Errores Congeniros De Los Neurotransmisores En Neuropediatria

REVISIÓN

Errores congénitos de los neurotransmisores en Neuropediatría A. García-Cazorla a, A. Ormazábal b, R. Artuch b, B. Pérez-Dueñas a, J. López-Casas a, E. Fernández-Álvarez a, J. Campistol a INBORN ERRORS OF NEUROTRANSMITTERS IN NEUROPAEDIATRICS Summary. Aims. The aim of this work is to describe the clinical, biochemical and genetic characteristics of neurotransmitter diseases at the paediatric age, together with possible forms of treatment. We also sought to determine the diagnostic methodology of these disorders (collection and analysis of samples). Development. These diseases essentially consist of a deficit of biogenic amines and alterations in GABA metabolism (γ-aminobutyric acid). Disorders affecting the neurotransmission of biogenic amines often present in the form of hypokinesia, trunk hypotonia with increased limb tone, oculogyric crises, ptosis, faulty temperature regulation or abnormal movements. Defects in GABA metabolism give rise to epileptic encephalopathies and unspecific mental retardation, sometimes associated to signs of cerebellar dysfunction, convulsions and alterations in neuroimaging studies. Overall incidence of these diseases is low but they are unquestionably under-diagnosed, since they cannot be detected by conventional studies in plasma and urine, and require extraction and directed analysis of cerebrospinal fluid (CSF) for their detection. Additionally, the CSF study must be carried out in specific standardised conditions. Segawa’s disease, or dopa-responsive dystonia, responds extremely well to therapy, whereas the other entities respond in varying ways to the different therapeutic alternatives. Conclusions. It is important for the paediatrician to know about these entities as a group of treatable neurometabolic diseases. Moreover, their detection would allow prenatal diagnosis in the vast majority of cases. [REV NEUROL 2005; 41: 99-108] Key words. Biogenic amines. Cerebrospinal fluid. Dopa-responsive dystonia. GABA. Neurometabolic diseases. Neurotransmitter.

INTRODUCCIÓN Los errores congénitos del metabolismo (ECM) de los neurotransmisores (NT) constituyen un grupo de enfermedades del sistema nervioso que se han conocido recientemente. La mayoría se ha descrito en la última década [1], lo que ha supuesto un avance importante en la identificación de factores causales de encefalopatías crónicas con inicio en la edad pediátrica. La mayoría de las enfermedades de la neurotransmisión cerebral conocidas son causadas por un déficit en la síntesis de los NT. No obstante, también pueden producirse por una liberación anormal de éstos en la terminal presináptica, por alteración de la recaptación o por una disfunción de los receptores postsinápticos. Clínicamente, se ha descrito una serie de síntomas y signos que pueden orientarnos en el diagnóstico de los ECM por defecto en los NT [2]. A diferencia de muchos otros ECM, los causados por defecto en los NT no presentan afectación extraneurológica y, generalmente, los exámenes metabólicos en suero y orina son normales, mientras que en el líquido cefalorraquídeo (LCR) muestran un perfil de metabolitos característico. Por otra parte, se han identificado los defectos enzimáticos y las mutaciones responsables de varias patologías. Finalmente, se dispone de fármacos que, en muchos casos, pueden mejorar e incluso corregir la sintomatología. La dificultad en el diagnóstico de estas enfermedades radica en que, al ser todavía poco conocidas, no se tienen en conside-

Aceptado: 13.10.04. a

Servicio de Neurología. b Servicio de Bioquímica. Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues de Llobregat, Barcelona, España. Correspondencia: Dra. Àngels García Cazorla. Servicio de Neurología. Hospital Sant Joan de Déu. Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona). Fax: +34 932 033 959. E-mail: [email protected] © 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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ración, necesitan la extracción de LCR y su análisis requiere técnicas especializadas. A pesar de ser enfermedades poco frecuentes, es importante identificarlas, dadas las posibilidades terapéuticas y de diagnóstico prenatal. BASES BIOLÓGICAS DE LOS ECM DE LOS NEUROTRANSMISORES Las funciones cerebrales dependen de circuitos de neuronas que se comunican entre sí mediante estímulos excitadores o inhibidores. Éstos tienen lugar a través de la transmisión sináptica, que está mediada por unos mensajeros químicos llamados NT. Para ser considerada como NT, una molécula debe cumplir cuatro criterios [3]: 1. Sintetizarse en la neurona. 2. Presentarse en la terminal presináptica y liberarse en cantidades suficientes como para ejercer una acción determinada en la neurona posináptica. 3. Si se administra como fármaco en cantidades suficientes, debe reproducir la acción de la molécula liberada endógenamente. 4. Una vez finalizada su acción, debe existir un mecanismo específico para su eliminación del espacio sináptico. Los NT pueden agruparse según la ‘familia bioquímica’ a la que pertenecen en: 1. Aminas biógenas: catecolaminas e indolaminas (serotonina). 2. Acetilcolina. 3. Aminoácidos: GABA (ácido γ-aminobutírico), glutamato, N-acetil-aspartato, glicina y serina. (El GABA y la glicina son aminoácidos inhibitorios; el glutamato y el aspartato son excitatorios.) 4. Purinas: AMP (adenosina monofosfato), ADP (adenosina difosfato) y ATP (adenosina trifosfato). 5. Neuropéptidos.

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Figura 2. Reacciones catalizadas por la BH4. BH4: tetrahidrobiopterina; qBH2: quinoide dihidrobiopterina.

Figura 1. Metabolismo de los neurotransmisores. Trip: triptófano; TPH: triptófano hidroxilasa; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; 5HIAA: 5-hidroxiindolacético; BH4: tetrahidrobiopterina; qBH2: quinoide dihidrobiopterina; Tir: tirosina; TH: tirosina hidroxilasa; 3OMD: 3-orto-metildopa; VLA: ácido vanilil láctico; 3MT: 3-metoxitiramina; COMT: catecol-orto-metiltransferasa; HVA: ácido homovanílico; NE: noradrenalina; E: adrenalina; MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; DHPG: aldehído intermediario de la MHPG; VMA: ácido vanililmandélico.

Las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) y la serotonina son importantes NT que en el sistema nervioso central (SNC) modulan funciones como la estabilidad emocional, la memoria, el humor, el apetito y el sueño, y en el sistema nervioso periférico (SNP) intervienen en la termorregulación, el control del flujo sanguíneo y los mecanismos del dolor, entre otros [4]. La biosíntesis de estos NT parte de los aminoácidos tirosina (vía dopaminérgica) y triptófano (vía serotoninérgica), en reacciones catalizadas por diferentes enzimas (Fig. 1) [5]. Algunas de estas enzimas necesitan la presencia de coenzimas para su correcto funcionamiento, y la más importante es la tetrahidrobiopterina (BH4). La BH4 es el cofactor natural no sólo de las enzimas tirosina hidroxilasa (síntesis de levodopa, precursor de dopamina) y triptófano hidroxilasa (síntesis de 5-hidroxitriptófano, precursor de serotonina), sino también de la fenilalanina hidroxilasa, la óxido nítrico sintasa y la gliceril-éter monooxigenasa [6]. Por tanto, la deficiencia de BH4 no sólo causa un descenso de la concentración de NT, sino que, además, es habitualmente responsable del acúmulo de fenilalanina; este último es detectable en el cribado neonatal [7]. Estos casos, cuya incidencia es de sólo uno de cada 200 pacientes con hiperfenilalaninemia (HPA), se deben a deficiencia de BH4 (HPA maligna). Las reacciones en las que participa la BH4 se detallan en la figura 2; el metabolismo de las pterinas se esquematiza en la figura 3. Hay defectos de las pterinas que no causan HPA, como son las deficiencias en los enzimas GTP ciclohidroxilasa I y sepiapterina reductasa (SR). Estas deficiencias afectan únicamente al SNC. Para su diagnóstico se necesita la cuantificación de pterinas y de NT en el LCR [8]. De entre los aminoácidos NT, el GABA constituye el principal NT inhibitorio en el SNC. Se sintetiza a partir del ácido glutámico por la acción de la decarboxilasa del ácido glutámico y luego se metaboliza –en el interior de la célula y en la sinapsis– por la enzima GABA transaminasa, para formar el ácido succínico semialdehído. A su vez, el ácido succínico semialdehído se transforma, bien en ácido succínico por la deshidrogenasa del

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Figura 3. Metabolismo de las pterinas. GTP: guanosina trifosfato; GTPCH: GTP ciclohidrolasa; PTPS: 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa; SR/AR: sepiapterina reductasa; BH4: tetrahidrobiopterina.

ácido succínico, o bien en ácido 4-hidroxibutírico [9]. La vía metabólica del GABA se representa en la figura 4. La glicina es también un aminoácido inhibidor, pero más activo medularmente. Enfermedades como la hiperglicinemia no cetósica o la hiperekplexia podrían considerarse enfermedades de los NT. De todos modos, al tener una clínica muy característica y conocerse bien desde hace tiempo, no formarán parte de esta revisión. No haremos referencia tampoco a los trastornos de las purinas, aunque en ocasiones pueden actuar como NT, por tener una personalidad propia en cuanto a la forma de presentación clínica y los procedimientos diagnósticos. Tampoco hablaremos de los neuropéptidos, que constituyen un tema actualmente en manos de la investigación básica. En esta revisión nos centraremos en los trastornos de las aminas biógenas, las pterinas (moduladores fundamentales de su metabolismo), y del GABA. FORMAS DE PRESENTACIÓN DE LOS ECM DE LOS NT EN EDAD PEDIÁTRICA La combinación de algunos signos y síntomas (individualmente inespecíficos), junto con su carácter fluctuante, la ausencia

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ERRORES CONGÉNITOS DE NEUROTRANSMISORES

1. Encefalopatía grave de inicio precoz y carácter progresivo asociada a signos y síntomas propios de los déficit de aminas biógenas (hipomimia, hipocinesia, hipersalivación, miosis, ptosis, crisis oculogíricas, fluctuación a lo largo del día). 2. Encefalopatía grave de inicio precoz asociada a crisis convulsivas refractarias, hipotonía y retraso psicomotor. 3. Distonía/parkinsonismo/coreoateFigura 4. Metabolismo del GABA: 1. Glutamato decarboxilasa; 2. GABA transaminasa; 3. succinil semialdehído deshidrogenasa. tosis. 4. Retraso mental de predominio en el área del lenguaje, asociado a trastornos de conducta y epiTabla I. Signos y síntomas que sugieren patología de los neurotransmisores. lepsia. 5. Trastornos de conducta, agresividad. Consanguinidad/otro familiar afectado 6. Cuadros sincopales, hipotensión ortostática, episodios de hipoglucemias inexplicadas. Normalidad de la neuroimagen Normalidad metabólica basal (excepto glucemia) Fluctuación intradiaria/interdiaria de signos

Un enfoque muy práctico para el clínico es valorar la presentación más característica en función de la edad.

Corea/atetosis/distonía/temblor Dificultad para la deglución/alimentación Excesiva sudación Temperatura inestable Normalidad del embarazo y el parto Crisis oculogíricas Ptosis palpebral Hipotonía axial Simetría de signos Hipersalivación Retraso psicomotor/mental

de síntomas extraneurológicos y otras peculiaridades que describiremos a continuación pueden ayudarnos en el proceso diagnóstico. Existe una sintomatología propia de cada uno de los déficit: dopaminérgicos, serotoninérgicos o gabérgicos. Así, los déficit de dopamina suelen producir hipomimia, hipocinesia, hipersalivación, miosis, ptosis, crisis oculogiras, fluctuación a lo largo del día y discinesias. Los déficit de serotonina ocasionan fundamentalmente anomalías en la regulación de la temperatura y del sueño, y los trastornos del metabolismo del GABA, encefalopatías epilépticas. No obstante, no siempre existen unos límites tan bien definidos, y un déficit en concreto puede compartir características propias de otras vías metabólicas. Para el análisis de las características clínicas de los defectos de los NT proponemos dos vías de abordaje: por un lado, identificar aquellos signos y síntomas que nos harían pensar en este tipo de trastornos (Tabla I) y, por otro, conocer las formas de presentación más habituales según la edad del paciente (Tablas II y III). Globalmente, podríamos establecer seis grandes categorías de manifestaciones clínicas:

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ENFERMEDADES DE LOS NEUROTRANSMISORES QUE SE PRESENTAN ENTRE LOS 0 Y LOS 2 AÑOS (Tabla II) Encefalopatía grave precoz, progresiva, asociada a signos y síntomas característicos de déficit de aminas biógenas Los defectos bioquímicos más frecuentes en este grupo son los causados por enzimas del metabolismo de las aminas biógenas: tirosina hidroxilasa (TH), L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) y triptófano hidroxilasa (TPH; véase la figura 2), aunque algunos trastornos del metabolismo de las pterinas, como guanosina trifosfato ciclohidroxilasa I (GTPCH), 6-piruvol-tetrahidropterina sintasa (PTPS), pterina-4-αcarbinolamina dehidratasa (PCD), dihidropteridina reductasa (DHPR) y sepiapterina reductasa (SR), también podrían producir una clínica similar. En general, estos pacientes presentan hipotonía, hipomimia, movimientos oculares anómalos, ptosis, hipersalivación, trastornos de la termorregulación y de la sudoración e hipoglucemias. A menudo asocian epilepsia (predominantemente mioclónica) o anomalías electroencefalográficas constantes sin traducción clínica. También son frecuentes los trastornos del movimiento (temblor, discinesias y mioclonías) simétricos, que pueden fluctuar tanto a lo largo del día como de un día a otro. En general, existe un retraso psicomotor importante y puede aparecer una microcefalia adquirida. La neuroimagen es normal o, a lo sumo, muestra signos de atrofia cortical. La gran hipotonía asociada a la hipomimia facial y ptosis palpebral, hacen que a menudo estos pacientes se diagnostiquen de miopatías congénitas. Los estudios metabólicos convencionales en sangre y orina son normales, a excepción de la presencia, en ocasiones, de hipoglucemias recurrentes y, en los déficit dopaminérgicos, de hiperprolactinemia. Deficiencia de la tirosina hidroxilasa (Fig. 1) Se trata de una enfermedad autosómica recesiva. El gen implicado (TH) se localiza en el cromosoma 11p15.5. Hay descritas al menos 13 mutaciones [10,11]. Se han comunicado una veintena de casos hasta el momento [11]. La expresión clínica de este déficit puede darse en forma de distonía, parkinsonismo infantil

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Tabla II. Características de los diferentes defectos que pueden presentarse en los dos primeros años de vida. Defecto

Clínica

LCR

DX enzimático

DX genético

Tratamiento

Otros

Tirosina hidroxilasa Crisis oculogiras, distonía, (TH) temblor, parkinsonismo, ptosis palpebral, retraso psicomotor, microcefalia

HVA y MHPG ↓ 5-HIAA, 5-HTP y pterinas N

No factible

Hay más de seis mutaciones descritas del gen TH

Levodopa + carbidopa

RM normal o leve atrofia

L-aminoácido decarboxilasa (AADC)

Crisis oculogiras, coreoatetosis, ptosis palpebral, sudación, inestabilidad térmica, retraso psicomotor, temblor

HVA, MHPG y 5-HIAA ↓ 3-OMD, levodopa y 5-HTP ↑

Posible estudiar Se han descrito la enzima en seis mutaciones plasma diferentes del gen

Vitamina B6 Inhibidores de la MAO

RM normal o leve atrofia

Sepiapterina reductasa

Hipotonía, hipersalivación, retraso psicomotor, espasticidad, distonía

Biopterinas ↑ neopterinas N HVA y 5-HIAA ↓

No es posible en la actualidad

Posibilidad de diagnóstico molecular

Levodopa + 5-HTP

No HPA

Guanosina trifosfato ciclohidroxilasa (GTPCH)

Hipotonía grave, convulsiones, retraso psicomotor, hipertermia recurrente y movimientos oculares anómalos

Biopterinas, neopterinas y HVA ↓

Se realiza en fibroblastos

Posibilidad de diagnóstico molecular

Dopa + carbidopa BH4 y 5-OHtriptófano

Sobrecarga de fenilalanina alterada

Puede realizarse

5-HTP y carbidopa

No es posible en la actualidad

No es posible en la actualidad

Piridoxina 100 mg EV: test diagnóstico 5 mg/kg/día tratamiento de base

Déficit de triptófano Hipotonía congénita, hidroxilasa (TPH) retraso psicomotor, debilidad muscular, ataxia fluctuación diurna

5-HIAA y 5-HTP ↓ No es posible HVA, 3-OMD, en la actualidad MPHG y pterinas N ↑

Crisis piridoxinosensibles

Crisis prenatales/neonatales GABA ↓ o de debut en los primeros 18 meses, que responden a la piridoxina

Déficit de GABA transaminasa

Convulsiones refractarias, hipotonía, macrosomía

GABA ↑

Se puede detectar en linfocitos e hígado

Puede realizarse el diagnóstico

No existen opciones terapéuticas actuales

Sólo dos casos comunicados

Crisis folinicosensibles

Crisis generalizadas desde las primeras horas de vida

Metabolito desconocido

No es posible en la actualidad

No es posible en la actualidad

Ácido folínico 2-5 mg/kg/día

Sólo tres casos comunicados

N: normales; ↓: disminuido; ↑: aumentado; MHPG:3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; 5HIAA: 5-hidroxiindolacético; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; TH: tirosina hidroxilasa; 3OMD: 3-ortometildopa; MAO: monoaminooxidasa; RM: resonancia magnética; BH4: tetrahidrobiopterina; GABA: ácido gammaminobutírico.

Tabla III. Características de los diferentes defectos que pueden presentarse a partir de los 2 años. Defecto

Clínica

LCR

DX enzimático

DX genético

Tratamiento

Otros

Déficit de GTPCH dominante (enfermedad de Segawa)

Presentación en la primera década de la vida, distonía de EEII que progresa si no se trata, fluctuación diaria

Biopterinas, neopterinas y HVA↑

Posible en fibroblastos

Posibilidad de diagnóstico molecular

Levodopa + carbidopa

Penetrancia mayor en mujeres

Déficit de succinil semialdehído deshidrogenasa (SSDH) o aciduria 4-OH-butírica

Clínica muy inespecífica: retraso mental más marcado en área del lenguaje, ataxia, dismetría no progresiva, trastornos de conducta, epilepsia

GABA y 4-OH-butírico ↑ 4-OH-butírico ↑ en orina

Posible en fibroblastos

Hay más de Vigabatrina 47 mutaciones conocidas en la actualidad

Déficit de monoamino oxidasa (MAO)

Retraso mental límite, trastornos de conducta, agresividad, estereotipias

5-HIAA, HVA ↓ (no demostrado) 5-HIAA, HVA, MHPG, VMA↓ en orina

Posible en fibroblastos

Déficit de dopamina β-hidroxilasa

Hipoglucemias, hipotensión e hipotermia en el neonato Hipotensión ortostática, ptosis palpebral (puede desencadenarse por el ejercicio)

HVA, dopamina y levodopa ↑ Noradrenalina/ adrenalina próxima a 0 en plasma

No es concluyente No es posible Hidroxifenilserina en la actualidad

Puede hallarse neuroimagen alterada (hiperintensidad de núcleos pálidos en T2, atrofia cerebelar)

Dieta pobre en aminas

↓: disminuido; ↑: aumentado; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidroxilasa; HVA: ácido homovanílico; GABA: ácido gammaminobutírico; 5HIAA: 5-hidroxiindolacético; MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; 5HIAA: 5-hidroxiindolacético; VMA: ácido vanililmandélico; EEII: extremidades inferiores.

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[12] o paraparesia espástica [13], y todos estos trastornos son sensibles a dopa. De todos modos, el déficit de TH produce mayoritariamente una encefalopatía grave progresiva más que una distonía como primer síntoma. La edad de presentación, por lo general, es muy temprana (primeros meses de vida), aunque se han descrito algunos casos de presentación tardía [11]. La sintomatología es la ya citada por déficit en la producción de catecolaminas [14]. En el LCR hay concentraciones bajas de ácido homovanílico (HVA) y MHPG, mientras que los metabolitos de la vía serotoninérgica, 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y 5-HTP (5-hidroxitriptófano) y las pterinas, se mantienen dentro del intervalo normal. Es frecuente encontrar valores elevados de prolactina en el plasma debido a la disminución de la concentración de dopamina (modulador de la liberación de prolactina). El diagnóstico sólo se confirma con el estudio de las mutaciones génicas, ya que la enzima de la TH sólo se expresa en el cerebro. Todos estos trastornos, excepto el causado por el defecto de la triptófano hidroxilasa, cuya modalidad de herencia todavía no se ha aclarado, son autosómico recesivos. Deficiencia de l-aminoácido descarboxilasa (Fig. 1) El gen implicado (DDC) se localiza en el cromosoma 7p12.1p12.3 [15]. Los síntomas que presentan estos pacientes corresponden a déficit dopaminérgicos y serotoninérgicos, ya que se afectan ambas vías metabólicas. La clínica aparece a menudo a lo largo del primer año de vida –en general, algo más tarde que el déficit de TH–, y se observan crisis oculogiras, parkinsonismo, trastornos del movimiento de tipo coreoatetósico con variación diurna, hiperexcitabilidad, ptosis, sudación, inestabilidad térmica, temblor y retraso psicomotor [16,17]. En el plano bioquímico se observa una alteración de las dos vías metabólicas, con valores bajos en el LCR tanto de HVA y MHPG como de 5-HIAA, mientras que los de 3-OMD (ortometildopa), levodopa y 5-HTP se encuentran elevados. Las pterinas son normales [18]. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante el estudio de la actividad enzimática de la AADC en plasma, que en el caso de los pacientes suele reducirse en un 16-58% [18]. También es posible realizar un estudio genético [16]. Déficit de triptófano hidroxilasa (Fig. 3) El gen (TPH) se localiza en el cromosoma 11p15.1. Los síntomas son evidentes ya en los primeros días de vida en forma de hipotonía. Posteriormente, aparece un retraso psicomotor, persiste la hipotonía y se asocia a debilidad muscular –más marcada en las extremidades inferiores y distalmente–, ataxia, dificultades en los aprendizajes escolares y déficit de atención. Es característico el empeoramiento de la hipotonía y de la debilidad a lo largo del día, así como la desaparición de los reflejos osteotendinosos, presentes, sin embargo, a primera hora de la mañana [19]. En el ámbito bioquímico, existe una alteración de la vía serotoninérgica, con valores bajos en el LCR de 5-HIAA y 5-HTP, mientras que las concentraciones de los metabolitos de la vía dopaminérgica (HVA, 3-OMD, MHPG) y de las pterinas son normales. Sólo en uno de los casos publicados hasta el momento se ha encontrado una mutación en el gen TPH [19], por lo que se hipotetiza que esta enfermedad puede tener su origen en otro gen regulador de la función de la TPH. Errores congénitos del metabolismo de las pterinas (Fig. 3) Los trastornos del metabolismo de las pterinas que cursan con HPA maligna se identifican fácilmente con el cribado neonatal

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y aquí no hablaremos de ellos. Más difíciles de detectar son aquellos que cursan sin HPA. En estos últimos , tanto la neopterina –NP– y la biopterina –BP– (Fig. 3) como los NT [20] tienen valores inferiores a la normalidad en el LCR. – Déficit de sepiapterina reductasa –SR– (Fig. 3). El gen implicado (SPR) se localiza en el cromosoma 2p14-p12 [2]. La enfermedad se inicia en los primeros meses de vida con una clínica caracterizada por hipotonía, movimientos anormales, hipersalivación y dificultades para deglutir. Posteriormente, evolucionan hacia un retraso psicomotor progresivo, espasticidad y distonía como síntomas comunes [21]. Esta deficiencia afecta a la fase final de la biosíntesis de BH4, y se aprecian en el LCR valores muy elevados de BP y normales de NP (Fig. 3). Como consecuencia de la deficiencia en BH4, la actividad de las vías dopaminérgica (HVA) y serotoninérgica (5HIAA) disminuye. La existencia de rutas alternativas catabolizadas por las enzimas AR (AR), carbonil reductasa (CR) y DHFR (dihidrofolato reductasa) [22] produce un contenido de BH4 suficiente como para que la reacción catalizada por la HPA no se altere, y curse así esta deficiencia sin HPA. Aunque el cerebro tiene actividad AR [23] y CR [23], la actividad DHFR es muy baja y no es suficiente para sintetizar BH4. La actividad enzimática de SR en fibroblastos estimulados es casi nula, por lo que el diagnóstico definitivo sólo se puede obtener con el estudio genético [8]. Existen déficit todavía mucho más raros, como la forma central aislada del déficit de 6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa, con un solo paciente descrito hasta ahora [24], que no se discutirán en este artículo. – Deficiencia de GTPCH I –guanosina trifosfato ciclohidroxilasa I– (Fig. 3). La deficiencia de GTPCH I puede dar lugar a una enfermedad autosómica dominante o recesiva. La forma dominante o enfermedad de Segawa suele presentarse más allá de los 2 años de vida –aunque se han descrito algunos casos a partir del primer año–. El defecto que nos concierne en este grupo de edad es la forma recesiva, enfermedad poco frecuente, de la cual se han descrito sólo 17 casos hasta ahora [2]. La clínica característica corresponde a una hipotonía grave asociada a problemas de succión, convulsiones, retraso psicomotor, hipertermia recurrente y movimientos oculares anormales. Más tarde, puede aparecer hipercinesia de extremidades y rigidez. La fenilalanina puede ser normal durante los primeros meses de vida, aunque lo más frecuente son HPA entre 300 y 1.200 μM/L [2]. En el ámbito bioquímico se produce una disminución en la síntesis de BH4 en el SNC, que se traduce en concentraciones disminuidas de BP y NP en el LCR [20]. Del mismo modo, una sobrecarga con fenilalanina suele causar una elevación anormal de la concentración de fenilalanina en sangre [25]. El descenso de BP y NP es suficiente para disminuir la actividad enzimática de la TH y alterar la vía dopaminérgica, lo que da valores reducidos de HVA. El déficit enzimático puede detectarse en fibroblastos. El estudio genético, asimismo, es posible. Crisis convulsivas refractarias de inicio precoz Corresponden a defectos en la vía del GABA (Fig. 4) y a las convulsiones sensibles al folínico. Crisis sensibles a la piridoxina, déficit de ácido glutámico decarboxilasa (Fig. 4) Existen datos indirectos que apuntan hacia un déficit de este enzima en las crisis sensibles a la piridoxina. La forma de pre-

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sentación clásica [26,27] se caracteriza por la aparición de crisis intrauterinas o muy poco después del nacimiento, con una respuesta rápida a la piridoxina y que son refractarias a otros anticonvulsionantes, dependencia de una dosis de mantenimiento y ausencia de déficit sistémico de piridoxina. Pueden existir movimientos oculares anormales e irritabilidad marcada. La piridoxina actúa en el paso de ácido glutámico a GABA como coenzima de la ácido glutámico decarboxilasa. La concentración de GABA en el LCR en los casos estudiados es baja, lo que sugiere un déficit en este paso enzimático. Déficit de GABA transaminasa (Fig. 4) Es un trastorno muy infrecuente, con sólo tres casos comunicados hasta el momento [28], uno de ellos por Nyhan en una comunicación personal. Clínicamente, se presentan con convulsiones neonatales refractarias, hipotonía axial pronunciada y macrosomía. La concentración de la hormona de crecimiento era anormalmente elevada en ayunas (normal en un caso). La evolución es hacia un marcado retraso psicomotor. El examen post mortem cerebral reveló una leucodistrofia espongiforme en dos de ellos. El paso de GABA a ácido succínico semialdehído estaría alterado, lo que daría lugar a un aumento del GABA en el LCR. En la actualidad, es posible la realización de un diagnóstico molecular de la enfermedad [29], así como la detección de la actividad enzimática en linfocitos y en hígado. Convulsiones sensibles a folínico Hasta el momento sólo se han descrito tres pacientes [30]. Éstos presentaron crisis generalizadas desde las primeras horas de vida, sin respuesta a la piridoxina ni a los antiepilépticos convencionales. El LCR mostró una concentración anormalmente elevada de un metabolito desconocido. El mecanismo molecular causante de la enfermedad se desconoce. El tratamiento con ácido folínico suprimió las crisis. ENFERMEDADES DE LOS NEUROTRANSMISORES QUE SE PRESENTAN A PARTIR DE LOS 2 AÑOS (Tabla III) Clínica marcada por trastornos del movimiento (distonía/parkinsonismo/coreoatetosis) Deficiencia de GTPCH con herencia dominante (enfermedad de Segawa, distonía sensible a dopa) Los pacientes presentan una mutación genética con herencia autosómica dominante y mayor penetrancia en las mujeres. El gen implicado (GCH) se localiza en el cromosoma 14q22.1q22.2 [31]. Habitualmente, la enfermedad se inicia en la primera década de la vida (la edad más frecuente de inicio es 6 años) con distonía, que suele aparecer en las extremidades inferiores. Si ésta no se trata con levodopa, se produce una extensión progresiva durante 10-15 años, y aparece tortícolis, retrotortícolis, distonía en las extremidades superiores, disminución de la coordinación y parkinsonismo. Todo ello, con una marcada variación diurna (los síntomas son más leves al despertarse) y a veces con asimetría en los signos. No hay afectación cognitiva [32,33]. Bioquímicamente hay una disminución en la síntesis de BH4 en el SNC que se traduce en concentraciones disminuidas de BP y NP en el LCR (Fig. 3) [34]. Este descenso es suficiente para disminuir la actividad enzimática de la TH y alterar la vía dopaminérgica, lo que se pone de manifiesto por valores reducidos de

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HVA. Por el contrario, la reducción en la concentración de BH4 no afecta tanto a la actividad de la enzima TRPH –la vía serotoninérgica puede permanecer inalterada o ligeramente por debajo de la normalidad–, ya que la Km de la TRPH para la BH4 es diferente. Lo mismo ocurre con la enzima PAH, que catalizaría la conversión de fenilalanina en tirosina de forma más lenta pero eficaz, lo que explicaría la presencia de un trastorno en el metabolismo de las pterinas sin HPA [25]. El diagnóstico definitivo de la enfermedad se obtiene mediante del estudio de las mutaciones genéticas. El tratamiento con bajas dosis de levodopa e inhibidores de la dopa-descarboxilasa normaliza el cuadro de manera sostenida, incluso en personas diagnosticadas a edades tardías. Cuadro inespecífico de retraso cognitivo (mayor en el área del lenguaje) asociado a trastornos de conducta y a veces anomalías en la neuroimagen (cerebelo, núcleos pálidos) Déficit de succinil semialdehído deshidrogenasa (SSDH) o aciduria 4-OH-butírica (Fig. 4) Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva localizada en el locus 6p22, con más de 47 mutaciones conocidas en la actualidad [35] y alrededor de 350 casos conocidos en el mundo [36]. El defecto de SSDH impide el paso de ácido succinil semialdehído a ácido succínico y condiciona un aumento del ácido 4-OH-butírico. La clínica es muy inespecífica y está marcada por retraso mental de grado variable con disfunción desproporcionada del lenguaje, hipotonía y leves signos cerebelosos (ataxia, dismetría) no progresivos. Pueden presentar trastornos de conducta (rasgos autistas, crisis de ansiedad) y convulsiones, que a menudo son ausencias o crisis generalizadas tonicoclónicas [36]. En la neuroimagen pueden hallarse hiperintensidades en T2 del núcleo pálido, así como atrofia cerebelosa de predominio vermiano y retraso en la mielinización [36,37]. Este trastorno de los NT puede diagnosticarse en la orina mediante un análisis selectivo del 4-OH-butírico con cromatografía de gases –no se detecta con el estudio convencional de ácidos orgánicos en la orina–. Existe la posibilidad de un diagnóstico enzimático en los fibroblastos y genético [35,38]. El tratamiento con vigabatrina (inhibidor de la GABA transaminasa) reduce la concentración de 4-OHbutírico y puede mejorar los síntomas, aunque en grado variable. Trastorno de la conducta sexual y la agresividad en adolescentes y adultos jóvenes Déficit de la monoaminooxidasa Esta enfermedad presenta un tipo de herencia ligado al cromosoma X. El gen implicado (MAO-A) se localiza en el cromosoma Xp11.4-p11.3 [39]. Presentan retraso mental (normalmente leve o límite) y marcadas alteraciones de la conducta: comportamiento violento, agresiones y exhibicionismo. Pueden presentar estereotipias manuales [40]. En el plano bioquímico están alteradas las dos vías metabólicas, con valores disminuidos de 5-HIAA, HVA, MHPG y ácido vanilmandélico (VMA) en la orina. Se cree que los valores de HVA y 5-HIAA en el LCR podrían ser también inferiores a la normalidad, aunque no se ha comprobado. Por tanto, para llegar a un diagnóstico definitivo se necesita la determinación de la actividad enzimática de la MAO en fibroblastos. Cuadros sincopales y de hipotensión ortostática en adolescentes y adultos Déficit de dopamina β-hidroxilasa Se trata también de una enfermedad autosómica recesiva. El gen implicado (DBH) se encuentra en el cromosoma 9q34.3 [41].

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La aparición tardía de los síntomas clínicos hace que el diagnóstico se realice en la adolescencia o en el adulto, aunque algunos de ellos habían presentado hipoglucemias inexplicadas en el período neonatal. Presentan episodios de ‘desmayos’ secundarios a hipotensión ortostática, espontáneos o producidos por situaciones de estrés. Pueden asociar hipotermia, hipoglucemia y ptosis palpebral desencadenada por el ejercicio u otras situaciones de estrés. Desde el punto de vista bioquímico, los pacientes presentan alterada la vía dopaminérgica, y se encuentran en el LCR concentraciones elevadas de HVA, dopamina y levodopa, y ausencia de MHPG. La vía serotoninérgica y las pterinas permanecen en el intervalo de control (Fig. 3). La actividad enzimática no es suficiente para definir el diagnóstico, ya que tres de cada cuatro adultos normales tienen dicha actividad casi nula, mientras que la relación noradrenalina/dopamina en el plasma es, probablemente, más concluyente. PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS El LCR es el único fluido orgánico que tiene valor en el diagnóstico de los déficit de la síntesis de los NT, ya que sus concentraciones en sangre y orina son extremadamente variables y dependen de la alimentación. Las condiciones de recogida de LCR para el estudio de NT están bien establecidos y deben seguirse de manera rigurosa para que los resultados obtenidos sean contrastables con los de referencia. Existe un gradiente de concentración rostrocaudal a lo largo de la columna de LCR –la fracción más rostral presenta concentraciones más altas– y oscilaciones nictamerales que obligan a estudiar siempre la misma fracción de LCR y a horas similares del día. La posible interferencia de la alimentación y de la medicación que reciba el paciente con las concentraciones de NT, hace recomendable la punción en ayunas y, si es posible, sin haber recibido fármacos en las últimas ocho horas. A continuación, exponemos el protocolo de recogida del LCR que hemos elaborado en nuestro centro y que ponemos en práctica con buenos resultados. – Horario de extracción: entre 8 y 10 de la mañana. – Estado nutricional del paciente: en ayunas. En un lactante pequeño, el período equivalente a su ayuno fisiológico (3-5 horas, según la edad). – Fármacos: si el paciente toma algún fármaco, éste se administrará después de la punción lumbar o justo antes de iniciar el período de ayuno fisiológico previo a la PL. – Extracciones simultáneas en plasma: glucosa, lactato, piruvato y aminoácidos, creatinina, prolactina. Se recomienda hacerla antes de la punción (no más de 30 minutos antes) para evitar la hiperglucemia pospunción y poder valorar con mayor precisión la relación glucosa LCR/glucosa plasma. – Procedimiento de recogida del LCR: los tubos se numeran por orden: 1. Primer tubo: 5-10 gotas para citoquímica (glucosa, proteínas, creatinina y células). Este tubo no contiene ningún excipiente. 2. Segundo tubo: 10 gotas para aminas biógenas (metabolitos de la serotonina y la dopamina). Introducir inmediatamente en un recipiente que contenga hielo. Este tubo no contiene ningún excipiente. 3. Tercer tubo: 10 gotas para BP y MTHF (metiltetrahidrofolatos). Este tubo debe recubrirse con papel de aluminio para protegerlo de la luz, ya que las pterinas se oxidan. Se introduce inmediatamente en un recipiente con hielo.

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4. Cuarto tubo: 10 gotas para aminoácidos y ácidos orgánicos. Este tubo no contiene ningún excipiente. Los tubos deben trasladarse inmediatamente al laboratorio y congelarse a –70 ºC hasta el momento del análisis, excepto los correspondientes a citoquímica y aminoácidos, que pueden procesarse de manera rutinaria. En caso de punción traumática, se deben centrifugar las muestras inmediatamente y procesarse y/o congelarse posteriormente. Si la punción es francamente hemática, se recomienda intentarlo nuevamente pasados unos días. Existen tres defectos que podrían diagnosticarse sin necesidad de una punción lumbar: 1. Aciduria 4-OH-butírica (puede diagnosticarse en la orina). 2. Déficit de MAO (puede diagnosticarse en la orina). 3. Déficit de dopamina β-hidroxilasa (puede diagnosticarse en el plasma). Para ello, es necesario disponer de las técnicas adecuadas para medir estos metabolitos en los diferentes fluidos orgánicos. TRATAMIENTO El tratamiento de estos trastornos se encamina a restituir el neurotransmisor deficitario y mejorar así la clínica. La respuesta varía según el déficit en concreto. Existen respuestas espectaculares, con normalización sostenida del cuadro clínico, en la enfermedad de Segawa, respuestas parciales con mejoría de algunos de los síntomas en otros déficit de las aminas biógenas (TH o AADC) y en la aciduria 4-OH-butírica, o ausencia total de respuesta (algunos casos de GTPHC recesiva, déficit de GABA-transaminasa). – Enfermedad de Segawa: como ya se ha mencionado en diversas ocasiones, la respuesta es espectacular, con normalización de la distonía, aun si el tratamiento se inicia tardíamente. Se administran dosis bajas de levodopa y carbidopa (4-5 mg/ kg/día). La carbidopa actúa como inhibidora periférica de la AADC y permite una mayor concentración de levodopa en plasma, que posteriormente pasará la barrera hematoencefálica. No hay necesidad de aumentar la dosis con el tiempo; al contrario, ésta puede reducirse tras los 40 años [20,24]. – Déficit de TH: se administran levodopa y carbidopa en bajas dosis. Se recomienda empezar por dosis muy bajas: 0,1 mg/ kg/día y subir progresivamente [42]. Estos pacientes son especialmente sensibles a las dosis bajas iniciales y con frecuencia presentan efectos secundarios (irritabilidad, empeoramiento de las discinesias). La respuesta se hace más evidente a medida que se aumenta la dosis; pueden alcanzarse los 8-10 mg/kg/día. Inicialmente, sobre todo si la introducción es rápida, pueden empeorar los síntomas [14]. Existen casos refractarios al tratamiento [11,43]. – Déficit de AADC: es eficaz para algunos de los síntomas, pero no actúa en el retraso psicomotor. El tratamiento con inhibidores de la MAO previene la metabolización de la dopamina y la serotonina aumentando su concentración. Los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, pergolide, pramipexol) mejoran los síntomas producidos por déficit dopaminérgico [18, 44,45]. La piridoxina (cofactor de la AADC) parece no tener efecto ni en la clínica ni los parámetros bioquímicos. La levodopa se ha mostrado eficaz en algún caso [46]. – Déficit de SR: el tratamiento con levodopa/carbidopa en bajas dosis (1-2 mg/kg/día), como precursor de la vía dopaminérgica, produce una mejoría clínica importante, mientras

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que la administración de 5-HTP, como precursor de la vía serotoninérgica, no ha dado resultados positivos [21]. Deficiencia de GTPCH I recesiva: el tratamiento con BH4 y 5-OH-triptófano puede mejorar parcialmente la clínica, pero no impide el desarrollo de una encefalopatía grave. Recientemente se ha descrito en dos gemelas una presentación atípica con respuesta total a la levodopa/carbidopa [47]. Déficit de triptófano hidroxilasa: el tratamiento con 5-HTP y carbidopa restablece los valores de 5-HIAA en el LCR y produce una mejoría de los síntomas clínicos [19]. Crisis sensibles a la piridoxina: el tratamiento es la administración de piridoxina, 100 mg endovenosa a modo de test diagnóstico o un tratamiento de base de 5-10 mg/kg/día. Convulsiones sensibles al folínico: la administración de ácido folínico (2-5mg/kg/día) permitió la normalización de las crisis en los tres casos descritos. No obstante, el desarrollo psicomotor está alterado [48]. Déficit de SSDH o aciduria 4-OH-butírica: la vigabatrina (bajas dosis, inferior a 50 mg/kg/día) ha sido eficaz en algunos pacientes en cuanto a la ataxia, la atención, la socialización y el nivel cognitivo. Un tercio de los pacientes experimentan mejoría [49,50]. Las benzodiacepinas resultan más útiles en las crisis de ansiedad. El ácido valproico está contraindicado, porque inhibe cualquier actividad residual de la SSDH. En al menos dos pacientes se ha descrito

inducción de las crisis con dosis altas de vigabatrina (100 mg/kg/día) [51]. Otra posibilidad terapéutica es la lamotrigina, sobre todo en cuanto al tratamiento de las crisis convulsivas. – Déficit de monoamina oxidasa: no existe un tratamiento eficaz, aunque se recomienda una dieta pobre en aminas. – Déficit de dopamina β-hidroxilasa: El tratamiento con hidroxifenilserina se encamina a mejorar la presión sanguínea previniendo y mejorando la hipotensión [52]. No existe ninguna opción terapéutica hasta el momento para el déficit de la GABA transaminasa. CONCLUSIONES Los déficit de NT en la edad pediátrica son un nuevo grupo de enfermedades neurometabólicas. La gran mayoría de ellos tienen alguna opción terapéutica, y la forma dominante es de GTPHC o enfermedad de Segawa, es completamente tratable. En otros déficit, el tratamiento puede mejorar considerablemente la calidad de vida, mientras que en su evolución natural darían lugar a encefalopatías muy graves. Es importante sospecharlas y conocer el procedimiento diagnóstico adecuado. Además de las posibilidades de tratamiento, en la gran mayoría de los casos se puede ofrecer un consejo genético a la familia.

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ERRORES CONGÉNITOS DE LOS NEUROTRANSMISORES EN NEUROPEDIATRÍA Resumen. Objetivo. Describir las características clínicas, bioquímicas y genéticas de las enfermedades de los neurotransmisores en la edad pediátrica, así como las posibilidades terapéuticas. Determinar la metodología diagnóstica de estos trastornos (recogida y análisis de muestras). Desarrollo. Estas enfermedades comprenden básicamente déficit de las aminas biógenas y alteraciones del metabolismo del GABA (ácido γ-aminobutírico). Los trastornos de la neurotransmisión de las aminas biógenas se presentan generalmente en forma de hipocinesia, hipotonía troncal con aumento del tono en las extremidades, crisis oculogíricas, ptosis, desregulaciones de la temperatura o movimientos anormales. Los defectos del metabolismo del GABA producen encefalopatías epilépticas y retraso mental inespecífico, asociado en ocasiones a signos de disfunción cerebelosa, convulsiones y alteraciones en la neuroimagen. La incidencia global de estas enfermedades es baja, pero sin duda se infradiagnostican, dado que no pueden detectarse mediante estudios convencionales en plasma y orina, y se requiere de la extracción y análisis dirigido del líquido cefalorraquídeo (LCR) para su detección. El estudio del LCR debe realizarse, además, en unas determinadas condiciones estandarizadas. La enfermedad de Segawa o distonía dopasensible presenta una respuesta excelente al tratamiento, mientras que el resto de las enti-

DEFICIÊNCIAS CONGÉNITAS DOS NEUROTRANSMISSORES EM NEUROPEDIATRIA Resumo. Objectivo. Descrever as características clínicas, bioquímicas e genéticas das doenças dos neurotransmissores em idade pediátrica, assim como as possibilidades terapêuticas. Determinar a metodologia de diagnóstico destas perturbações (recolha e análise de amostras). Desenvolvimento. Estas doenças compreendem basicamente uma carência das aminas biógenas e alterações do metabolismo do GABA (ácido γ-aminobutírico). As perturbações da neurotransmissão das aminas biógenas apresentam-se geralmente em forma de hipocinésia, hipotonia do tronco com aumento do volume das extremidades, crises oculogíricas, ptose, variações da temperatura ou movimentos anormais. As deficiências do metabolismo do GABA produzem encefalopatias epilépticas e atraso mental não específico, associado por vezes a sinais de disfunção cerebral, convulsões e alterações na neuroimagem. A incidência global destas doenças é baixa, mas sem dúvida subdiagnosticada, dado que não podem ser detectadas por meio de estudos convencionais ao plasma e urina, sendo necessária a extracção e análise dirigida do líquido cefalorraquidiano (LCR) para poder ser detectada. O estudo do LCR deve realizar-se, além disso, em determinadas condições padrão. A doença de Segawa ou distonia sensível dupla apresenta uma excelente resposta ao tratamento, enquanto que as restantes enti-

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A. GARCÍA-CAZORLA, ET AL

dades responden de manera variable a las diferentes alternativas terapéuticas. Conclusiones. Es importante que el neuropediatra conozca estas entidades como un grupo de enfermedades neurometabólicas tratables. Su detección, además, permitiría la realización de un diagnóstico prenatal en la gran mayoría de los casos. [REV NEUROL 2005; 41: 99-108] Palabras clave. Aminas biógenas. Distonía dopasensible. Enfermedades neurometabólicas. GABA. Líquido cefalorraquídeo. Neurotransmisor.

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dades respondem de forma variável às diferentes alternativas terapêuticas. Conclusões. É importante que o neuropediatra conheça estas entidades como grupo de doenças neurometabólicas tratáveis. A sua detecção, além disso, permitirá a realização de um diagnóstico pré-natal na grande maioria dos casos. [REV NEUROL 2005; 41: 99-108] Palavras chave. Aminas biógenas. Distonia sensível dupla. Doenças neurometabólicas. GABA. Líquido cefalorraquidiano. Neurotransmissor.

REV NEUROL 2005; 41 (2): 99-108