Farmaco, Tema 1.docx

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS La vía de administración viene determinada principalmente por las propiedades del fármaco (p. ej., su hidrosolubilidad o liposolubilidad, ionización, etc.) y por los objetivos terapéuticos (p. ej., si su acción debe comenzar rápidamente o es necesario administrarlo a largo plazo o restringirlo a un sitio). Existen dos vías principales de administración de fármacos: enteral y parenteral. A. ENTERAL La administración enteral, por la boca, es el método más simple y frecuente para administrar fármacos. Cuando el medicamento se encuentra en la boca puede deglutirse, lo que permite la administración oral, o colocarse bajo la lengua, lo que facilita su absorción directa hacia la corriente sanguínea. 1. Oral (VO): Administrar un medicamento a través de la boca es muy ventajoso para el paciente; los fármacos orales se autoadministran con facilidad y reducen el número de infecciones sistémicas que podrían complicar el tratamiento. Además, las toxicidades o sobredosis por esta vía pueden combatirse con antídotos como el carbón vegetal activado. Sin embargo, las vías que intervienen en la absorción de los fármacos administrados por v.o. son las más complicadas, y el bajo pH estomacal puede inhabilitar varios fármacos. Una amplia gama de preparaciones orales está disponible, incluyendo de capa entérica y de liberación prolongada. a. Preparados con capa entérica: Una capa entérica es una cubierta química que resiste la acción de los líquidos y enzimas del estómago pero se disuelve con facilidad en la parte superior del intestino delgado. Tal cubierta es útil para determinados grupos de fármacos (p. ej. omeprazol) que son inestables en medio ácido. La capa entérica protege el fármaco contra el ácido estomacal durante su viaje hasta el intestino, menos ácido, donde la capa se disuelve y permite la liberación del medicamento. De modo similar, los fármacos que tienen un efecto irritante en el estómago, como el ácido acetilsalicílico, pueden recubrirse con una sustancia que sólo se disolverá en el intestino delgado, lo cual protege el estómago. b. Preparados de liberación prolongada: Los medicamentos de liberación prolongada tienen cubiertas o ingredientes especiales que controlan la rapidez con la cual el medicamento se libera desde la cápsula o píldora en el organismo. Un mayor tiempo de acción puede mejorar el apego del paciente al régimen, porque ello permite que tome el fármaco con menor frecuencia. Además, las formas de liberación prolongada pueden mantener las concentraciones dentro de un intervalo terapéutico aceptable por un período largo, a diferencia de lo que ocurre con las presentaciones de liberación inmediata, que pueden dar por resultado máximos y mínimos más pronunciados en las concentraciones plasmáticas. Estas formulaciones de liberación prolongada son ventajosas en el caso de fármacos con vida media corta. Por ejemplo, la vida media de la morfina es de 2 a 4 h en adultos. La morfina oral debe administrarse seis veces en 24 h para lograr un efecto analgésico continuo. En cambio, sólo se requieren dos

dosis cuando se usan tabletas de liberación controlada. Por desgracia, es posible que muchas de las formulaciones de liberación sostenida se hayan desarrollado con fines de obtener una ventaja de mercadotecnia sobre productos de liberación ordinaria, y no por una ventaja clínica documentada. 2. Sublingual: La colocación bajo la lengua permite que el fármaco difunda a la red capilar y, por lo tanto, su penetración directa en la circulación sistémica. La administración sublingual de un fármaco tiene varias ventajas: absorción rápida, comodidad de administración, baja incidencia de infecciones y evitación de los ambientes GI desfavorables y del metabolismo de primer paso (el fármaco se absorbe en la vena cava superior). La vía bucal (entre el carrillo o mejilla y la encía) es similar a la vía sublingual. B. PARENTERAL La vía parenteral introduce los fármacos directamente en la circulación sistémica u otros tejidos vasculares a través de las barreras defensivas del organismo. La administración parenteral se utiliza para los fármacos que se absorben mal en el tracto GI (p. ej., la heparina) o que son inestables en el tubo digestivo (p. ej., la insulina). También se emplea en el tratamiento de pacientes en estado inconsciente o bajo circunstancias que requieran un comienzo rápido de la acción. Además, estas vías presentan la biodisponibilidad más elevada y no están sujetas a metabolismo de primer paso o ambientes GI desfavorables. La administración parenteral proporciona el máximo control de la dosis real que llega al organismo. Sin embargo, este tipo de vía es irreversible y puede producir dolor, temor, daño tisular local o infecciones. Las tres vías parenterales más importantes son: intravascular (intravenosa o intraarterial), intramuscular y subcutánea. Cada una posee ventajas e inconvenientes. 1. Intravenosa (i.v.): La inyección es la vía parenteral más común. Para los fármacos que no se absorben oralmente, como el atracurio, un bloquedor neuromuscular, no hay a menudo otra elección. Con la administración i.v., el fármaco evita el tracto GI y, por lo tanto, el metabolismo de primer paso en el hígado. La administración i.v. permite un efecto rápido y un control máximo sobre los niveles circulantes del fármaco. Cuando se inyecta en bolo, la cantidad total del fármaco pasa a la circulación sistémica casi de inmediato. La misma dosis también puede administrarse como una infusión i.v. durante un tiempo más largo, de lo que resulta un descenso en la concentración plasmática máxima y un aumento en el tiempo durante el cual el fármaco se encuentra en la circulación. La inyección i.v. es ventajosa para administrar sustancias capaces de causar irritación cuando se administran por otras vías, porque el fármaco es diluido con rapidez en la sangre. Sin embargo, a diferencia de lo ocurrido con los fármacos

en el tracto GI, los que se administran en inyección no pueden eliminarse recurriendo a medidas como el vómito o la fijación con carbón vegetal activado. La inyección i.v. puede contaminar inadvertidamente con bacterias el lugar de la inyección. Además, la inyección i.v. puede producir hemólisis u otras reacciones adversas por la llegada demasiado rápida de elevadas concentraciones del fármaco al plasma y a los tejidos. Por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el ritmo de la infusión. 2. Intramuscular (i.m): La absorción de los fármacos en solución acuosa es rápida, mientras que en los preparados de liberación prolongada es lenta. En estos últimos, cuando el vehículo se difunde fuera del músculo, el fármaco se precipita en el lugar de la inyección. El depósito de las preparaciones a menudo consiste en una suspensión del fármaco en un vehículo no acuoso, como el polietilenglicol. Después, el fármaco se disuelve lentamente y aporta una dosis mantenida durante un período prolongado. Un ejemplo es el decanoato de haloperidol de liberación sostenida, y el depósito de medroxiprogesterona. Estas drogas producen efecto extendido neuroléptico y anticonceptivos, respectivamente. 3. Subcutánea (S.C): Esta vía de administración, al igual que la inyección i.m., requiere un fenómeno de absorción y es algo más lenta. La inyección s.c. reduce al mínimo los riesgos asociados a la inyección i.v. y puede ejercer efectos constantes, lentos y sostenidos. Esta vía no debe usarse con fármacos que causan irritación tisular, porque son posibles dolor intenso y necrosis. [Nota: a veces se combinan cantidades minúsculas de epinefrina con un fármaco para restringir su área de acción. La epinefrina actúa como vasoconstrictor local y disminuye la extracción de un fármaco, como la lidocaína, del lugar de administración.] Otros ejemplos de fármacos que se emplean por vía s.c. son sustancias sólidas, como una barrita que contiene el anticonceptivo etonogestrel y se implanta para una acción prolongada, y también bombas mecánicas programables que pueden implantarse para proporcionar insulina a los pacientes diabéticos. C. OTRAS VÍAS

1. Inhalación oral: Las vías por inhalación, tanto oral como nasal (v. más adelante), logran la administración rápida de un fármaco a través de la gran superficie de las mucosas de las vías respiratorias y del epitelio pulmonar, con un efecto casi tan rápido como el de una inyección i.v. Esta vía de administración se utiliza para fármacos gaseosos (p. ej., algunos anestésicos) o que pueden dispersarse en aerosol; es particularmente efectiva y cómoda para los pacientes con trastornos respiratorios (como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica), debido a que el fármaco llega directamente al lugar de acción y se minimizan los efectos adversos sistémicos. Como ejemplos de fármacos administrados por esta vía cabe citar broncodilatadores, como albuterol y también corticoesteroides como la fluticasona. 2. Intranasal: Por esta vía se administra el fármaco directamente en el interior de las fosas nasales. Se incluyen aquí los descongestionantes nasales, como la oximetazolina, un corticoesteroide antiinflamatorio. La desmopresina se administra por vía intranasal en el tratamiento de la diabetes insípida; la calcitonina de salmón, una hormona peptídica que se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis y se halla disponible también en forma de nebulizador nasal. 3. Intratecal/intraventricular: La barrera hematoencefálica suele demorar o impedir la absorción de fármacos por el sistema nervioso central (SNC). Cuando se requieren efectos locales rápidos, es necesario introducir los fármacos directamente en el líquido cefalorraquídeo. Por ejemplo, la anfotericina B se utiliza por esta vía en el tratamiento de la meningitis criptocócica. 4. Tópica: La aplicación tópica se utiliza cuando se desea un efecto local del fármaco. Por ejemplo, el clotrimazol se aplica en forma de crema directamente en la piel para el tratamiento de las dermatofitosis. 5. Transdérmica: Esta vía de administración logra efectos sistémicos por aplicación de los fármacos en la piel, generalmente por medio de un parche transdérmico (v. fig. 1.4) El ritmo de absorción puede variar notablemente, según las características físicas de la piel en el lugar de aplicación, así como de la liposolubilidad del fármaco. Esta vía suele utilizarse para el aporte constante de fármacos, como el antianginoso nitroglicerina, el antiemético escopolamina y parches transdérmicos de nicotina, que se usan para facilitar el abandono del tabaquismo. 6. Rectal: El 50% del drenaje venoso de la región rectal evita la circulación portal; por lo tanto, se reduce al mínimo la biotransformación hepática de los fármacos. Al igual que en la vía sublingual, la vía rectal posee la ventaja adicional de evitar la destrucción del fármaco por las enzimas intestinales o por el bajo pH gástrico. La vía rectal es también útil si el fármaco provoca el vómito al administrarlo por v.o., o bien si el paciente ya presenta vómitos o está inconsciente. [Nota: la vía rectal se utiliza habitualmente para administrar los antieméticos.] Sin embargo, la absorción rectal es a menudo irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa del recto.

Las vías conjuntival, uretral, vesical y vaginal se utilizan para actuar localmente sobre las respectivas mucosas, y la vía intraperitoneal para diálisis en casos de insuficiencia renal e intoxicaciones.

ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS La absorción consiste en el paso de un fármaco desde su sitio de administración hasta la corriente sanguínea por uno de varios mecanismos. La velocidad, el ritmo y la eficiencia de la absorción dependen tanto de factores del ambiente en que el fármaco se absorbe como de características químicas y vía de administración del medicamento (que influyen en su biodisponibilidad). En la vía i.v., la absorción es completa; es decir, la dosis total del fármaco alcanza la circulación sistémica (100% de biodisponibilidad). El empleo de otras vías puede dar lugar a que la absorción sea sólo parcial y, por lo tanto, a una menor biodisponibilidad. A. MECANISMOS DE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS

Según sus propiedades químicas, los fármacos pueden absorberse en el tracto GI por difusión pasiva, difusión facilitada, por transporte activo o endocitosis. 1. DIFUSIÓN PASIVA: La fuerza de conducción para la difusión pasiva de un fármaco es el gradiente de concentraciones a través de una membrana que separa dos compartimientos corporales; es decir, el fármaco se desplaza desde una región de alta concentración a otra de concentración más baja. En la difusión pasiva no interviene ningún transportador, no es saturable y presenta una baja especificidad estructural. La gran mayoría de los fármacos penetra en el organismo por difusión pasiva. Los fármacos liposolubles atraviesan fácilmente la mayor parte de las membranas biológicas, por su solubilidad en la doble capa de la membrana. Los fármacos hidrosolubles atraviesan la membrana celular por canales o poros acuosos. 2. DIFUSIÓN FACILITADA: Otras sustancias pueden ingresar en la célula por medio de proteínas transportadoras transmembranales especializadas que facilitan el paso de moléculas grandes. Estas proteínas transportadoras experimentan cambios de conformación, los cuales permiten el paso de fármacos o moléculas endógenas al interior de las células y los desplazan de una zona de alta concentración a otra de baja concentración. Este proceso se conoce como difusión facilitada. No requiere energía, puede saturarse, y está sujeto a inhibición por compuestos que compiten por el transportador. 3. TRANSPORTE ACTIVO: En esta forma de entrada de los fármacos intervienen también proteínas transportadoras específicas que se disponen sobre la membrana. Algunos fármacos, cuya estructura es muy semejante a la de ciertos metabolitos naturales, son transportados activamente a través de las membranas celulares gracias a estas proteínas transportadoras específicas. El transporte activo depende de energía y está impulsado por la hidrólisis del trifosfato de adenosina. Es capaz de desplazar los fármacos contra un gradiente de concentración, es decir, desde una región con baja concentración del fármaco hasta otra de concentración más elevada. El proceso muestra una cinética de saturación para el transportador, de un modo muy parecido a lo que ocurre en

una reacción catalizada por enzimas, la velocidad de la cual es máxima con niveles elevados de sustrato. Los sistemas de transporte activo son selectivos y pueden ser inhibidos competitivamente por otras sustancias cotransportadas. 4. ENDOCITOSIS Y EXOCITOSIS: Estos tipos de sistema de suministro de fármacos de tamaño excepcionalmente grande atraviesen la membrana celular. La endocitosis, involucra el englobamiento de una molécula de fármaco queda englobada por la membrana celular y es transportada dentro de luego se incorpora a la célula, cuando se rompe la vesícula con el fármaco en su interior. La exocitosis es el proceso inverso, el que utilizan las células para secretar muchas sustancias mediante un proceso similar de formación de vesículas. La vitamina B 12 es transportada a través de la pared intestinal por endocitosis. En tanto que ciertos neurotransmisores (p. ej., la norepinefrina) se almacenan en vesículas intracelulares unidas a la membrana en las terminaciones nerviosas y son liberan por exocitosis. B. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN 1. EFECTO DEL PH EN LA ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS: La mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles. Los fármacos ácidos (HA) liberan un H+, causando un anión cargado (A) para formar:

Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un H+. Sin embargo, la forma protonada de los fármacos básicos suele estar con una carga, y la pérdida de un proton produce la de una porción da lugar a una base (B) sin carga:

Un fármaco pasa más fácilmente a través de las membranas si no tiene carga eléctrica. Así pues, en el caso de un ácido débil, el HA protonado sin carga puede atravesar las membranas, lo que no puede hacer un A–. Para una base débil, la forma B sin carga, penetra a través de la membrana celular, pero el BH+, la forma protonada, no lo hace. Por lo tanto, la concentración efectiva de la forma permeable de cada fármaco en su sitio de absorción está determinada por las concentracionesrelativas de las formas con y sin carga. La proporción entre ambas es, a su vez, determinada por el pH en el sitio de absorción y por la potencia del ácido o la base débiles, representada por el pKa. [Nota: la constante ionización, pKa es una medida de la potencia de la interacción entre un compuesto y un protón. Cuanto más bajo es el pKa de un fármaco es más ácido. A la inversa, cuanto más alto es el pKa, más básico es el fármaco.] El equilibrio de distribución se logra cuando la forma permeable de un fármaco alcanza una concentración igual en todos los espacios hídricos corporales. [Nota: los fármacos muy liposolubles cruzan rápidamente las membranas y penetran con rapidez en los tejidos a una determinada velocidad que está determinada por el flujo sanguíneo.]

2. FLUJO SANGUÍNEO EN EL SITIO DE ABSORCIÓN: Debido a que el intestino es mucho mayor que en el estómago; la absorción intestinal es más favorecida fácil que la gástrica. [Nota: el choque reduce intensamente el flujo sanguíneo de los tejidos cutáneos, lo que minimiza la absorción después de la administración s.c.] 3. ÁREA SUPERFICIAL TOTAL DISPONIBLE PARA LA ABSORCIÓN: Con una superficie rica en bordes conteniendo microvellosidades el intestino tiene una área superficial cerca de 1.000 veces mayor que la del estómago; haciendo que la absorción de los fármacos sea más eficiente a través del intestino. 4. TIEMPO DE CONTACTO CON LA SUPERFICIE DE ABSORCIÓN: Si un fármaco recorre muy rápidamente el tracto GI, por ejemplo cuando existe una diarrea intensa, no se absorbe bien. En cambio, todo lo que demore el transporte del fármaco desde el estómago al intestino retrasa su velocidad de absorción. [Nota: los impulsos parasimpáticos aumentan la velocidad del vaciado gástrico, mientras que los impulsos simpáticos (provocados, p. ej., por el ejercicio o las emociones estresantes) así como los fármacos anticolinérgicos (p. ej., diciclomina) lo prolongan. Asimismo, la presencia de alimento en el estómago diluye el fármaco y lentifica el vaciado gástrico. Por lo tanto, los fármacos que se administran con alimento se absorben en general más lentamente.] 5. EXPRESIÓN DE LA GLUCOPROTEÍNA P: La glucoproteína P es una proteína transportadora transmembrana que lleva múltiples moléculas, incluyendo fármacos, través de la membrana celular. Se expresa en todo el organismo, y sus funciones se incluyen: En el hígado: transportar fármacos la bilis para su eliminación. En los riñones: bombear los fármacos hacia la orina para su excreción. En la placenta: transportar fármacos de vuelta a la sangre materna, y de este modo reducir la exposición fetal a medicamentos. En los intestinos: transportar fármacos a la luz intestinal y reducir su absorción hacia la sangre. En los capilares cerebrales: bombear los fármacos de vuelta a la sangre, y de este modo limitar su acceso al encéfalo. Así, en zonas de alta expresión, la glucoproteína P reduce la absorción de fármacos. Además de transportar muchos compuestos fuera de las células, también se relaciona con la resistencia a múltiples fármacos. C. BIODISPONIBILIDAD La biodisponibilidad es la fracción del fármaco administrado que alcanza la circulación sistémica. Por ejemplo, si se administran oralmente 100 mg de un fármaco y se absorben 70 mg sin modificar, la biodisponibilidad es de 0,7 o del 70%. Es importante determinar la biodisponibilidad con objeto de calcular las dosis de fármacos para vías de administración distintas de la i.v. La vía de

administración de un fármaco, así como sus propiedades químicas y físicas, influyen en su biodisponibilidad. 1. DETERMINACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD: Para determinar la biodisponibilidad se comparan los niveles plasmáticos de un fármaco después de haberlo administrado por una determinada vía (p. ej., oral) con los niveles plasmáticos alcanzados tras su inyección i.v., que permite que todo el fármaco penetre rápidamente en la circulación. Cuando el fármaco se administra por v.o., sólo aparece en el plasma una parte de la dosis. Mediante una representación gráfica de las concentraciones plasmáticas del fármaco respecto al tiempo, se puede medir el área bajo la curva (ABC). Ésta refleja el grado de absorción del fármaco. [Nota: por definición, es del 100% para los fármacos administrados por vía i.v.]. La biodisponibilidad de un fármaco administrado oralmente entre el área calculada para la administración oral y el área calculada para la inyección i.v. es equivalente. 2. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD: En contraste con la administración i.v., que permite una biodisponibilidad de 100%, la administración oral de un fármaco a menudo implica un metabolismo de primer paso. Esta biotransformación, junto con las características químicas y físicas del medicamento, determina la cantidad de sustancia que llega a la circulación, y la rapidez con que lo hace. a. Metabolismo de primer paso hepático: Cuando un fármaco se absorbe a través del tracto GI, penetra en la circulación portal antes de llegar a la circulación sistémica. Si el fármaco se metaboliza rápidamente en el hígado o a la pared intestinal disminuye la cantidad de fármaco inalterado que accede a la circulación sistémica. [Nota: El metabolismo de primer paso en el intestino o el hígado limita la eficacia de muchos fármacos cuando se administran por vía oral. Por ejemplo, más de 90% de la nitroglicerina se depura a través de un solo paso por el hígado, lo cual constituye la principal causa por lo que este medicamento se administre por la vía sublingual.] Los fármacos que exhiben metabolismo de primer paso deben administrarse en cantidades suficientes para asegurar que una cantidad suficiente del principio activo alcance la concentración deseada. b. Solubilidad del fármaco: Los fármacos muy hidrófilos se absorben muy poco debido a su incapacidad para atravesar las membranas celulares, ricas en lípidos. Paradójicamente, los fármacos extremadamente hidrófobos también se absorben mal, porque son totalmente insolubles en los líquidos corporales acuosos y, por lo tanto, no pueden acceder a la superficie de las células. Para que un fármaco se absorba fácilmente debe ser predominantemente hidrófobo,

pero debe tener cierta solubilidad en soluciones acuosas. Por este motivo, muchos fármacos son ácidos débiles o bases débiles. c. Inestabilidad química: Algunos fármacos como la penicilina G son inestables al pH del contenido gástrico. Otros, como la insulina, son destruidos en el tracto GI por la acción de enzimas de degradación. d. Naturaleza de la formulación del medicamento: La absorción del fármaco puede estar alterada por factores no relacionados con su estructura química. Por ejemplo, el tamaño de las partículas, la forma de sal, el polimorfismo de los cristales, las cubiertas entéricas y la presencia de excipientes (como los fijadores y dispersantes) pueden influir en la facilidad de disolución y, por lo tanto, alterar la velocidad de absorción. D. BIOEQUIVALENCIA Dos preparaciones de fármacos similares son bioequivalentes si su biodisponibilidad es comparable y si el tiempo que tardan en alcanzar unas concentraciones sanguíneas máximas es similar. E. EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Dos productos con fármacos similares son terapéuticamente iguales si son farmacéuticamente equivalentes con perfiles clínicos y de seguridad son similares de. [Nota: la efectividad clínica depende a menudo de la concentración sérica máxima del fármaco y del tiempo necesario para alcanzar el pico de concentración (después de su administración). Por lo tanto, es posible que dos fármacos que son bioequivalentes no sean terapéuticamente equivalentes.]