Estrogenos Y Colageno En La Menopausia

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LA PIEL

Piel y menopausia: influencia de los estrógenos y del tratamiento hormonal sustitutivo en el envejecimiento cutáneo Camil Castelo-Branco y Patricia Fernández Beroiz Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia. Hospital Clínic. Facultat de Medicina. Universitat de Barcelona. Barcelona. España.

La esperanza de vida media ha aumentado considerablemente en las últimas décadas gracias al incremento de las medidas de protección de la salud y prevención de la enfermedad, así como a las mejoras en la calidad de los sistemas de salud. Mientras que a mediados del siglo pasado la esperanza media de vida de una mujer era de 50 años aproximadamente, hoy día existen más de 350 millones de mujeres con edad superior a 60 años. Además, y desde la perspectiva de los países desarrollados, la posmenopausia es una etapa que concierne a más de un tercio de la vida de una mujer. Por ello, la investigación sobre la fisiopatología y el tratamiento de la menopausia se ha convertido en un hecho necesario y trascendente. En este orden de cosas, uno de los puntos clave ha sido la profundización en el conocimiento y en la aplicación de la terapia hormonal sustitutiva (THS) a la mujer tras la menopausia. La descripción tanto de los efectos beneficiosos como de los posibles efectos adversos de su administración ha sido motivo de múltiples estudios y revisiones desde la primera aplicación, allá por los años cuarenta: mejora los sofocos, los cambios de humor, la atrofia vulvovaginal y el insomnio. El THS es igualmente beneficioso en la reducción del riesgo de osteoporosis y de fracturas1, siendo la enfermedad cardiovascular un tema más controvertido hoy día. Por último, es importante subrayar su relevancia en la prevención del envejecimiento cutáneo en varias de sus vertientes. Correspondencia: Dr. C. Castelo-Branco. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia. Hospital Clínic de Barcelona. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] 77

Figura 1. Atrofia cutánea. Se observa un adelgazamiento importante de la epidermis, pérdida del estrato córneo y de la estructura arquitectural de las células. Asimismo, existe una mayor distancia entre las papilas y un aplanamiento de la unión dermoepidérmica. Es notable la pérdida de celularidad dérmica.

El envejecimiento de la piel se encuentra determinado por una serie de factores intrínsecos y extrínsecos. Entre los primeros se incluirían los cambios hormonales. Se define el envejecimiento como una serie de cambios histológicos y clínicos que afectan al recambio celular epidérmico, el grosor y celularidad de la dermis, el funcionamiento de las glándulas sebáceas y sudoríparas, la termorregulación, la respuesta inmunológica y un largo etcétera que hacen que su prevención o al menos modulación de sus efectos mejore ostensiblemente la calidad de vida. Esta revisión enfatiza la acción del estrógeno en la piel, haciendo especial hincapié en su efecto sobre la textura, el grosor, la humedad y la aparición de arrugas. La información ha sido obtenida a través de una exhaustiva búsqueda mediante Medline 1966-2002. Adicionalmente, se realizó una revisión manual de los vólumenes del Index Medicus igualmente desde 1966. Las palabras clave que se emplearon fueron: estrógenos, piel, terapia hormonal sustitutiva, colágeno y menopausia. ESTRÓGENOS Y COLÁGENO Como ya adelantamos en el apartado anterior, el envejecimiento cutáneo es un proceso que ocurre de una manera particular en cada individuo, puesto que está influido por múltiples factores, tanto endógenos, genéticos y hormonales, como exógenos, fundamentalmente ambientales. El proceso por el cual envejece la piel implicará el adelgazamiento progresivo, la atrofia, el aumento de la sequedad y la fragilidad cutánea, con la consecuente aparición de arrugas (fig. 1). La razón fundamental para que estos fenómenos acontezcan es la disminución del contenido de colágeno de la piel, así como el aumento de la rigidez del mismo, la disminución de su solubilidad y el incremento de su resistencia a expensas de una menor degradación enzimática2. El colágeno es, por tanto, uno de los constituyentes principales de la piel, puesto que le otorga resistencia y elasticidad. Del peso en seco de la piel humana, el colágeno representa entre el 70 y el 80%, siendo el compoPiel 2003;18(3):153-9

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Castelo-Branco C, et al. Piel y menopausia: influencia de los estrógenos y del tratamiento hormonal sustitutivo en el envejecimiento cutáneo

PUNTOS CLAVE El envejecimiento cutáneo es un proceso que ocurre de una manera particular en cada individuo influido por múltiples factores, tanto endógenos (genéticos y hormonales) como exógenos (ambientales). El envejecimiento cutáneo implica: adelgazamiento progresivo, atrofia, aumento de sequedad y fragilidad y la consecuente aparición de arrugas. La razón fundamental del envejecimiento cutáneo es la disminución del contenido de colágeno de la piel, el aumento de su rigidez, la disminución de su solubilidad y el incremento de su resistencia a expensas de una menor degradación enzimática. El tratamiento hormonal sustitutivo parece aumentar el grosor de la dermis y su contenido colágeno. Los estrógenos, al incrementar la cantidad de mucopolisacáridos y ácido hialurónico en la dermis, originan un mayor grado de hidratación cutánea en mujeres posmenopáusicas que reciben THS. El THS parece disminuir la profundidad de las arrugas faciales. Las características funcionales de la piel de la mujer varían a lo largo del ciclo menstrual.

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Figura 2. Tricrómico de Mallory donde se observa, teñido de verdeazul, cómo el componente colágeno de la dermis es mayoritario.

Figura 3. Tricrómico de Masson donde se observa la pérdida del contenido colágeno en la dermis.

nente mayoritario de la dermis (fig. 2). Existen más de 10 clases de colágeno, pero los más importantes son el tipo I (80%), mayoritariamente responsable de la resistencia, y el tipo III (15%) encargado sobre todo de la elasticidad. Esta sustancia sufre cambios morfológicos, químicos y físicos con la menopausia y el envejecimiento. Así, con la edad el colágeno altera sus propiedades de tinción3, siendo estos cambios similares a los producidos por lesión actínica (fig. 3). Se ha especulado también con los cambios cuantitativos del colágeno con la menopausia y con la edad, y existen trabajos que refiePiel 2003;18(3):153-9

ren aumento4, descenso5 y ausencia de modificaciones6 del mismo. Más delante detallaremos este aspecto fundamental. Ya hemos apuntado que el colágeno cutáneo, con la edad aumenta su rigidez y se convierte progresivamente en menos soluble y más resistente a la degradación enzimática7, debido al entrecruzamiento de sus moléculas8. Se han descrito también algunos cambios químicos con el envejecimiento de la piel; así, la relación hidroxilisina glucosilada y no glucosilada aumentan con la edad. Finalmente, recordar la asociación estrecha entre las moléculas de colágeno y los glucosaminglucanos, sustancias estas últimas responsables de la hidratación de la piel que con la menopausia y envejecimiento descienden de modo marcado, pudiendo ser causantes en parte del aspecto seco y arrugado de la piel envejecida. ESTRÓGENOS Y GROSOR CUTÁNEO El grosor de la piel está directamente relacionado con la cantidad y calidad de colágeno que ésta contiene9,10. En los años cuarenta, fue Albright quien constató por primera vez la existencia de una marcada atrofia cutánea en mujeres posmenopaúsicas con osteoporosis. Dos décadas más tarde, McConkey11 propuso que el adelgazamiento cutáneo que estas mujeres experimentaban era debido principalmente a un detrimento en el colágeno tipo I y que, igualmente, este tipo de piel era más vulnerable a agresiones externas. A finales de los años ochenta, Brincat12 apoyó los hallazgos anteriores subrayando la relación entre la disminución del contingente de colágeno tipo I de la piel (descensos de un 2,1% año), el grosor de la misma (descensos de un 1,13% año) y la densidad mineral ósea (figs. 4-5), y ya en la década de los noventa, usando métodos más precisos, CasteloBranco et al corroboraron estos datos iniciales13. Estos datos, que relacionaban un hecho con clara implicación hormonal: la pérdida de masa ósea con la pérdida de colágeno, permitieron hipotetizar sobre si los mismos se debían a un proceso cronológico normal o si 78

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Grosor piel

Índice metacarpiano

1,0 5

0,80 0,79

***

1,0 0

***

0,8 6

0,77

* * p < 0,05 *** p < 0,001

0,8 0 2

4

6

8

10

12

**

0,76

** p < 0,01 *** p < 0,001

0 2

4

6 m

8

10

12

Figura 4. Cambios en el grosor de la piel observados tras el tratamiento hormonal sustitutivo mediante implantes de estradiol en mujeres posmenopáusicas. Se observa un incremento significativo del grosor con el tiempo de uso. Tomada de Brincart M, et al12.

Figura 5. Cambios en el índice metacarpiano (valoración de masa ósea) tras el tratamiento hormonal sustitutivo con implantes. Se observa el evidente paralelismo con el grosor cutáneo. Tomada de Brincart M, et al19.

realmente mantenían una asociación con una modificación hormonal en la posmenopausia. Se constató que la piel posee varios receptores hormonales para los estrógenos, entre otros14 (fig. 6), y que las mujeres presentan mayor número de ellos15. De hecho, la piel es el mayor órgano diana de la acción de los estrógenos; la distribución de la grasa subcutánea, el vello corporal o el tacto característico de la piel femenina se encuentran determinados por el cociente estrógenos/andrógenos. Se conoce que el estradiol es captado por las células epidérmicas, los fibroblastos de la dermis16 que también influye en la modulación de la acción de las glándulas sebáceas y sudoríparas. El estudio de Affinito et al de 199917 basado en la utilización de biopsia cutánea, estudio inmunohistoquímico y análisis computarizado por imagen definió que el hecho de que el colágeno de la piel disminuyera era más bien un proceso asociado a la evolución de la menopausia que un fenómeno cronológico aislado. Además, establecieron que las clases de colágeno que experimentaban un descenso eran fundamentalmente las de tipo I y III, y que el cociente tipo III/ I estaba francamente disminuido respecto a mujeres premenopáusicas. A partir de esta base fisiopatológica, es absolutamente lógico un desarrollo cronológico paralelo de estudios aplicando tratamientos hormonales, en un intento de evitar, o al menos paliar, las modificaciones en la piel de la mujer posmenopáusica.

Brincat19 se demostró que las mujeres que recibían estradiol mediante un implante o bien tópicamente presentaban un grosor cutáneo superior comparado con las mujeres control sin ningún tipo de terapia hormonal sustitutiva. Durante la década de los noventa han sido diversos los estudios que han confirmado y ampliado el conocimiento del efecto de la estrogenoterapia sobre la piel en la mujer posmenopáusica. Nosotros publicamos en 1992 resultados concordantes que evaluaban mediante biopsia cutánea el incremento de colágeno en mujeres que recibían durante 12 meses estrogenoterapia, estrógenos equinos conjugados por vía oral o 17 betaestradiol por vía transdérmica20. En la misma línea, Callens et al21 utilizaron técnicas no invasivas para la medición del grosor cutáneo (ecografía) en mujeres que recibían estradiol transdérmico o en parches; el incremento observado resultó del 7-15%. En 1994, Maheux et al22 llevaron a cabo un estudio doble ciego en el que constataron el incremento del grosor cutáneo a expensas de la dermis, medido mediante ultrasonografía, entre monjas que

TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO Y GROSOR CUTÁNEO Ya a finales de los sesenta, Rauramo y Punnomem18 comprobaron por primera vez en humanos que la terapia hormonal sustitutiva presentaba efectos beneficiosos sobre la piel; midieron el grosor cutáneo pre y postadministración de 2 mg/día de succinato de estradiol durante 6 meses, y corroboraron mediante biopsia cutánea que éste aumentaba. En los años ochenta, en un estudio de 79

**

**

0,78

Figura 6. Receptores de estrógeno en la biopsia cutánea determinados por inmunohistoquímica. Nótese la elevada concentración de aquéllos. Piel 2003;18(3):153-9

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nopáusico de las mujeres de este estudio era de 12 meses, demasiado breve quizá para que el hipoestronismo hubiera tenido algún efecto sobre la composición de la dermis y, por consiguiente, insuficiente para que la estrogenoterapia pudiera tener algún efecto beneficioso. Un estudio realizado en Finlandia por el grupo de Oikarinen28 y publicado en el año 2000, en el que se estudiaban prospectivamente dos grupos de mujeres posmenopáusicas a las que se administraba estrogenoterapia por vía oral a un grupo y tópica al otro, no reveló un efecto beneficioso sobre el grosor de la piel ni la síntesis de colágeno o elastina; los propios autores subrayaron, sin embargo, que los grupos del estudio eran reducidos, por lo que la potencia del mismo podría no ser suficiente.

Figura 7. Imagen de biopsia cutánea y su equivalencia ecográfica en la determinación del grosor de la piel.

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eran tratadas con estrógenos orales conjugados y otras que recibían placebo (fig. 7); la utilización de estas pacientes resultó decisiva a la hora de concluir a partir de los resultados, puesto que eliminaba posibles factores de confusión, como la exposición solar o el tabaquismo. En la misma línea, Sauerbronn et al23, en el año 2000, observaron que la administración de valerianato de estradiol y acetato de ciproterona a mujeres posmenopáusicas durante 6 meses incrementaba en un 6,49% el contenido dérmico de colágeno, manteniendo indemne la epidermis. De hecho, Varila et al24 pusieron de manifiesto que la administración de estrogenoterapia tópica no sólo incrementaba el contenido colágeno de la dermis sino que, además, producía un aumento en su síntesis (valores elevados de propéptido carboxiterminal humano tipo I y propéptido aminoterminal procolágeno humano tipo III). Savvas et al25 publicaron que las mujeres posmenopáusicas que recibían implantes de estradiol y de testosterona experimentaban un incremento del colágeno tipo III dérmico frente a aquellas que no recibían THS, sobre todo tras 3 años de tratamiento. En el 2001, Chotnopparatpattara et al26 llevaron a cabo un estudio prospectivo en el que comparaban dos grupos de mujeres en los primeros años de la menopausia; al primer grupo le eran administrados estrógenos y progesterona durante 6 ciclos de 28 días. El segundo grupo recibía calcio. Comprobararon el grosor cutáneo en sendos grupos a los 6 meses mediante ultrasonografía, y hallaron que éste era superior en el primer grupo. En contraste a estos resultados, Haapasaari et al27 publicaron un estudio no aleatorio en el que utilizaron inmunohistoquímica y métodos de colorimetría, concluyendo que tras un año de estrogenoterapia no se incrementaban la cantidad ni la síntesis de colágeno en mujeres posmenopáusicas. Estos autores propusieron que el efecto del estrógeno podría estar sobre su turnover, pero no en la síntesis. Sin embargo, la duración media del período mePiel 2003;18(3):153-9

ESTRÓGENOS E HIDRATACIÓN CUTÁNEA Es un fénomeno evidente el incremento de la sequedad de la piel con la edad. En 1997, un estudio de cohortes de Dunn et al29 puso en evidencia que las mujeres posmenopáusicas que no estaban siendo tratadas con una terapia hormonal sustitutiva poseían pieles mucho más secas que aquellas que recibían estrogenoterapia. Un año antes, Schmidt et al30 demostraron el incremento en el grado de hidratación cutánea en mujeres posmenopáusicas que eran tratadas con estradiol tópico al 0,01% y estriol al 3% durante 6 meses. El mecanismo de acción del estrógeno parece basarse en el incremento de la cantidad de mucopolisacáridos y ácido hialurónico en la dermis31,32; éste último es capaz de almacenar una cantidad importante de agua. Otro mecanismo adicional podría deberse al mantenimiento de las secreciones glandulares que experimentan las mujeres que reciben estrógenos, sobre todo el de sebo21,33. Además, PierardFranchimont et al comprobaron a mediados de los años noventa que la administración de estrogénos transdérmicos aumentaba considerablemente la capacidad contingente hídrica del estrato córneo de la piel (plastic occlusion stress test, POST). Este mismo grupo, en el 2002, ha publicado un estudio doble ciego34 corrigiendo el factor de confusión de la edad, concluyendo que, aunque la terapia hormonal sustitutiva no controle el complejo mecanismo de regulación del sebo, mitiga la pérdida del reservorio cutáneo-capilar de éste. A finales de los años noventa, Paquet et al35 publicaron que la estrogenoterapia produce una disminución del índice de acumulación hídrica en mujeres posmenopáusicas. En una línea similar, este año, el grupo de Sator36 puso en marcha un estudio triple ciego en el que una serie de mujeres posmenopáusicas eran asignadas a tres grupos de tratamiento, uno con estrógenos transdérmicos, otro con estrógenos transdérmicos y progesterona vaginal y el tercero con estrógenos y progesterona por vía oral. Un cuarto grupo que no recibía terapia alguna fue introducido como control. En todas ellas se determinaron la superficie lipídica, el grado de hidratación, elasticidad y grosor cutáneos mediante cuestionario, pruebas de laboratorio y ultrasonografía. En los tres grupos que recibieron algún tipo de tratamiento observaron un incre80

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mento en la hidratación, elasticidad y grosor de la piel. En los dos grupos que recibieron progesterona determinaron un incremento de la superficie lipídica. Se concluye así que el estrógeno coadyuva en la habilidad del estrato córneo para prevenir la pérdida hídrica; este hecho resulta fundamental en el mantenimiento de la homeostasis. ESTRÓGENOS Y ARRUGAS La aparición de arrugas parece estar influida por factores cronológicos, hormonales y ambientales. Por definición, consiste en la pérdida de elasticidad de la dermis y el engrosamiento de la epidermis; esto supone un aumento en la extensibilidad y un detrimento en la elasticidad (Henry et al, 1997)37. Un estudio de cohortes efectuado por Dunn et al tras corregir posibles factores de confusión como la edad, el índice de masa corporal y la exposición solar, puso en evidencia que la estrogenoterapia en mujeres posmenopáusicas disminuía el índice de probabilidad de desarrollo de arrugas. Además, la estrogenoterapia tópica reduce la profundidad de las arrugas. Estos hechos podrían explicarse, en parte, por la acción de los estrógenos sobre el colágeno, en especial sobre el tipo III. Incluso se han llevado a cabo observaciones que denotan un incremento adicional en el número, tamaño y orientación de las fibras elásticas de la dermis38. El efecto que la estrogenoterapia posee sobre el ácido hialurónico incrementando el contenido hídrico de ésta contribuiría de igual modo en el aumento de turgencia cutánea y la consecuente prevención de arrugas. Creidi39, en un estudio no aleatorio ni doble ciego realizado en 54 mujeres que fueron tratadas diariamente con crema facial de estrógenos durante 6 meses, observó que el grupo tratamiento presentaba significativamente menos arrugas faciales valoradas mediante microrrelieve y una mejoría también significativa en las manchas pigmentarias y textura de la piel valorados por la paciente. Además, existen dos grandes estudios que valoran las características clínicas de la piel en relación con el uso de estrógenos (fig. 8). El primero29 es un análisis transversal en una cohorte (NHANES I) que incluía 3.875 mujeres posmenopáusicas. Se valoraron las arrugas, la sequedad y la atrofia de la piel de manera uniforme por varios médicos residentes de dermatología entrenados para el estudio, y se recogieron, además, variables como la exposición solar, el consumo de tabaco y el uso de estrógenos orales durante la menopausia. El uso de estrógenos demostró un efecto protector frente a la sequedad cutánea, las arrugas y la atrofia, con una odds ratio (OR) de 0,76 (p < 0,01), OR = 0,68 (p < 0, 01) y OR = 0,91 (p > 0,05), respectivamente, cuando se ajustaba por edad, masa corporal, consumo de tabaco y exposición solar. Los autores concluyeron que el uso de estrógenos durante la menopausia protege frente a ciertos aspectos del envejecimiento cutáneo. El estudio más reciente al respecto40 presenta una metodología parecida: se trata de un estudio transversal que incluye un elevado número de pacientes (n = 730) y que está ajustado por edad, 83

Grupo Premarin n Arrugas (n) Placebo n Arrugas (n)

Basal

Final

27 4,0 ± 0,7

26 3,4 ± 0,6 < 0,001

27 3,8 ± 1,0

25 3,6 ± 0,9

Análisis de covarianza p < 0,012

Figura 8. Relación entre el tratamiento hormonal sustitutivo y el número de arrugas y profundidad de las mismas. Tomada de Credi et al, 1994.

masa corporal, consumo de tabaco (número de paquetes-año), consumo de alcohol (g/día) y exposición solar (h/día). Ciertas características de diseño le añaden validez interna: la valoración de las arrugas se realiza de manera cuantitativa (índice de arrugas) por un solo observador en todos los casos y mediante una escala visual que valora el número, la profundidad y la longitud de las arrugas en 3 áreas diferentes de la cara: labio superior, frente y parte lateral del ojo («pata de gallo»). El tratamiento hormonal sustitutivo demostró un efecto protector que fue significativo en el grupo de edad superior a 50 años (p < 0,0001) y en el grupo de no fumadoras (p < 0,0001). Este efecto positivo se pierde en el grupo de pacientes menopáusicas fumadoras (fig. 9). El estudio concluye que el tratamiento hormonal sustitutivo es positivo para la piel en pacientes no fumadoras y que en las fumadoras (que presentaron un riesgo triple de tener un índice de arrugas importantes) más que recomendar su uso sería mejor desde el punto de vista cutáneo promover el cese del consumo de tabaco. PIEL Y CICLO MENSTRUAL Una alternativa para el enfoque del estudio del efecto hormonal sobre la piel femenina consiste en la observación de las posibles variaciones de ésta durante el ciclo menstrual. A principios de los años noventa, un estudio llevado a cabo por Agner et al41 constató una posible variación en la intensidad de manifestaciones clínicas de ciertas dermopatías según en la fase del ciclo en que se encontrara la mujer. Observaron que la aplicación de un irritante cutáneo, sodio lauril sulfato, en diferentes fases del ciclo producía efectos heterogéneos; un año después, Harvell et al42 demostraron que la pérdida transepidérmica de agua variaba según el grado de secreción de estrógeno. Parece, pues, que éste sería relevante para determinar la composición y la eficacia de la barrera cutánea. Además, y en relación con lo citado en apartados anteriores, durante la per, peri y posmenopausia dermopatías como el liquen escleroso, la vulvovaginitis atrófica, el flushing o la vulvodinia se tornan más prevalentes (Wines et al, 2001)43. Piel 2003;18(3):153-9

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Castelo-Branco C, et al. Piel y menopausia: influencia de los estrógenos y del tratamiento hormonal sustitutivo en el envejecimiento cutáneo

No usuarias THS

Usuarias THS 70

80

60 40

50 40

60 30 20

20

10 0

40-44

45-49

50-54

55-59

No fumadoras

0

Ex fumadoras

40-44

45-49

50-54

55-59

Fumadoras

Figura 9. Papel del tratamiento hormonal sustitutivo y acción del tabaco sobre la aparición de arrugas. Tomada de Castelo-Branco, et al, 1998.

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CONCLUSIONES Durante las últimas décadas se han llevado a cabo diversos estudios que han puesto de manifiesto la influencia de los estrógenos sobre la piel. Por una parte, la prevención en la aparición de arrugas parece basarse en su capacidad para prevenir el detrimento en la composición de colágeno de la dermis, para fortalecer la función barrera del estrato córneo y para mantener y mejorar el contingente de fibras elásticas. Son algunos, a pesar de todo, los aspectos que quedan por puntualizar, como la manera más óptima de administración, su posible relevancia en el tratamiento de mujeres premenopaúsicas, etc. Sin embargo, el conocimiento actual permite concluir que el efecto de la estrogenoterapia sobre la piel aporta al especialista un motivo más para la aplicación de terapia hormonal sustitutiva a mujeres posmenopáusicas. BIBLIOGRAFÍA 1. World Health Organization Fact Sheet Number 252, junio 2000. 2. Bailey AJ, Robins SP, Balien G. Biological significance of intermolecular crosslinks of collagen. Nature 1974;251:105-9. 3. Hall DA. The ageing of connective tissue. London: Academic Press, 1976. 4. Clausen B. Influence of age on connective tissue uronic acid and uronic acidhydroxyproline ratio in human aorta, myocardium, and skin. Lab Invest 1962;11:1340-5. 5. Shuster S, Black MM, McVitie E. The influence of age and sex on skin thickness, skin collagen and density. Br J Dermatol 1975;93:639-43. 6. Harris ED Jr, Sjoerdsma A. Collagen profile in various clinical conditions. Lancet 1966;2:707-71. 7. Schneider SL, Kohn RR. Effects of age, and diabetes mellitus on the solubility and nonenzimatic glucosylation of human collagen. J Clin Invest 1981; 67:1630–5. 8. Bailey AJ, Robins SP, Balian G. Biological significance of the intermolecular crosslinks of collagen. Nature 1974;251:105–9. 9. Black MM, Bottoms E, Shuster S. Changes in skin collagen and thickness in endocrine disease. European Journal of Clinical Investigation. Eur J Clin Invest 1970;1:127.

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