasma fuera del lecho vascular, provocando edemas.



Ácido úrico: el embarazo favorece la excreción de ácido úrico del organismo, se comporta, por tanto, como uricosúrico.



pH: ya se ha indicado en el apartado de fisiología respiratoria la tendencia de la mujer embarazada a presentar alcalosis. De ahí el intento del riñón de paliarla aumentando la eliminación de bicarbonato. Por tanto, estaremos en presencia de una orina alcalina;

sabemos

que

ésta

favorece

la

reabsorción

de

medicamentos de carácter básico (quinidina, anfetamina...) a la circulación general, aumentando su semivida. Razonamiento contrario debemos hacer con los medicamentos de carácter ácido (ácido ascórbico, ácido acetilsalicílico...).

FISIOLOGÍA DIGESTIVA 

Boca: se produce un aumento en la incidencia de caries. También es frecuente el incremento de la secreción salivar (sialorrea), así como una hiperemia y congestión de las encías, que sangran con facilidad.



Esófago: es típico en la embarazada la sensación de pirosis o “ardor de estómago”. Esto está motivado por la disminución de la presión a nivel del esfínter esofágico inferior, permitiendo el reflujo de ácidos a través del esófago.



Estómago: también es característico de la embarazada la disminución de la secreción de ácido clorhídrico, de forma que se han llegado a detectar curaciones de úlceras preexistentes que cursaban con hiperproducción ácida. En el estómago se produce una alteración estática por elevación del mismo, además y como norma general para todo el tubo digestivo, se produce una hipomotilidad y enlentecimiento en el tránsito intestinal que puede conducir, en algunas ocasiones, a un retardo en el vaciado del estómago o, lo que es lo mismo, a un aumento del tiempo de contacto de las sustancias (alimentos, medicamentos...) con el estómago.



Intestino delgado: también debido a la hipomotilidad e hipotonía que

experimenta el tubo

digestivo,

los alimentos y los

medicamentos van a estar durante más tiempo en contacto con la mucosa intestinal, aumentándose su absorción. Así es típico comprobar cómo se produce un aumento de la absorción de Ca y Fe, por citar algunos ejemplos. 

Intestino grueso: por el mismo motivo indicado, se tiene tendencia al estreñimiento y a la aparición de hemorroides, esto último coadyuvado por el éstasis venoso ya comentado.



Hígado: se produce un déficit funcional con insuficiencia de la función glucogenética, disminuyendo la reserva de glucógeno.

Aunque no existe alteración de la función hepática, sí se produce una mayor eliminación de bilis por un exceso de pigmentos debidos al aumento del hemólisis (la vida media de los eritrocitos en la embarazada es la mitad de lo normal: 60 días), también se elimina más por el aumento de sales biliares debido al metabolismo de los estrógenos y de otras hormonas esteroideas y por una hiperquinesia biliar. Consecuencia de todo esto es la aparición de prurito, aumento de la fosfatasa alcalina y un notable incremento de los lípidos (sobre todo, colesterol). Todos estos ingredientes hacen de la vesícula biliar de la embarazada una gran candidata a padecer colelitiasis, si además tenemos en cuenta que en ella se produce:  Aumento del tamaño hasta el doble.  Aumento de su volumen.  Precipitación

de

colesterol

por

aumento

de

su

concentración.  Disminución de la motilidad.

FISIOLOGÍA ENDOCRINA 

Función tiroidea: se produce un aumento de la función tiroidea, poniéndose de manifiesto con síntomas como taquicardia, palpitaciones, inestabilidad emocional, etc.



Función suprarrenal: siguiendo la tónica que ocurre en toda la función endocrina, en el embarazo hay un aumento notable de la función suprarrenal. Este aumento afecta a todas las hormonas producidas en la corteza suprarrenal, a nivel de sus tres capas: fascicular, glomerular y reticular.



Se produce un aumento de la producción de aldosterona; recuérdese que la activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona estimula su secreción. La producción de aldosterona va a producir una mayor retención de Na a nivel renal. La hiperproducción de corticosteroides (glucocorticoides) va a dar lugar a una innumerable cantidad de manifestaciones asociadas.

Así se producirá o habrá tendencia hacia la hiperglucemia, lo que es de especial importancia en las embarazadas que ya son diabéticas o que presenten una diabetes gestacional. Conviene no olvidar, por tanto, que el embarazo es “diabetógeno”. Además, aparecerán otros síntomas relacionados con la mayor tasa de cortisol en plasma, como es la tendencia a padecer edemas y la aparición de estrías. Desde un punto de vista teórico, es conveniente recordar que el potencial inmunosupresor de los glucocorticoides podría predisponer a padecer una mayor proporción de infecciones, con el imprevisible resultado que eso pudiera tener para el feto. Del resto de hormonas suprarrenales, hay que citar, aunque resulte obvio, la mayor producción de estrógenos. 

Hormonas de la placenta: la placenta es un órgano con gran actividad endocrina durante la gestación, incluso se le pueden atribuir propiedades metabólicas que pueden llegar a producir manifestaciones evidentes. Por ejemplo, en la placenta se considera que se metaboliza parte de la insulina del organismo, con lo que se pone de manifiesto, aún más si cabe, el potencial diabetógeno que acompaña al embarazo. Otras: -

Disminución de las proteínas (hipoalbuminemia).

-

Disminución del Na plasmático (edemas).

-

Aumento del Na tisular.

-

Hipercetonemia y cetonuria.

-

Aumento de los lípidos y fosfolípidos.

-

Aumento de las necesidades de Fe.

-

Aumento del agua intersticial, lo que provoca un edema latente de 2 o 3 litros que, a veces, puede llegar hasta los 5 litros debido a plétora plasmática.

PIEL Hay una serie de manifestaciones a nivel de la piel que son típicas del embarazo y que no presuponen una patología asociada, por ejemplo, el

cloasma gravídico o las manchas en la piel de la frente y mejillas (región malar). También hay un aumento en la coloración de la aréola mamaria y un oscurecimiento de la línea media del abdomen, así como un aumento del número de angiomas “en araña” por encima de la cintura.

CAMBIOS HEMATOLÓGICOS 

Volumen sanguíneo: la mujer gestante tiene mayor tolerancia hacia las pérdidas hematológicas (sobre todo en el parto) y hacia la hipotensión. El aumento del volumen del plasma, sin aumentar en igual medida la masa eritrocitaria, es lo que conduce a la anemia dilucional o “falsa anemia del embarazo”. Por tanto, es muy importante no confundir esta anemia dilucional con una verdadera anemia, por otra parte, es muy frecuente en las embarazadas.



Masa eritrocitaria: ya se ha comentado que experimenta un aumento pero que, por contra, disminuye la vida media del eritrocito hasta la mitad.



Factores de coagulación: hay un aumento de fibrinógeno (hace que aumente la velocidad de sedimentacion globular), así como de factor VIII (antihemofílico), IX (Christmas) y XII (Hageman). Todo ello conduce a una mayor propensión a padecer accidentes de tipo trombótico por un aumento de la coagulabilidad.



Leucocitosis: es normal hasta 13.000 leucocitos/mm3. Plaquetas: las

plaquetas

también

aumentan,

alrededor

de

un

25%

(trombocitosis).

CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS DURANTE EL EMBARAZO FACTORES DEPENDIENTES DE LA MADRE ABSORCIÓN: Se define como el proceso fisiológico por medio del cual el fármaco es capaz de penetrar al interior del organismo. La disminución de la motilidad gastrointestinal va a favorecer que exista un contacto durante más tiempo entre el medicamento

y la mucosa gastrointestinal, lográndose una mayor tasa de absorción del fármaco, sobre todo en aquellas formas farmacéuticas de lenta disolución o liberación del principio activo. Así, en la mujer gestante se produce un aumento en la absorción de Ca y Fe por este mecanismo. Además, en la embarazada, la secreción ácida disminuye un 40% y aumenta la secreción de moco, incrementándose el pH gástrico, lo que determina que los medicamentos ácidos están más ionizados y se absorben menos. Por el contrario, en pH alcalino, las bases se encontrarán no ionizadas y, por tanto, difundirán con mayor facilidad a través de la barrera intestinal (mayor absorción). Puede verse afectada por diferentes factores: ORALES 1. pH de la saliva. Durante el embarazo disminuyen los valores de pH, particularmente en presencia de hiperemesis (hasta 6,0). Esto puede afectar la penetración de fármacos administrados por vía sublingual. 2. Hipoacidez del estómago. En los primeros 6 meses del embarazo el pH 3. gástrico de la embarazada puede ser 40 % menor que el de la mujer no embarazada.Como la mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, esta variación del pH puede influir en el grado de ionización de los mismos y por lo tanto en su absorción. 4. Motilidad intestinal. El aumento de los niveles de progesterona puede ser responsable de la diminución de la motilidad intestinal. retraso en la velocidad de vaciado gástrico Esto permite que las drogas puedan permanecer un mayor tiempo en contacto con la superficie de absorción, lo que provoca una mayor absorción de las drogas si éstas no sufren un intenso efecto del primer paso como ocurre con la clorpromacina, el propranolol, y otras. La hipoacidez puede aumentar con el consumo de antiácidos por la embarazada y esto puede ocasionar interacciones medicamentosas. VIA INTRAMUSCULAR: La absorción por vía intramuscular aumenta por vasodilatación y aumento del gasto cardíaco.

PULMONARES: Gasto cardíaco y flujo sanguíneo. Ambos están aumentados durante la gestación y por lo tanto la llegada del medicamento también. La hiperventilación provoca que exista en las embarazadas una mayor velocidad de transporte a través de la membrana alveolar que en las no embarazadas. Esto se debe tener en cuenta a la hora de administrar medicamentos por vía inhalatoria.

DISTRIBUCIÓN: Consiste en la diseminación de las drogas a los diferentes tejidos y líquidos corporales. La distribución del medicamento en el organismo de una mujer embarazada se ve influido por dos factores que van a producir los siguientes efectos: 1. Velocidad de perfusión. Determinada principalmente por el gasto cardíaco, el cual aumenta en aproximadamente el 30 % desde la mitad del segundo semestre del embarazo hasta el término. De esta manera la llegada del fármaco a la placenta se ve favorecida y por lo tanto su traspaso al feto 2. Volumen de distribución. El agua corporal total aumenta de 25 L al comienzo del embarazo hasta 33 L al término de éste. El líquido extracelular se incrementa en alrededor del 25 %.6 La distribución de drogas en un volumen fisiológico mayor implica que la administración aguda de una dosis única probablemente resulte en una menor concentración plasmática de la droga en las mujeres embarazadas que en las no embarazadas. 3. Unión a proteínas plasmáticas. La mayoría de las drogas se transportan unidas a la albúmina plasmática. Durante el embarazo la capacidad de transporte está reducida por la disminución del contenido de proteínas plasmáticas en aproximadamente 10 g/L.13-15 La interpretación de este hecho puede ser compleja. Así, si una droga con alto por ciento de unión a la albúmina se administra a la madre las primeras etapas del embarazo durante las cuales las concentraciones de albúmina fetal son considerablemente menores que en el plasma materno, la fracción libre de droga (farmacológicamente activa) en el feto será mayor y las

posibilidades de efectos tóxicos también. Con el transcurso del embarazo, el feto tiene niveles plamáticos de albúmina mayores que los de la madre (la albúmina producida por el feto no cruza la placenta) y así la fracción libre puede no estar aumentada. Además, sustancias endógenas como los ácidos grasos tienen una alta afinidad por la albúmina plasmática.2 En el curso de un embarazo normal las concentraciones de ácidos grasos libres aumentan de sus valores normales de 800 a 1 300 mmol/L a finales del embarazo.17 De esta manera pueden ocurrir fenómenos de competencia con aumento de la fracción libre. La disminución de los niveles de albúmina va a hacer que se incremente la fracción libre de los medicamentos, siendo especialmente importante en aquéllos con una elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas. Ya sabemos que la fracción de fármaco libre es la farmacológica y toxicológicamente activa, por ser la única que puede atravesar membranas, ya sea para acceder a sus puntos de acción o para ser eliminada. En el embarazo disminuyen la concentración de las proteínas plasmáticas y cambian las proporciones de la albúmina y alfa –1- glicoproteína ácida (AAG), siendo éstas menores en comparación a la no embarazada. Los niveles de albúmina sérica materna disminuyen de 20% a 63% en el momento del parto. Hay que tener en cuenta que estados patológicos como infecciones e inflamación pueden incrementar los niveles de AAG.

METABOLISMO: Comprende todo un complejo de reacciones bioquímicas y fisicoquímicas que conducen a la conversión de los fármacos en metabolitos para su posterior eliminación del organismo. Esta depende de: 1. Flujo sanguíneo hepático. A pesar del aumento del gasto cardíaco ya mencionado, el flujo sanguíneo hepático parece no alterarse durante el embarazo. Estudios realizados con lidocaína, cuyo aclaramiento depende

casi

completamente

del

flujo

sanguíneo

hepático,

mostraron

aclaramientos de la droga comparables entre las embarazadas y las no embarazadas. El metabolismo hepático de primer paso no experimenta grandes cambios en las embarazadas, salvo en excepciones, no va a ser un factor que modifique el comportamiento previsto de un medicamento. Lo que sí se puede esperar es que se produzca un aumento de los fenómenos de inducción enzimática de forma endógena, motivados fundamentalmente, por el incremento de la tasa de progesterona en la gestante. 2. Grado de extracción hepática. El aumento de los niveles de progesterona puede influir sobre el metabolismo hepático de drogas ya que ésta funciona como un inductor del sistema microsomal hepático. Esto pudiera disminuir

las

concentraciones

plasmáticas

de

las

drogas

y

consecuentemente sus efectos en el organismo. El estado funcional del sistema enzimático puede verse comprometido por la presencia de enfermedad hepática en la embarazada. Esto puede tener impactos sobre el efecto del primer paso hepático de drogas administradas por vía oral, lo que resultaría en una mayor absorción; en drogas administradas por otras vías que sean metabolizadas en el hígado, sus concentraciones plasmáticas pudieran aumentar y se vería facilitado su paso a los tejidos fetales con las ya mencionadas consecuencias. Por ejemplo: el aumento de los niveles de glucocorticoides que ocurren en la embarazada va a producir un aumento en el metabolismo de éstos, con lo que, de forma competitiva, los glucocorticoides van a “robar” recursos de metabolización a otros medicamentos, incrementándose la concentración de éstos en el organismo.

EXCRECIÓN: En la embarazada, los cambios en la función renal van a condicionar el ritmo y la cantidad de fármaco excretado. El aumento de volumen minuto va a conducir a un notable incremento del flujo sanguíneo renal, elevando, por consiguiente, el ritmo de filtración glomerular.

1. Flujo sanguíneo renal y filtrado glomerular. Ambos están aumentados. En el primer caso el incremento alcanza el 25 % y en el segundo, hasta del 50 %.Así, drogas cuya eliminación dependa de su excreción renal serán aclaradas mucho más rápidamente con

la

consiguiente

disminución

de

sus

concentraciones

plasmáticas y terapéuticas. Un ejemplo de ello lo tenemos con la digoxina, los aminoglucósidos y los antiepilépticos. Por lo tanto se pueden necesitar dosis mayores o intervalos de tiempo menores para el control de la afección que se va a tratar. Este aspecto es muy importante para aquellos medicamentos que tienen un elevado porcentaje de eliminación renal, sirviendo de ejemplos característicos los digitálicos y los antibióticos. Hay que recordar que la excreción renal se va a ver, además, favorecida por el aumento de la fracción libre de fármaco que ocurre por la hipoproteinemia fisiológica. Si además nos encontramos en presencia de un medicamento hidrosoluble y con bajo peso molecular, las condiciones serán las óptimas para un aclaramiento eficaz y rápido del fármaco.

2. PH de la orina. Durante el embarazo el pH urinario se acerca a valores básicos por lo que existirá una marcada excreción de medicamentos

ácidos

(barbitúricos,

sulfonamidas, etc.) y viceversa.

penicilinas,

ASA,

FACTORES NO DEPENDIENTES DE LA MADRE Los cambios que experimenta una mujer embarazada en su organismo son capaces de modificar la respuesta o el comportamiento de un medicamento; pero, de igual importancia son aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente, sino de circunstancias ajenas a ella. Por ejemplo, la placenta, que es el “intermediario” entre la madre y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial en el paso de medicamentos a través suyo. Dicho de otra forma, del comportamiento y las propiedades de la placenta va a depender, en gran medida, que un medicamento alcance la circulación fetal y allí pueda ejercer sus efectos (terapéuticos, secundarios, teratógenos). Como norma general, se establece que cuanto mayor superficie y menor grosor tenga la placenta, mejor se producirá la difusión de medicamentos a través suyo, y viceversa. El pH del cordón umbilical también va a contribuir a conformar la respuesta, o bien, el comportamiento de un medicamento. El pH de la sangre del cordón es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, por consiguiente, se producirá un mayor atrapamiento de los medicamentos básicos en el cordón, donde se encontrarán más ionizados. Por tanto, es también bastante seguro que los medicamentos básicos accedan antes, y de forma más eficaz que los ácidos,

a la circulación fetal. Otros factores no menos importantes son los debidos a las propiedades físico-químicas del fármaco administrado: o Liposolubilidad: a mayor Liposolubilidad, mayor difusión a través de membranas y mayor distribución hacia los tejidos con alto contenido lipídico (en la embarazada está aumentada la tasa de lípidos corporales). o Grado de ionización: los medicamentos ionizados están atrapados y no difunden a través de membranas (ácidos en medios básicos y bases en medio ácido). o Peso molecular: cuanto menor sea el Peso molecular tanto mejor difundirá y se filtrará el fármaco, y viceversa. Esta es la razón por la que la insulina, con un elevado peso molecular, no es capaz de atravesar la barrera placentaria y no alcanza al feto, convirtiéndose en el tratamiento de elección de la embarazada diabética. o Unión a proteínas plasmáticas: la fracción de fármaco unida a las proteínas plasmáticas no es susceptible de difundir, actuar ni eliminarse del

organismo.

Sólo

la

fracción

libre

es

la

farmacológica

y

toxicológicamente útil; por tanto, habrá que prestar gran atención a los desplazamientos de sus puntos de unión con proteínas plasmáticas o a estados de hipoproteinemia.

MECANISMOS DE TRANSPORTE PLACENTARIO Transportes en la Placenta 

Difusión Simple: utilizado principalmente para la transferencia de O2 – CO2, electrolitos y nutrientes. El movimiento es proporcional a la gradiente de concentración del medicamento a través de la placenta.



Difusión facilitada: mecanismo de transferencia placentaria mediada por un transportador (carrier), pero no dependiente de energía. Permite la transferencia de compuestos endógenos como la glucosa. No utilizado para el transporte de fármacos.



Transporte

Activo:

mecanismo

de

transferencia

mediante

un

transportador (carrier), que requiere de energía para transportar

compuestos en contra de una gradiente de concentración. Utilizado para el transporte de nutrientes esenciales como aminoácidos y calcio. 

Transporte por arrastre: para moléculas mayores (>800d).

Factores del fármaco para atravesar la placenta 

Alta solubilidad en lípidos: los fármacos liposolubles cruzan más rápidamente que los hidrosolubles



Tamaño de la molécula:  PM < de 100: transferencia rápida  PM hasta 1000: transferencia lenta  PM sobre 1000 no cruzan



Grado de ionización: medicamentos no ionizados a pH fisiológico, difunden más rápido que los compuestos más básicos o ácidos.

Fármacos que no atraviesan la placenta 

Fármacos hidrofílicos, unidos a proteínas plasmáticas, de alto peso molecular: Heparina, insulina.

FACTORES

QUE

REGULAN

EL

TRANSPORTE

PLACENTARIO

DE

FÁRMACOS SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS Como se ha mencionado, los fármacos con alta solubilidad en lípidos cruzan rápidamente la placenta; su paso solamente está limitado por el flujo sanguíneo materno dentro de las lagunas de la placenta. Los fármacos como los barbitúricos, los tranquilizantes menores, los analgésicos narcóticos y los anestésicos locales se transfieren por este mecanismo, por lo que se denominan flujodependientes. La alta permeabilidad de la placenta a estos fármacos se refleja en su rápida transferencia: después de administrar a la madre un bolo intravenoso de un fármaco con características dependientes del flujo –como la meperidina–, la concentración fetal máxima (en vena umbilical) se alcanza muy rápidamente. La reducción del flujo sanguíneo placentario como resultado de su disminución en los vasos uterinos produce a su vez una disminución de la transferencia de fármacos. Esto puede ocurrir, por ejemplo, debido a las contracciones uterinas normales durante la labor de parto por la administración

de fármacos oxitócicos. Los fármacos altamente ionizables o insolubles en lípidos pueden transferirse de manera limitada debido a la baja permeabilidad de esta barrera biológica. La velocidad a la cual estas sustancias atraviesan la placenta generalmente no está influida por el flujo, como ocurre en los fármacos liposolubles. UNIÓN A PROTEÍNAS La transferencia de fármacos no ionizados y liposolubles a través de la placenta es proporcional al gradiente de concentración maternofetal de fármaco libre. Por lo tanto, el paso de fármacos con alta afinidad por las proteínas plasmáticas maternas se retardará, debido a la disminución del gradiente de concentración de fármaco libre disponible. Después de atravesar la placenta, también podrán unirse a las proteínas plasmáticas fetales, que actúan como transportadores para algunas moléculas que cruzan desde la circulación materna. El efecto neto de este fenómeno es un retardo en alcanzar el equilibrio del fármaco entre ambas circulaciones, ya que debe ser transferida una cantidad relativamente grande, incluso ante un gradiente de concentración bajo, antes de que la concentración de fármaco libre se equilibre. Además, hay diferencia entre la unión de fármacos a proteínas del plasma materno y del fetal. Por ejemplo, algunos fármacos, como los antibióticos, los anestésicos locales, la fenitoína y el fenobarbital, presentan un alto grado de unión a las proteínas maternas, si se compara con la unión a las proteínas fetales; con los salicilatos ocurre lo contrario. Transporte de algunas sustancias clave GLUCOSA La glucosa es el metabolito principal que requiere el feto en desarrollo; por eso algunas de las primeras investigaciones sobre la transferencia placentaria in vivo se efectuaron para demostrar la de este azúcar. Se sabe que su transporte se realiza por difusión facilitada, mediada por portadores específicos, que favorecen el aporte de glucosa hacia el feto. VITAMINAS Se han descrito diversos sistemas de transporte de vitaminas hidrosolubles, como la colina, el ácido ascórbico y la riboflavina, a través de la membrana

microvellositaria. Los estudios en placenta humana muestran que el transporte de colina se produce hacia ambos lados (materno y fetal) del sinciotrofoblasto. MICRONUTRIENTES Y HIERRO Las necesidades fetales de hierro, que son de unos 300 mg totales durante el embarazo, se cubren mediante el transporte transplacentario procedente de la transferrina materna.

SENSIBILIDAD EMBRIOFETAL A LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE EMBARAZO

El momento más crítico para cualquier órgano es cuando está creciendo y formando sus estructuras particulares. Los diferentes órganos tienen diferentes periodos críticos, no obstante, de que el periodo del embarazo comprendido entre los días 15 y 60 es crítico en la mayoría de los órganos. El corazón se forma principalmente durante las semanas 3 y 4, mientras que los genitales externos son más sensibles durante las semanas 8 y 9. El cerebro y el esqueleto

son sensibles siempre, desde el inicio de la tercera semana hasta el final del embarazo y durante la vida posnatal.  Periodo pre-embrionario y de implantación: Se considera que esta etapa es poco sensible a los fármacos, al no existir unión circulatoria madre-feto. Es válida la “Ley del todo o nada”. Si hay daño, este es incompatible con la vida.  Periodo embrionario

Primer trimestre: Organogénesis: Existe más posibilidades que se produzcan malformaciones ‘estructurales’ siendo, incluso, abortivos.  Periodo fetal Segundo y tercer trimestre: Algunos fármacos pueden afectar al crecimiento y desarrollo funcional del feto, originar anomalías morfológicas de menor gravedad o inducir complicaciones en el parto.

FARMACODINAMIA EN GESTANTES Es necesario comprender la reacción del fármaco en el organismo, es decir conocer los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. Durante el embarazo ocurren cambios fisiológicos sustanciales en la madre, necesarios para el éxito del embarazo, que alteran tanto la farmacocinética de muchas drogas como la farmacodinamia, generando variación en la eficacia farmacológica. La posible repercusión de la administración de un medicamento a una mujer embarazada y al feto va a estar sujeta a un gran número de variables:  Naturaleza del fármaco administrado: Potencial intrínseco de un medicamento de ser o no perjudicial para la madre y el feto (ver categorías de la FDA).  Frecuencia de administración: Ante un mismo medicamento, no son idénticos los efectos esperables si se administra el fármaco de forma esporádica, periódica o continúa.  Momento de la administración: Según se realice la administración del medicamento en el primer, segundo o tercer trimestre, las consecuencias pueden ser cualitativa y cuantitativamente diferentes.  Fase en la que se encuentra el embarazo: El momento concreto en el que se encuentra la gestación va a conferir un teórico potencial de riesgo a la mujer embarazada. Así y durante el primer trimestre, que es cuando se desarrollan y diferencian la mayoría de los órganos y sistemas fetales, habrá una exacerbación de los fenómenos proliferativos, siendo especialmente

susceptible

de

alteración

en

este

período.

La

consecuencia de una acción negativa en esta fase va a producir la paralización y/o deformidad del órgano o sistema que se esté formando en ese momento. Con este razonamiento entendemos cómo son particularmente peligrosos para el feto los antimitóticos, ya que actuarán preferentemente evitando la “proliferación celular fisiológica” que supone el crecimiento intraútero de un nuevo ser.  Estado nutricional, inmune y metabólico materno: un mismo medicamento puede comportarse de forma distinta según el estado

orgánico y funcional de la embarazada. Habrá que prestar, por tanto, especial atención a las patologías asociadas en el transcurso del embarazo. Aunque la máxima de “no utilizar medicamentos durante el embarazo” sigue estando vigente, también se ha de estar atento y examinar aquellos trastornos que, si no se medican, pueden tener peores consecuencias sobre la madre y/o feto. Por tanto, sopesar el binomio riesgo - beneficio cuando se administra un medicamento alcanza toda su dimensión en la mujer embarazada. Como se ha indicado, un factor determinante del efecto teratógeno que puede ocurrir en el feto es la naturaleza del medicamento administrado.

CLASIFICACIÓN DEL RIESGO La clasificación más aceptada respecto al uso de medicamentos durante la gestación es la publicada por la Food and Drug Administration (FDA), que clasifica los distintos fármacos atendiendo principalmente a los riesgos, pero valorando también los beneficios).

La tabla recoge la clasificación más utilizada para conocer la seguridad del empleo de los distintos principios activos durante el período de lactancia.



Antibióticos: Tetraciclina, doxiciclina y estreptomicina.



Anticoagulantes: Derivados de la cumarina como la warfarina.



Anticonvulsivos: Fenitoína, carbamacepina, timetadiona, parametadiona y ácido valproico.



Antidepresivos: Litio, paroxetina, fluoxetina.



Antimetabolitos y medicamentos contra el cáncer: Aminopterina, busulfán, citarabina, metotrexato.



Antitiroideos: tiouracil, propiltiouracilo.



Hormonas: andrógenos (hormonas masculinas) y DES (dietilestilbestrol).

CLASIFICACION SEGÚN LA FDA Categoría A: Pueden prescribirse en cualquier trimestre del embarazo, ya que la posibilidad de daño fetal parece remota. El número de fármacos incluidos en esta categoría es muy bajo al no poder garantizar que no aparezcan efectos nocivos.

Categoría B: En este grupo se incluyen los fármacos sobre los que no existe evidencia de riesgo fetal. El uso de estos medicamentos se acepta, generalmente, durante el embarazo. Categoría C: En esta categoría se incluyen un gran número de medicamentos, especialmente los de reciente comercialización, de los que se carece de información. Categoría D: Los estudios controlados y observacionales realizados en mujeres embarazadas han demostrado un riesgo para el feto. Sin embargo, el beneficio de su uso en mujeres embarazadas puede aceptarse a pesar del riesgo. Categoría X: El riesgo de la utilización del medicamento en la mujer embarazada sobrepasa claramente cualquier posible beneficio. El medicamento está contraindicado en la mujer que está o que puede quedar embarazada.



HIPERTENSION/PRECECLAMPSIA

PROVOCADA

POR

EL

EMBARAZO La hipertensión afecta hasta un 10% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos; a medida que aumenta la prevalencia de la hipertensión de la población general y la tendencia a diferir la procreación, es posible el tratamiento farmacológico de la hipertensión materna. Se considera que la hipertensión que antecede el embarazo o que se manifiesta antes de las 20 semanas de la gestación tiene una patogenia superpuesta considerable con la hipertensión esencial estas pacientes tienen más riesgo de diabetes gestacional. En cambio, la hipertensión provocada por el embarazo o preeclampsia, generalmente se presenta después de las 20 semanas de gestación como una hipertensión de inicio reciente con proteinuria; se piensa que en la preeclampsia intervienen los

factores derivados de la placenta que afectan la integridad vascular y la función endotelial en la madre y producen edema periférico, disfunción renal y hepática. La hipertensión crónica es un factor de riesgo establecido para la preeclampsia, pero no hay pruebas definitivas de que el tratamiento antihipertensivo durante el embarazo modifique la frecuencia de la preeclampsia en mujeres con hipertensión leve a moderada. Si sobreviene preeclampsia grave, con hipertensión intensa y signos de lesión de órganos terminales, entonces el tratamiento de elección es la terminación del embarazo mediante el nacimiento del producto siempre y cuando el feto este maduro que pueda sobrevivir fuera del utero y si es prematuro se puede utilizar la hospitalización y farmacoterapia.



PREVENSION O DETENIMIENTO DEL PARTO PREMATURO Alcance del problema y etiología: nacimiento prematuro se relaciona con complicaciones importantes como síndrome de dificultad respiratoria neonatal, hipertensión pulmonar y hemorragia intracraneal. Los factores de riesgo para el parto prematuro son la gestación multifetal, desprendimiento prematuro de las membranas, infección intrauterina e insuficiente placentaria. Prevención del parto prematuro: tratamiento con progesterona: Las concentraciones de progesterona en algunas especies disminuyen bastante en relación con el parto, en tanto que la administración de la progesterona inhibe la secreción de citosinas proinflamatorias y retrasa la maduración del cuello uterino. Se ha recomendado la progesterona y sus derivados para disminuir el inicio del parto prematuro en mujeres con más riesgo. Tratamiento tocolitico para el parto prematuro confirmado Los fármacos tocoliticos retasan el nacimiento en -80% de las mujeres, no evitan los nacimientos prematuros ni mejoran los desenlaces fetales adversos como el síndrome de dificultad respiratoria Los compuestos tocoliticos específicos son agonistas de los receptores adrenérgicos B, MgSO4, bloqueadores de los conductores del calcio,

inhibidores de la COX, antagonistas del receptor de oxitocina y donadores de óxido nítrico Los agonistas del receptor adrenérgico B relajan el miometrio al activar la cascada de la señalización de AMP cíclico que fosforila e inactiva a la cinasa de cadena ligera de la miosina La ritodrina un agonista selectivo B2 como un relajante uterino y sigue siendo el único farmaco tocolitico que ha tenido aprobación por la FDA La terbutalina para el tratamiento de asma, se ha utilizado y se puede administrar por via oral, subcutánea o intravenosa, puede retrasar los nacimientos pero solo durante las primeras 48 horas Los antagonistas de los conductos de calcio inhiben la entrada de Ca2 a través de los conductos del calcio sensibles al voltaje y activados por la despolarización en la membrana plasmática evitando la activación de la cinasa de cadena ligera de miosina y estimulación de contracción uterina Nifedipino bloqueador de los conductos de calcio que se utilizan con más frecuencia para este fin se puede administrar por vía parenteral u oral Basándose en prostaglandinas, los inhibidores de la ciclooxigenasa para inhibir el parto prematuro y puede reducir el número de nacimientos prematuros Atosiban análogo nonapeptidico de la oxitocina inhibe de manera competitiva la interacción de la oxitocina con su receptor de membrana en las células uterinas y disminuye la frecuencia de contracciones uterinas Óxido nítrico potente vasodilatador y relajan te de musculo liso y se utilizan fármacos como nitroglicerina y otros nitratos que aumentan sus contracciones para tratar la isquemia del miocardio. 

INICIACION DE TRABAJO DE PARTO Este indicado cuando el riesgo percibido de la continuación del embarazo para la madre o el feto supera los riesgos del parto o la inducción farmacológica, estas circunstancias comprenden el desprendimiento prematuro de las membranas, isoinmunizacion, restricción del crecimiento fetal, insuficiencia uteroplacentaria y gestación menor de 42 semanas Prostaglandinas y maduración cervicouterino: las prostaglandinas desempeñan funciones decisivas en el parto, se utilizan PGE1, PGE2 Y

PGE2a para facilitar el parto al favorecer la maduración y la dilatación del cuello uterino, se pueden administrar por via oral o local. Los preparados disponibles comprenden dinoprostona que está autorizada por la FDA para facilitar la maduración cervicouterina, se formula como un gel para administración intracervical a través de una jeringa en una dosis de 0.5mg en un dispositivo de inserción vaginal e una dosis de 10 mg, no se puede utilizar en mujeres con un antecedente de asma, glaucoma o infarto del miocardio. El principal efecto adverso es la hiperestimulacion uterina. Misoprostol derivado sintetico de la PGE1 y está autorizado por la FDA para la prevencion y tratamiento de la enfermedad acidopeptica en los pacientes que reciben antiinflamatorios no esteroideos, se utiliza con una indicación extraoficial por via oral o vaginal para la maduración del cuello uterino, las dosis típicas son 100ug por via oral y 25ug por via vaginal. Algunos efectos adversos son la hiperestimulacion y rara vez desgarro uterino. Oxitocina: inducción del parto, intensificación del parto que no avanza y la profilaxis sobre el tratamiento de la hemorragia posparto. Inducción del trabajo de parto: la oxitocina se administra mediante una venoclisis de una solución diluida de prefencia a través de una bomba de infusión. Iniciar con una dosis de 6mUI/min seguida de una dosis aumentada según la necesite. También se administrado de 40MUI/MIN es una dosis máxima aceptable aunque se han utilizados dosis de hasta 72UMI/min con inocuidad aparente en algunos estudios

 PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA POSPARTO

A menudo la administración de oxitocina después del parto para tratar de mantener las contracciones y el tono del utero, como alternativa se diluye oxitocina(20 UI) en 1L de solución intravenosa y se administra a una tasa de 10 ml/min hasta que se contraiga el utero. Después se disminuye la rapidez de administración a 1 a 2 ml/min hasta que la madre esté lista para ser trasladada a la unidad puerperal.

La cabertocina un derivado de oxitocina de acción más prolongada se está evaluando en estudios para evitar o tratas la hemorragia posparto, se administra por via intravenosa. Los alcaloides ergoticos aumentan la actividad motora del utero, aunque su capacidad de producir tetania uterina impide su empleo en la inducción del parto, se administra por via intramuscular o intravenosa y sus efectos persisten durante 45 minutos a 3horas. Sus efectos adversos son náuseas y vomitos, hipertension arterial y disminución del umbral al dolor.

FISIOLOGÍA DE LAS GLÁNDULAS MAMARIAS Los pechos de la mujer están diseñados para producir leche. Dentro de cada uno hay 20 lobulillos, cada uno con su propio sistema de conductos, estos al llegar al pezón desembocan en minúsculos depósitos de leche (senos galactóforos). Desde aquí se van ramificando en pequeños conductos que acaban en el alveolo. En los alveolos hay 2 topos de células: Epiteliales: donde se produce la leche y Mioepiteliales: rodea a las epiteliales y forman una cubierta muscular que favorece la salida de la leche. La fisiología de la glandula mamaria y la lactancia comprende 3 diferentes procesos funcionales: - Mamogénesis o desarrollo de las glándulas mamarias. - Galactogenesis, producción o síntesis de leche. - Galactopoyesis o mantención de la producción de leche.

FISIOLOGIA DE LA LACTANCIA GALACTOGÉNESIS O PRODUCCIÓN CELULAR DE LA LECHE Es el proceso mediante el cual las células epiteliales de los alvéolos de la glándula mamaria sintetizan los constituyentes de la leche y los entregan al lumen alveolar se deben considerar 3 etapas:

o Etapa I: Iniciación de la capacidad secretora glandular en el período gestacional y postparto inmediato (calostro). o Etapa II: Iniciación de lactancia propiamente tal, con producción de leche, entre los 2 a 15 días postparto. o Etapa III: Mantención de la producción de la leche o galactopoyesis. ETAPA I: La preparación de la glándula para la producción de la leche se inicia en el período gestacional. En los 3 primeros meses de embarazo aumenta la formación de conductos debido a la influencia de los estrógenos. Después de los 3 meses, el desarrollo de los alvéolos sobrepasa a la formación de los conductos, el aumento de la prolactina estimula la actividad glandular y los alvéolos se llenan parcialmente con precalostro. En esta etapa la producción de grandes volúmenes de leche está inhibida por la acción de los esteroides placentarios. ETAPA II: La iniciación de la producción de leche propiamente tal, 2 a 5 días después del parto, depende de tres factores: del desarrollo adecuado de las mamas durante el embarazo (mamogénesis gestacional), de la mantención en el plasma sanguíneo de adecuados niveles de prolactina y de la caída de los esferoides sexuales. El efecto inhibidor de los estrógenos sobre la lactogénesis no está del todo aclarado, pero se sabe que disminuyen la cantidad de prolactina incorporada a las células del alvéolo mamario e inhibe el aumento de receptores de prolactina que normalmente ocurre durante la lactancia. El efecto inhibidor de la progesterona es más conocido. Se sabe claramente que inhibe la síntesis de la lactoalbúmina (inducida por la prolactina) y por lo tanto la síntesis y secreción de la lactosa. Durante la lactancia, los receptores para progesterona desaparecen de la glándula mamaria, lo que explica por qué la progesterona no tiene un efecto supresor de la lactancia una vez que el proceso está establecido. En el tercer trimestre del embarazo los niveles plasmáticos de prolactina están muy elevados, alcanzando al término de la gestación niveles de 150-200 ug/ml, pero su acción lactogénica permanece bloqueada hasta el momento del alumbramiento (eliminación de la placenta) en que los esteroides placentarios descienden bruscamente.

Los niveles plasmáticos basales de la prolactina también descienden después del parto, pero se mantienen significativamente más elevados en la mujer que amamanta que en la mujer no puérpera. La secreción de prolactina es normalmente inhibida por acción del hipotálamo mediante el PIF (factor inhibidor de prolactina) que se identifica con la dopamina. La cantidad de dopamina que alcanza a las células lactótropas de la hipófisis anterior, determina la cantidad de prolactina secretada por ellas. Las drogas que impiden la síntesis de la dopamina o bloquean su acción (reserpina, fenotiazinas, metoclopramida, sulpiride) producen hiperprolactinemia. La infusión de dopamina o la administración de dopaminérgicos, como la bromocriptina, reducen los niveles plasmáticos de prolactina e inhiben la secreción láctea. ETAPA III: Se denomina galactopoyesis o Etapa III de la lactogénesis al proceso que mantiene la producción de la leche una vez establecida la lactancia. Esta etapa de la lactogénesis depende tanto del ambiente hormonal del plasma materno (oxitocina y prolactina) como de la remoción de la secreción láctea de la mama. La prolactina es la hormona galactopoyética más importante en la iniciación de la producción alveolar de la leche. Dos son las influencias conocidas de la prolactina en la producción celular de la leche: o Induce al ARN mensajero de transferencia para la síntesis de la proteína de la leche o Actúa sobre la lactoalbúmina para la síntesis de la lactosa. El efecto lactógeno de la prolactina es apoyado por otras hormonas: insulina, cortisol, hormonas tiroideas, paratiroideas y hormonas de crecimiento, sin necesitar que sus niveles sean mayores que en la mujer no embarazada. A diferencia de su rol en la iniciación de la lactancia, aún se debate científicamente el rol de la prolactina en la mantención de la lactancia. El nivel de prolactina plasmática en la embarazada es de 10 ug/ml; su concentración aumenta gradualmente con el embarazo, pero disminuye abruptamente después del parto. A las 4 semanas post-parto vuelve a subir

aproximadamente a 20-30 ug/ml en las mujeres que amamantan, pero en las mujeres que no amamantan este nivel regresa a 10 ug/ml en el período de 1 a 2 semanas. Los niveles séricos de prolactina suficientes para mantener la producción de leche varían ampliamente entre las mujeres que amamantan. Algunas mujeres amamantan exitosamente con niveles plasmáticos de prolactina equivalentes a los de las mujeres que no amamantan. Para que se mantengan niveles elevados de prolactina, se recomienda amamantar por lo menos 6 veces en el día y al menos 1 vez durante la noche. La introducción de alimentación complementaria significa una disminución de la frecuencia y duración de las mamadas y por lo tanto del nivel de prolactinemia.  REFLEJO LIBERADOR DE PROLACTINA: El reflejo liberador de prolactina es controlado por las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo que entregan dopamina a la hipófisis anterior y frenan la secreción de prolactina. El estímulo del pezón-areola inhibe la secreción de dopamina y por lo tanto permite la liberación de prolactina por la hipófisis anterior. La prolactina liberada alcanza a las células del alvéolo mamario, estimulando la

secreción

de

la

leche.

Aproximadamente

30

minutos

de

amamantamiento determinan un aumento de los niveles plasmáticos por 3 a 4 horas, con un peak entre los 20 a 40 minutos de iniciada la secreción. El amamantamiento frecuente es necesario para mantener la liberación refleja de prolactina. Esto explica el descenso de la prolactinemia a medida que el niño crece y mama con menos frecuencia.  REFLEJO EYECTOLÁCTEO, DE EVACUACIÓN DE LA LECHE O DE OXITOCINA: La leche que se encuentra en los alvéolos mamarios no fluye espontáneamente hacia los conductos y por lo tanto no se encuentra disponible para el niño. Para que la leche fluya desde los alvéolos es necesario que éstos sean exprimidos por las fibras mioepiteliales que los rodean. La contracción de estas fibras es producida por la oxitocina, liberada por la hipófisis posterior. La liberación de oxitocina aumenta la presión intramamaria y se detecta un mayor flujo sanguíneo.

Las mujeres experimentan la eyección de la leche como una sensación de calor y cosquilleo en las mamas o como una sensación de presión. La oxitocina es la hormona galactopoyética más importante y es indispensable

para

el

vaciamiento

de

la

leche

durante

el

amamantamiento. El reflejo de vaciamiento de la leche no sólo responde a los estímulos táctiles y mecánicos del pezón-areola, sino que también puede ser desencadenado

por

estímulos

visuales,

auditivos

u

olfatorios,

especialmente en los primeros días de lactancia, pudiendo llegar a ser un reflejo condicionado. La producción de prolactina está más determinada por la fuerza, la frecuencia y la duración del estímulo de succión. La producción de oxitocina en cambio está más influenciada por la actividad de los centros nerviosos

superiores

(sentimientos,

emociones,

pensamientos,

percepciones subjetivas). En algunas mujeres la cercanía física o el pensar en el niño pueden desencadenar la contracción de las células mioepiteliales. Esto puede ocurrir en las madres hasta años después que haya cesado la lactancia, aun cuando no haya producción de leche. Los estímulos físicos o sicológicos repentinos, por efecto de la adrenalina, pueden inhibir temporalmente el reflejo de contracción de la oxitocina. Sin embargo, no se ha demostrado que el estrés leve o crónico afecte el reflejo de vaciamiento; sólo puede demorarlo ligeramente. Se ha observado que el período de latencia promedio entre el inicio de la succión y la eyección de

la leche es de más o menos 58 segundos, con importantes variaciones individuales.

UNA DROGA PUEDE AFECTAR LA LACTANCIA O AL LACTANTE

-

Si tiene la capacidad para inhibir la producción láctea.

-

Persistencia del medicamento en la leche materna hasta que el niño la ingiere lo cual esta regido por el Tmax y la semivida.

-

Capacidad para pasar del tubo digestivo a la circulación sistémica del lactante expresada por la biodisponibilidad oral.

-

Producir efectos nocivos sobre el lactante. Como norma general todo fármaco indicado para lactantes puede ser administrado con seguridad a una madre durante la lactancia.

PASO DE FÁRMACOS A LA LECHE MATERNA Aproximadamente más del 80% de las madres lactantes suelen tomar medicamentos. La facilidad con que los medicamentos atraviesan las membranas biológicas depende de su peso molecular (pasan casi todos cuyo peso está entre 250 y 500), de su solubilidad en lípidos y de su estado de

ionización; atraviesan en forma liposoluble y se alcanza el equilibrio cuando la cantidad del fármaco no ionizado es idéntica en ambos lados de la membrana. La ionización de ácidos y bases orgánicas dependen del pH del medio y de la constante de disociación del fármaco (pka). Los fármacos no liposolubles y que no se fijan a las proteínas plasmáticas se difunden de manera pasiva en la leche, favorecidos por el gradiente de concentración. El transporte de los fármacos dentro de la leche desde los tejidos maternos y plasma puede seguir diferentes vías. Sin embargo, el mecanismo que determina la concentración del medicamento en leche es similar al que ocurre en cualquier parte del organismo: atraviesa las membranas por difusión pasiva y la concentración alcanzada dependerá no solo del gradiente de concentración, sino también de la Liposolubilidad intrínseca del fármaco y su grado de ionización, además de la unión a proteínas y otros elementos celulares. Todos los fármacos deberían aparecer en la leche materna luego de su administración, por lo cual es prudente minimizar la exposición, aunque muy pocos son peligrosos para el lactante. Una forma es administrar el agente luego de la última mamada. Hay que distinguir entre excreción dentro de la leche materna y efectos en el niño amamantado. Los fármacos en la leche no siempre ejercen efectos perjudiciales para el niño, ya que el medicamento puede ser farmacológicamente inactivo, destruido en el aparato gastrointestinal o simplemente no absorbido. De todos modos, el neonato y el lactante pequeño son particularmente susceptibles a los efectos de los fármacos; tienen bajo peso, riñones e hígados inmaduros y su capacidad de eliminar medicamentos es, generalmente, inferior a la de su madre, por lo que se puede producir acumulación. La toxicidad temprana puede quedar enmascarada por la falta de síntomas o por la dificultad de interpretar un comportamiento de queja inespecífica. FACTORES DE LA DROGA •

A menor peso molecular (pm) pasan más a la LM

•

A mayor peso molecular (>500daltons) pasa menos a la LM

•

Tmax es el tiempo máximo necesario para alcanzar la máxima concentración desde la administración (mejor tomar el producto inmediatamente después de amamantar)

•

Solubilidad lipídica a > solubilidad >tranferencia a la leche materna

•

Ph los álcalis tienen mayor concentración en la LM, medicamentos básicos se difunden mejor si el ph > de 7.2 Ej fenobarbital

•

Vida media, semivida de eliminación, vida media mas corta se elimina mas pronto, vida media larga se elimina menos (depende del grado de absorción metabolismo y excreción)

FACTORES DEL LACTANTE 

Hígado y riñón inmaduro a menor edad > riesgo de toxicidad.



A < cantidad de albumina < cantidad de proteína para ligarse > droga libre. FACTORES UNICOS DEL LACTANTE



La mayoría de efectos adversos ocurren en bebes menores de 2 meses y rara vez en mayores de 6 meses



Después de los 7-8 meses de edad el lactante metaboliza mejor y puede manejar la mayoría de drogas a las concentraciones del adulto.

PARA MINIMIZAR EL RIESGO 

Elegir drogas con la menor concentración en leche



Con unión a proteínas > de 80%



Evitar alimentar al lactante durante Tmax

En muy pocas situaciones está contraindicada la lactancia materna: tratamientos

quimio

profilácticos,

antimetabolitos,

sustancias

radioactivas, drogas.

MEDICAMENTOS AUTORIZADOS DURANTE LA LACTANCIA (SIN RIESGO)

 Aciclovir – Antiviral: Se concentra en la leche materna. Como se utiliza para tratar las infecciones por virus herpes en el neonato y tiene escasos

efectos tóxicos, las madres que reciben Aciclovir pueden amamantar con seguridad. AAP: compatible con la lactancia.  Acetaminofeno - Derivado de la acetanilida: Analgésico, antipirético. Pasa a la leche en bajas concentraciones. No hay referencias de cuadros tóxicos en lactantes (salvo un caso de exantema), pero estos niños deberán ser controlados. Debería administrarse a la madre por corto tiempo. Como se metaboliza en el hígado, no es conveniente su prescripción en el posparto inmediato por la inmadurez hepática del neonato. Si la dosis materna es de 1.000mg, se estima que la cantidad máxima que podría ingerir el lactante es de 1,85%. AAP: compatible con la lactancia.  Ácido fólico - Suplemento vitamínico: Se excreta activamente en leche materna. Los niveles son bajos en el calostro, pero aumentan con el progreso de la lactancia. Los niños amamantados por mujeres cuyo estado nutricional es deficiente pueden sufrir anemia megaloblástica. Si la dieta materna es adecuada, no es necesario administrar suplementario de ácido fólico al niño. AAP: consumo materno de ácido fólico, compatible con la lactancia.  Ácido

valproico

–

Anticonvulsivante:

Se

excreta

en

bajas

concentraciones en leche materna. Puede provocar sedación y trastornos gastrointestinales en el lactante. Controlar en el niño función hepática, tiempo de sangría, número de plaquetas y nivel sérico del agente en el niño. AAP: compatible con la lactancia.  Amoxicilina – Betalactámico: Se excreta en bajas concentraciones. A partir de 1g oral la concentración pico en la leche se alcanza se alcanza a las 4-5 horas. Hay tres posibles efectos en el lactante: 1) Alteración de la flora intestinal, 2) efectos directos (alergia o sensibilización), 3) interferencia con la interpretación de los cultivos, si hay fiebre. AAP: compatible con la lactancia  Captopril – Antihipertensivo: Se excreta en la leche materna en bajas concentraciones. AAP: compatible con la lactancia.  Ceftriaxona – Cefalosporina: Se excreta en la leche en bajas concentraciones. Tres posibles problemas en el lactante: 1) Alteración de

la flora intestinal, 2) Efectos directos, 3) Interferencia con la interpretación de los cultivos si hay fiebre. AAP: compatible con la lactancia.  Heparina – Anticoagulante: No se excreta en leche materna por su alto peso molecular (15.000).  Insulina: No pasa a la leche materna.  Nistatina – Antimicótico: La absorción es escasa. Sus concentraciones en la leche materna son muy bajas.  Piridoxina - Vitamina B6: Se excreta en la leche materna en concentraciones proporcionales a la ingesta materna (los valores dependen de la dicta). La concentración pico se alcanza 3-8 horas después de la ingestión. Si la dicta materna es adecuada, no es necesario suplementar al lactante; sí lo es en caso de madres con deficiente estado nutricional. La dosis recomendada es de 2,3-2,5 mg/día. Se han comunicado casos de convulsiones en lactantes con dieta deficiente en vitamina B6, cuyas madres tenían déficit de piridoxina por inadecuada alimentación.

MEDICAMENTOS QUE NO DEBE TOMARSE DURANTE LA LACTANTE  Ciclofosfamida – Antineoplásico: Se excreta en leche materna (niveles detectables 6 horas después de una dosis IV de 500 mg). La AAP contraindica

la

lactancia

porque

produce

inmunosupresión,

carcinogénesis y trastornos del crecimiento en el lactante.  Ciprofloxacina – Quinolona: contraindicada durante la lactancia por su potencial toxicidad sobre el cartílago de crecimiento. Fototoxicidad. Hay informes sobre coloración verdosa en los dientes de los neonatos que recibieron este agente.  Dextrometorfano – Antitusígeno: No hay datos sobre su pasaje a la leche. Muchos preparados que lo contienen poseen además etanol. No debe ser usado durante la lactancia.  Etopósido – Antineoplásico: Es un derivado de la podofilotoxina. Se excreta en la leche materna, puede provocar severa toxicidad en el lactante. Produce depresión medular, alopecia y carcinogénesis, por lo que se debe suspender la lactancia durante 55 horas después de su

administración (hasta que el fármaco sea totalmente eliminado del organismo materno), de acuerdo con la vida media del agente.  Levofloxacina – Quinolona: Está contraindicada durante la lactancia por la posibilidad de severa artropatía y fotosensibilidad en el lactante.  Misoprostol - Antisecretor gástrico: Es una prostaglandina E1 sintética que protege de la gastrolesividad de los AINE a la mucosa gástrica. No se sabe si pasa a la leche materna, pero puede provocar diarrea grave en el lactante. El laboratorio productor lo considera incompatible con la lactancia.  Nimodipina: Bloqueante de los canales de calcio. Este fármaco al igual que sus metabolitos, se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre su pasaje a la leche humana.

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS DURANTE EL EMBARAZO A.

ANALGÉSICOS 1. RIESGO EN EL EMBARAZO B a. CLONIXINATO DE LISINA: Analgésico inhibidor de la ciclo oxigenasa, bloqueando la síntesis de PGE y PGF2.  Efectos adversos: Náusea, vómito, somnolencia, mareo y vértigo  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, lactancia, úlcera péptica, niños menores de 12 años, hipertensión arterial e insuficiencia renal o hepática.  Interacciones: Con antiinflamatorios no esteroideos pueden aumentar sus efectos adversos gastrointestinales b. MORFINA: Agonista opioide de los receptores μ y k. Su efecto analgésico se ha relacionado con la activación de los receptores u supraespinales, y k a nivel de la médula espinal.  Efectos Adversos: Bradicardia, depresión respiratoria, nausea, vómito, sedación excesiva, estreñimiento, retención urinaria, urticaria,

euforia,

delirio,

mioclonias,

broncoconstricción,

hipotensión arterial ortostática, miosis, convulsiones y adicción.

 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, tratamiento con inhibidores

de

craneoencefálico,

la

monoaminoxidasa,

hipertensión intracraneal

traumatismo y

disfunción

respiratoria, arritmias cardiacas, psicosis, hipotiroidismo y cólico biliar. Pacientes con antecedentes de epilepsia.  Interacciones:

Asociado

a benzodiazepinas,

cimetidina,

fenotiazinas, hipnóticos, neurolépticos y el alcohol produce depresión respiratoria. Inhibidores de la monoaminoxidasa potencian los efectos de la morfina. c. PARACETAMOL: Inhibe la síntesis de prostaglandinas y actúa sobre el centro termorregulador en el hipotálamo.  Efectos Adversos: Reacciones de hipersensibilidad: erupción cutánea, neutropenia, pancitopenia, necrosis hepática, necrosis túbulorrenal e hipoglucemia.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, disfunción hepática e insuficiencia renal grave.  Precauciones: No deben administrarse más de 5 dosis en 24 horas ni durante más de 5 días.  Interacciones: El riesgo de hepatotoxicidad al paracetamol aumenta en pacientes alcohólicos y en quienes ingieren medicamentos inductores del metabolismo como: fenobarbital, fenitoína y carbamacepina. El metamizol aumenta el efecto de anticoagulantes orales. d. TRAMADOL: Agonista no selectivo en receptores u, d y k de opioides con un mayor afinidad por el receptor u. Además de su efecto de inhibición de la recaptacion neuronal de noradrenalina y mejoramiento de la liberación de serotonina.  Efectos Adversos: Náusea, vómitos, sequedad de boca, mareos, bochornos, taquicardia,

hipotensión arterial, sudoración y

depresión respiratoria, reacciones de tipo anafiláctico. En casos de sobredosis convulsiones.

 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, traumatismo craneoencefálico,

hipertensión

intracraneal

y

disfunción

respiratoria, arritmias cardiacas, psicosis e hipotiroidismo.  Interacciones: Asociado a benzodiazepinas y alcohol produce depresión respiratoria. Los inhibidores de la monoaminoxidasa potencian sus efectos.

2. RIESGO EN EL EMBARAZO C a. DEXTROPROPOXIFENO:

Agonista

opioide

que

disminuye

la

percepción del dolor y la respuesta emocional al mismo.  Efectos Adversos: Sedación, mareo, cefalea, miosis, náusea, estreñimiento, sudoración y depresión respiratoria, convulsiones, alucinaciones y estado confusional.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, hipertensión intracraneal, daño hepático o renal, depresión del sistema nervioso central, hipertrofia prostática y niños menores de 12 años.  Interacciones: Aumentan sus efectos depresivos con: alcohol y antidepresivos tricíclicos. Aumenta la concentración de: warfarina, carbamacepina, betabloqueantes y doxepina. Aumenta su concentración con ritonavir. b. ETOFENAMATO: Derivado del ácido flufenámico que inhibe la síntesis de

prostaglandinas,

Leucotrienos,

Bradicinina,

histamina

y el

complemento.  Efectos adversos: Reacciones de hipersensibilidad, cefalea, vértigo, náusea, vómito, mareo, cansancio, disuria y epigastralgia.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, alteraciones en la coagulación y en la hematopoyesis, úlcera gástrica o duodenal, insuficiencia renal, hepática o cardiaca, embarazo y lactancia.

 Interacciones: con corticosteroides u otros antiinflamatorios puede causar enfermedad ácido-péptica. Puede reducir la acción de furosemida, tiazidas y de antihipertensivos beta bloqueadores. Puede elevar el nivel plasmático de digoxina, fenitoína, metotrexato, litio o hipoglucemiantes orales, disminuye su excreción con probenecida y sulfinpirazona. c. FENTANILO: Agonista opioide que actúa principalmente sobre receptores μ y k. Produce un estado de analgesia profunda e inconsciencia. Es 50 a 100 veces más potente que la morfina.  Efectos Adversos: Depresión respiratoria, sedación, vértigo, nausea, vómito, rigidez muscular, euforia, broncoconstricción, laringoespasmo,

apnea,

hipotensión

arterial

ortostática,

constipación, espasmo uterino, cefalea, confusión, alucinaciones, miosis, bradicardia, prurito, convulsiones y coma, bradicardia, arritmias, depresión respiratoria, tos, rigidez torácica por contractura muscular.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fentanilo y a opioides, tratamiento con inhibidores de la monoaminoxidasa, traumatismo craneoencefálico, hipertensión

intracraneal

y

disfunción

respiratoria, arritmias cardiacas, psicosis e hipotiroidismo.  Interacciones: Asociado a benzodiazepinas produce depresión respiratoria. Inhibidores de la monoaminoxidasa potencian los efectos del fentanilo. Incrementa su concentración con ritonavir. Con droperidol, hipotensión grave y con Diazepam, depresión cardiovascular. d. KETOROLACO: Inhibe la enzima ciclooxigenasa y por consiguiente de la síntesis de las prostaglandinas.  Efectos Adversos: Úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, perforación intestinal, prurito, náusea, vómitos diarrea, dispepsia, anorexia, depresión, hematuria, palidez, hipertensión arterial,

disgeusia

y

mareo,

cefalea,

vértigo,

púrpura,

anemia,

trombocitopenia, reacción de hipersensibilidad  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o a otros analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, úlcera péptica e insuficiencia renal y diátesis hemorrágica.  Interacciones:

Sinergismo

con

otros

antiinflamatorios

no

esteroideos por aumentar el riesgo de efectos adversos. Disminuye la respuesta diurética a furosemida. El probenecida aumenta su concentración plasmática. Aumenta la concentración plasmática de litio. e. OXICODONA: Agonista opioide, con acción pura sobre los receptores opioides k, u y 5 del cerebro y de la médula espinal. El efecto terapéutico es principalmente analgésico, ansiolítico y sedante.  Efectos

Adversos:

Depresión

respiratorio,

depresión

constipación,

estreñimiento,

respiratoria,

circulatoria, nausea,

apnea,

hipotensión vómito,

paro

arterial,

somnolencia,

vértigo, prurito, cefalea, ansiedad, choque y dependencia física.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, depresión respiratoria,

asma

bronquial,

hipercapnia,

íleo

paralítico,

abdomen agudo, enfermedad hepática aguda. Sensibilidad conocida a Oxicodona, morfina u otros opiáceos.  Interacciones: Potencian los efectos de las fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, alcohol, miorrelajantes y antihipertensivos. Disminuye su efecto con: inhibidores de la monoaminoxidasa. 3. RIESGO EN EL EMBARAZO D a. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO: Inhibe la síntesis de prostaglandinas y actúa sobre el centro termorregulador en el hipotálamo, tiene efecto Antiagregante plaquetario por inhibición de la enzima tromboxano sintetasa.

 Efectos Adversos: Prolongación del tiempo de sangrado, tinnitus, pérdida de la audición, náusea, vómito, dolor epigástrico, pirosis, hemorragia

gastrointestinal,

hepatitis

tóxica,

equimosis,

exantema, asma bronquial, reacciones de hipersensibilidad. Síndrome de Reyé en niños menores de 6 años. Reacciones de hipersensibilidad  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco u otros AINES, úlcera péptica o gastritis activas, hipoprotrombinemia, niños menores de 6 años. No se ha demostrado actividad teratogénica del AAS durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, el consumo crónico de dosis elevadas durante el tercer trimestre del embarazo, o durante las dos últimas semanas de este, es peligroso tanto para la madre como para el feto, y se ha asociado con gestaciones prolongadas, muerte o lesión fetal, así como aumento del riesgo de hemorragias maternas, fetales o neonatales y constricción o cierre prematuro del conducto arterioso.  Interacciones: La eliminación del ácido acetilsalicílico aumenta con corticoesteroides y disminuye su efecto con antiácidos. Incrementa

el

efecto

de

hipoglucemiantes

orales

y

de

anticoagulantes orales o heparina. 4. RIESGO EN EL EMBARAZO X a. BUPRENORFINA: Agonista opioide que disminuye la percepción del dolor y es 25 a 50 veces más potente que la morfina.  Efectos Adversos: Sedación, mareo, vértigo, cefalea, miosis, náusea,

vómitos,

sudoración

y

depresión

respiratoria,

dependencia física y psíquica, aumento de presión en vías biliares, sedación, en ocasiones, algunos síntomas disfóricos. Provoca menor grado de estreñimiento y no produce efectos cardiovasculares. Produce farmacodependencia.

 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, hipertensión intracraneal, daño hepático o renal, depresión del sistema nervioso central.  Precauciones: En intoxicación aguda por alcohol, síndrome convulsivo, traumatismo cráneo encefálico, estado de choque y alteración de la conciencia de origen a determinar.  Interacciones:

Con

alcohol,

tricíclicos, antihistamínicos,

antidepresivos

benzodiacepinas, fenotiazinas,

sedantes, hipnóticos, pueden aumentar la depresión del SNC.  METAMIZOL SÓDICO (DIPIRONA): Inhibe la síntesis de prostaglandinas y actúa sobre el centro termorregulador en el hipotálamo.  Efectos

Adversos:

Reacciones

de

hipersensibilidad:

agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica, hipotensión arterial, anafilaxia. En administración intravenosa rápida

puede

producir

calor,

rubor

facial,

palpitaciones,

hipotensión y náuseas. En uso crónico no está exento de producir alteraciones renales. En la intoxicación aguda puede llegar a provocar convulsiones, coma, paro respiratorio y cuadros de insuficiencia hepática.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco y a pirazolonas. Insuficiencia renal o hepática, discrasias sanguíneas, úlcera duodenal. Neutropenia. Porfiria aguda intermitente.  Precauciones:

No

administrar

por

periodos

largos.

Valoración hematológica durante el tratamiento.  Interacciones: Con neurolépticos puede ocasionar hipotermia grave.

B.

ANTIBIÓTICO 1. RIESGO EN EL EMBARAZO B a. AMFOTERICINA B: Se une a esteroles en la membrana celular micótica alterando su permeabilidad.

 Efectos Adversos: Anemia, cefalea, neuropatía periférica, arritmias

cardiacas, hipotensión, náusea,

vómito, diarrea,

hipokalemia, disfunción renal.  Contraindicaciones:

Hipersensibilidad

al

fármaco,

uso

concomitante con otros antibióticos.  Precauciones: Disfunción renal.  Interacciones: Con otros antibióticos nefrotóxicos aumenta la toxicidad renal. b. AMOXICILINA: Impide la síntesis de la pared bacteriana al inhibir la transpeptidasa.  Efectos Adversos: Náusea, vómito, diarrea.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad a las penicilinas o a las cefalosporinas.  Interacciones: Con probenecid y cimetidina aumentan su concentración plasmática. c. AMPICILINA: Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana, al bloquear la actividad enzimática de las proteínas fijadoras de penicilinas.  Efectos

Adversos:

Náusea,

vómito,

reacciones

de

hipersensibilidad que incluye choque anafiláctico, glositis, estomatitis, fiebre, sobreinfecciones.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco  Precauciones:

Nefritis

intersticial,

edema

angioneurótico,

enfermedad del suero.  Interacciones: Con anticonceptivos hormonales disminuye el efecto anticonceptivo. Con Alopurinol aumenta la frecuencia de eritema cutáneo. Con probenecida aumenta la concentración plasmática de ampicilina. Sensibilidad cruzada con cefalosporinas y otras penicilinas.

d. DICLOXACILINA: Inhibe la síntesis de la pared bacteriana.  Efectos

Adversos:

Náusea,

vómito,

diarrea,

colitis

pseudomembranosa. Reacciones alérgicas leves (erupción cutánea, prurito, etc.). Reacciones alérgicas graves (anafilaxia, enfermedad del suero), nefritis intersticial, neutropenia.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad a las penicilinas.  Precauciones: Insuficiencia renal.  Interacciones: El ácido acetilsalicílico aumenta su concentración. Las tetraciclinas pueden antagonizar su acción bactericida. e. ERITROMICINA: Inhibe la síntesis de proteína en bacterias susceptibles, a nivel de la subunidad ribosomal 50S.  Efectos Adversos: Vómito, diarrea, náusea, erupciones cutáneas, gastritis aguda, ictericia colestásica especialmente con el estolato de Eritromicina, sordera transitoria.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, colestasis, enfermedad hepática.  Interacciones: Puede incrementar el riesgo de efectos adversos con corticoesteroides, teofilina, alcaloides del cornezuelo de centeno,

triazolam,

valproato,

warfarina,

ciclosporina,

bromocriptina, digoxina, disopiramida. 2. Riesgo en el Embarazo C a.

AZITROMICINA: Ejerce su mecanismo de acción al inhibir la síntesis proteica de las bacterias al unirse en el sitio P de la subunidad ribosomal 50 s, evitando así las reacciones de translocación de péptidos.  Efectos Adversos: Diarrea, heces blandas, malestar abdominal, náuseas, vómito y flatulencia, dolor abdominal, cefalea, vértigo, aumento de las transaminasas  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los antibióticos macrólidos.

 Precauciones: En pacientes que presenten prolongación del intervalo QT y arritmias.  Interacciones: Se ha precipitado ergotismo al administrar simultáneamente con algunos antibióticos macrólidos. Asimismo estos antibióticos alteran el metabolismo microbiano de la digoxina en el intestino en algunos pacientes. No tomar en forma simultánea con antiácidos. Junto con otros macrólidos, pueden producir interacciones con los medicamentos por reducir su metabolismo hepático por enzimas del citocromo P450.

b. GENTAMICINA: Bactericida que impide la síntesis de proteínas, al unirse irreversiblemente a la subunidad ribosomal 30S.  Efectos

Adversos:

Ototoxicidad

(coclear

y

vestibular),

nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular, exantema cutáneo.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco.  Precauciones: Insuficiencia renal, botulismo, miastenia gravis, enfermedad de Parkinson.  Interacciones: Aumentan sus efectos tóxicos con: Furosemida, cisplatino,

indometacina,

amfotericina

B,

vancomicina,

ciclosporina A, cefalosporinas. Con penicilinas aumenta su efecto antimicrobiano.

c.

RIFAMPICINA: Interfiere con la RNA polimerasa de los organismos infectantes.  Efectos

Adversos:

Trombocitopenia,

anemia,

cefalea,

somnolencia, ataxia, náusea, vómito, exantemas, diarrea, úlceras en mucosas, hepatotoxicidad, hiperuricemia.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, hepatitis.  Precauciones: En disfunción hepática y alcoholismo.  Interacciones: La ingesta de alcohol aumenta el riesgo de hepatotoxicidad y el ketoconazol disminuye la absorción, la probenecida aumenta sus concentraciones plasmáticas. Induce una serie de enzimas del citocromo P450 y por este mecanismo

reduce la semivida de otros fármacos que se metabolizan a través de este sistema.

d. VANCOMICINA: Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana.  Efectos Adversos: Ototoxicidad, náusea, fiebre, escalofríos y/o flebitis en el lugar de la infusión, síndrome del "hombre rojo" y shock, hipersensibilidad, superinfecciones.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco.  Precauciones: Insuficiencia renal e insuficiencia hepática.  Interacciones: Con aminoglucósidos, amfotericina B y cisplatino aumenta el riesgo de nefrotoxicidad.

3. RIESGO EN EL EMBARAZO D a. DOXICICLINA: Inhibe la síntesis de proteínas al interactuar con la subunidad ribosomal 30S en bacterias susceptibles.  Efectos Adversos: Anorexia, náusea, vómito, diarrea, prurito, fotosensibilidad,

colitis,

reacciones

alérgicas.

En

niños

pigmentación de los dientes, defectos del esmalte y retraso del crecimiento óseo. Efectos vestibulares.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco.  Precauciones: Insuficiencia hepática o renal, alteraciones de la coagulación, úlcera gastroduodenal, menores de 10 años, lactancia.  Interacciones: Interfiere en el efecto de los anticonceptivos hormonales y de heparina. Con anticonvulsivantes disminuyen la concentración plasmática de doxiciclina. Antiácidos y sustancias que contengan calcio, hierro o magnesio disminuyen su absorción intestinal. b. ESTREPTOMICINA: Inhibe la síntesis de proteína a nivel de la subunidad ribosomal 30S, en bacterias susceptibles.  Efectos

adversos:

Bloqueo

neuromuscular,

nefrotóxicos, reacciones de hipersensibilidad.

ototóxico

y

 Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco.  Precauciones: Insuficiencia renal.  Interacciones:

Con

anestésicos

bloqueadores neuromusculares

generales

potencializa

el

y

bloqueo

neuromuscular. Con cefalosporinas aumenta la nefrotoxicidad. Con diuréticos de asa aumenta la Ototoxicidad, el dimenhidrinato enmascara los síntomas ototóxico. c. TETRACICLINA: Antibiótico de amplio espectro, con actividad bacteriostática que actúa sobre la subunidad ribosomal 30 S inhibiendo la síntesis de las proteínas.  Efectos Adversos: Náusea, vómito, diarrea, fotosensibilidad y reacciones alérgicas graves. En los niños produce defectos en el esmalte, retraso del crecimiento óseo y pigmentación de los dientes.  Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco, insuficiencia renal o hepática, y en menores de 10 años.  Interacciones: Antiácidos y sustancias que contengan aluminio, calcio, zinc, hierro y magnesio disminuyen la absorción de tetraciclinas, por la formación de quelatos.

4. RIESGO EN EL EMBARAZO X a. ALBENDAZOL: Inhibe la captura de glucosa en los helmintos susceptibles.  Efectos Adversos: Mareo, astenia, cefalea y náuseas. El tratamiento de la enfermedad hidatídica se asocia a cierto riesgo de hepatotoxicidad, y en raras ocasiones, agranulocitosis o pancitopenia. El tratamiento médico de la neurocisticercosis se acompaña de respuestas inflamatorias frente a los parásitos destruidos en el SNC, consistentes en cefalea, vómitos, hipertermia, convulsiones y alteraciones mentales.  Contraindicaciones: hipersensibilidad al fármaco.

 Precauciones: No administrar con medicamentos hepatotóxicos.  Interacciones: Ninguna de importancia clínica.

1. GRUPOS FARMACOLÓGICOS Y PATOLOGÍAS MÁS FRECUENTES

Fármacos analgésicos y antipiréticos

(1) Desaconsejados tercer trimestre (D). (2) Se desaconseja su uso por riesgo de cierre precoz del ductus. (3) Rizatriptán (B), Sumatriptán (A) y Zolmitriptán (B*)



Antibióticos-antimicrobianos

(1) Evitar la forma estolato. (2) No se aconseja su utilización. (3) No se aconseja la utilización de fluoroquinolonas. 

Psicofármacos



Fármacos patología digestiva



Fármacos antihipertensivos

(1) Categoría C en segundo y tercer trimestre. (2) No utilizar en hipertensión inducida por el embarazo. 

Medicamentos para el tratamiento del asma bronquial



Medicamentos en el tratamiento de la diabetes



Suplementos La administración de suplementos a lo largo del embarazo es una práctica frecuente, tanto por indicación de los profesionales como por propia iniciativa de la gestante. Los suplementos más empleados son hierro, ácido fólico, calcio y complejos vitamínicos



Hierro: La ingesta de hierro en cualquiera de sus formas en mujeres gestantes que no presentan anemia únicamente ha demostrado, según los estudios publicados, disminución en el número de mujeres que presentan cuadro anémico grave ulterior, sin aportar ningún otro beneficio

adicional ni en la mujer ni en el feto, por lo que no se considera su indicación como tratamiento preventivo en toda mujer gestante.

En caso de anemia ferropénica, existe amplia experiencia y contrastada seguridad con el empleo de sulfato ferroso (categoría A tanto en embarazo como en lactancia), aunque pueden aparecer trastornos digestivos tipo ardor en epigastrio o estreñimiento. Otras sales de hierro pueden ser utilizadas también con seguridad. 

Ácido fólico: Existen claras evidencias que demuestran que el empleo de ácido fólico en los meses previos a la gestación y en las semanas iniciales disminuye de forma muy significativa la aparición de defectos en el tubo neural (espina bífida, anencefalia, etc.) del feto; por este motivo debe aconsejarse su toma a toda mujer que desee quedarse embarazada en los meses siguientes. Por el contrario, aunque las necesidades de folatos aumentan durante la gestación, no existen estudios que avalen el beneficio de su utilización a lo largo del embarazo y, por tanto, no sería aconsejable su utilización generalizada a lo largo del embarazo, aunque esta práctica sea muy extendida; únicamente sería recomendable aconsejar la ingesta de alimentos ricos en folatos para satisfacer las demandas adicionales.

En caso de deficiencia comprobada del mismo, el ácido fólico puede emplease con seguridad tanto en el embarazo como en el período de lactancia (categoría A en ambos casos), siendo preferible esta fórmula sobre la de sus derivados. Asimismo, no se aconseja su empleo de forma conjunta con complejos vitamínicos por el riesgo de acumulación de vitaminas liposolubles en el feto 

Calcio: Las necesidades de calcio aumentan durante el embarazo y la lactancia, siendo necesario el aporte de más de un gramo diario, pero dicho incremento de las necesidades puede realizarse con el incremento del consumo de alimentos con alto contenido en calcio (lácteos principalmente). Solamente en el caso de ingerir por la dieta esta cantidad,

como por ejemplo en el caso de existir intolerancia a la lactosa, debe indicarse la complementación de calcio a través de cualquiera de sus sales (categoría A de riesgo tanto para el embarazo como para la lactancia). Actualmente está en estudio, y por tanto no puede hablarse de que existe esta indicación, la utilidad del empleo de suplementos de calcio en la disminución del riesgo de hipertensión arterial inducida por el embarazo y de la preclampsia

Otros suplementos vitamínicos: Aunque de forma menos extendida, también es frecuente el consumo de complejos vitamínicos a lo largo de estas etapas, aunque no existen evidencias que aconsejen esta utilización de forma preventiva. Además, la FDA clasifica en la categoría C los preparados multivitamínicos que asocian distintas vitaminas a dosis elevadas. 

La vitamina A (retinol) puede emplearse durante la gestación, pero a dosis elevadas puede producir anomalías fetales y retraso en el crecimiento fetal, por lo que en caso de ser necesaria su administración deberá realizarse a dosis bajas. También existen datos que demuestran que la vitamina C puede ser perjudicial cuando es administrada a dosis que superan el empleo de un gramo diario.



Las vitaminas de más amplio uso integradas en el complejo vitamínico B (tiamina o B1, piridoxina o B6 y cobalamina o B12) pueden emplearse con seguridad tanto a lo largo del embarazo como en la lactancia siempre que se utilicen a dosis no elevadas (categoría A empleadas a dosis bajas y categoría C en el embarazo si son utilizadas a dosis elevadas).

Tampoco existen evidencias que demuestren el beneficio de suplementos de forma preventiva de vitamina D durante la gestación, considerándose que en países donde la luz solar es abundante, como es el caso de España, la exposición a la misma es suficiente para el aporte de las cantidades necesarias. Su administración durante la gestación está

catalogada en la categoría C (pasando a categoría D si se administra a dosis elevadas) y como categoría B en el período de lactancia.

CONCLUSIONES:

1. Las modificaciones fisiológicas inducidas por el embarazo, así como la fisiología fetal pueden ejercer una influencia compleja sobre la biodisponibilidad de un fármaco. Los cambios farmacocinéticos durante el embarazo deben considerarse en el contexto de una unidad integrada de múltiples compartimentos: madre -placenta - membranas extraamnióticas - líquido amniótico – feto, por ende, establecimos los principales eventos en farmacocinética en gestantes y sus cambios fisiológicos, a la par de saber cómo estos pueden repercutir en el buen desarrollo del feto. 2. Aunque los fármacos sin duda cumplen una función importante en el tratamiento de enfermedades estos deben, así mismo, considerarse de alto riesgo si no son dosificados e indicados correctamente por el profesional médico en los diferentes situaciones de una persona y principalmente en una gestante, puesto que además se tiene un ser vivo en camino, por tanto las consideraciones son importantes en ella y en el feto, este último podría sufrir de malformaciones, mutaciones, alteración en la función e órganos, entre otros dependiendo el periodo de gestación, visto de otro modo incluso se podría poner en riesgo la vida de la madre y del niño. 3. Las gestantes sufren diversos cambios como: las secreciones gástricas y la motilidad intestinal lo que afecta la biodisponibilidad de los fármacos. El incremento de la progesterona, debido a la producción placentaria, retardando el vaciamiento gástrico. La filtración glomerular aumenta hasta en un 50%, entre otros ya mencionados en el presente informe. 4. El médico debe valorar el beneficio de la lactancia contra el riesgo de la exposición del niño al medicamento, de acuerdo a su farmacocinética, debemos estar actualizados en este tema.

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