Epilepsi Lobus Temporalis__.docx

Neurobiologi kelainan kognitif pada epilepsi lobus temporalis Abstrak Gangguan kognitif, khususnya gangguan memori merupakan suatu tanda penyulit mayor pada epilepsy. Pada tinjauan ini, kami awali dengan pembahasan mengenai masalah gangguan memori pada epilepsy lobus temporalis. Kami memulai tinjauan ini dengan rangkuman singkat mengenai perkembangan awal dari pengetahuan mengenai komponen-komponen anatomis kelainan memori pada epilepsi lobus temporalis, diikuti dengan pembahasan mengenai perkembangan pengetahuan seeiiring berjalannya waktu yang diketahui atau didapatkan dari outcome operasi epilepsy (anterior temporal lobectomy) dan usaha-usaha klinis untuk memprediksi pasien-pasien yang memiliki risiko terbesar untuk outcome kongitif yang buruk setelah operasi epilepsi. Usaha-usaha ini juga memunculkan pemahaman teoritis baru mengenai fungsi hippocamus manusia dan beberapa contoh dari pemahaman ini akan dibahas secara singkat. Pada akhirnya, perubahan persepsi mengenai epilepsy lobus temporalis yang senantiasa berubah-ubah akan dibahas meliputi temuan-temuan yang menunjukkan abnormalitas anatomis yang meluas di luar lobus temporalis, gangguan kognitif yang meluas melebihi gangguan memori. Dengan adanya hubungan abnormalitas kognitif dan anatomis ini, menunjukkan suatu pemahaman baru mengenai arsitektur anatomis kelainan kognitif pada epilepsy. Masih terdapat kesulitan mengenai pemahaman asal-muasal abnormalitas-abnormalitas kognitif dan anatomis ini, perburukkannya seiiring dengan berjalannya waktu, dan yang terpenting, bagaimana cara intervensi untuk mempertahankan fungsi kognitif dan otak pada epilepsy Pendahuluan Epilepsi adalah kelainan neurologis yang umum, menyerang kira-kira 50 juta penduduk di seluruh dunia.1 Walaupun diartikan sebagai munculnya bangkitan berulang, epilepsy dapat menunjukkan dampak buruk pada berbagai aspek fungsi-kehidupan-sehari-hari yang penting meliputi, kognisi, status emosi, dan sikap adaptif social; masalah-masalah ini dikenal sebagai komorbiditas epilepsy. Pada konferensi terbaru yang disponsori oleh National Institutes of Neurological Diseases and Stroke (Curing Epilepsy 2007: Translating Discoveries into Therapies), pencegahan dan perbaikkan komorbiditas-komorbiditas epilepsy dianggap sebagai suatu benchmark (tolak ukur) utama yang terbaru untuk penelitian dan pelayanan pasien. Disini, kami akan berfokus pada masalah yang dianggap paling problematik terhadap komorbiditaskomorbiditas ini – Gangguan kognitif, dan kami juga berfokus pada temporal lobe epilepsy (TLE), jenis epilepsy fokal yang paling sering. Komplikasi-komplikasi kognitif pada epilepsy dapat bersifat heterogen, tetapi yang secara khusus bersifat problematic adalah gangguan memori episodic, suatu defisit kognitif yang menjadi ciri khas TLE. Pada tinjauan ini, pertama-tama kami akan berfokus pada perkembangan pengetahuan mengenai gangguan memori pada epilepsy, kemudian tinjauan pada efek terapi meliputi operasi terhadap sistem kognitif ini, dan mengakhiri dengan tinjauan pada pemahaman-pemahaman terbaru terhadap neurobiology yang mendasari

epilepsy lobus temporalis dan implikasi dari temuan-temuan ini terhadap kognisi dan penelitian di masa depan Epilepsi, memori, dan hippocampus: pemahaman awal Penelitian empiris pertama terhadap kognisi pada epilepsy mulai muncul pada tahun 1900 awal dengan berfokus pada hubungan antara tingkat kepintaran dan karakteristik klinis pada pasienpasien dengan epilepsy (cth., usia pada saat onset, frekuensi bangkitan) 2,3. Seiiring dengan berkembangnya metode penilaian dan pemahaman kognisi manusia, muncul ketertarikan pada kemampuan spesifik, seperti memori. Pemahaman tentang neurobiology gangguan kognisi dan memori pada epilepsy semakin cepat akibat adanya perkembangan pada program operasi epilepsy yang terorganisir. Kolaborasi dengan neuropsikologi adalah kunci dari awal mula program-program ini yang mana melibatkan Donald Hebb dan Brenda Milner di Montreal Neurological Institute, Ward Haldstead di University of Illinois di Chicago, dan Victor Meyer di Guy’-Maudsley Hospital di London.4-8 Operasi epilepsy lobus temporalis yang paling pertama dilakukan oleh Penfield dan Jasper di Montreal and Bailer dan Gibbs di Chicago, sangat menghindari kompleks hippocampal, hal ini disebabkan karena eksperimen model hewan oleh Kluver dan Bucy yang menunjukkan efek samping berupa sikap / perilaku yang mengganggu setelah reseksi lobus temporalis bilateral. Namun, telah menjadi jelas bahwa struktur mesial temporal adalah komponen penting dalam jaringan epileptogenic dan pada tahun 1952, Penfield dan Baldwin menyarankan pengangkatan “bagian paling inferior, paling dalam, mesial” dari lobus temporalis5,9 menjadi teknik operasi yang diterima pada awal tahun 1950an.10 Pada saat lobus temporal dianggap berkaitan dengan “banyak fungsi yang diketahui,” meliputi pendengaran dan penglihatan, tetapi unutk aspek mesial “the host of unknown”11 . Karena reseksi struktur mesial temporal menjadi praktik kedokteran standar, fungsi utama dari hippocampus diketahui8,12,13 karena 2 faktor. Pertama adalah amnesia global mendadak, dialami oleh sejumlah kecil pasien setelah menjalani operasi. Milner dan Penfield14 mendeskripsikan 2 kasus dimana pasien mengalami gangguan memori-segera yang berat setelah lobectomy temporal unilateral. Mereka berhipotesis bahwa pasien-pasien ini memiliki kerusakan (yang tidak terdeteksi) kontralateral (non-operasi) di hippocampus, dan efek reseksi hippocampus epileptogenic ipsilateral menyebabkan kerusakan hippocampus bilateral. Konsisten dengan penelitian ini, dampak memori yang berat setelah lobectomy temporal bilateral dilaporkan beberapa tahun kemudian. Scoville & Milner15 melaporkan temuan outcome memori untuk HM (dan 7 pasien lainnya) setelah reseksi lobus temporal bilateral. Kehilangan memori antegrade yang luas terjadi bersamaan dengan fungsi intelektual dan kemampuan bahasa yang masih baik secara keseluruhan. Riwayat temuan ini dianggap sebagai suatu presentasi prototypical untuk amnestic syndrome yang disebabkan oleh kerusakan lobus temporal bilateral. Penelitian ekstensif pada HM selama lebih dari 50 tahun

menghasilkan pemahaman penting mengenai peran hippocampus dan lobus temporal terhadap memori dan kerangka konseptual untuk memahami arsitektur neural dari keberagaman sistem memori16. Yang kedua adalah masalah yang lebih ringan tetapi lebih umum berupa penurunan memori setelah anterior temporal lobectomy (ATL)17.18, perubahan yang masih tetap menjadi perhatian. Milner19 mendeskripsikan kesulitan memori “material-specific” dan ”clearest instance” (p. 175) dianggap terjadi pada pasien-pasien TLE sinistra yang mana memori verbal dapat terganggu sebelum operasi dan menjadi lebih buruk setelah ATL sinistra, sementara sesuatu-yang-dianggapsebagai memori non-verbal ini diperkirakan akan intak. Vulnerabilitas selektif terhadap gangguan memori non verbal menandakan pasien-pasien dengan TLE dextra dan lobektomi temporal. Dampak dari hasil penelitian awal ini adalah bermakna. Model material-specific memori berperan sebagai suatu fondasi penelitian dan praktik kedokteran jauh di luar bidang epilepsy dan operasi epilepsy yang sempit, mempengaruhi berbagai generasi peneliti. Memperbaharui pemahaman mengenai perubahan memori pada epilepsy dan operasi epilepsy Sekarang ini diketahui secara umum bahwa 30-60% pasien-pasien dengan ATL sinistra mengalami penurunan yang signifikan pada kemampuan memori verbal13,20-24. Tetapi, terlepas dari bukti tersebut, sebelum dan terutama setelah operasi epilepsy, temuan yang persisten adalah berupa variabilitas pada outcome memori setelah pendekatan operasi standard (Gambar 125). Sementara, pada rata-rata, outcome memori verbal adalah lebih buruk setelah ATL sinistra dibandingkan dengan ATL dextra, banyak pasien-pasien ATL sinistra yang tidak menunjukkan perbaikan atau bahkan perubahan setelah operasi. Sebaliknya, pasien-pasien ATL dextra rata-rata menunjukkan perbaikkan post-operatif, tetapi beberapa di antaranya juga menunjukkan perburukan. Variabilitas serupa dalam konteks efek yang kurang kuat untuk perubahan memori visual pasca ATL dextra telah dibuktikan juga 26. Menentukan faktor-faktor yang mendasari variabilitas ini telah menjadi masalah penting dalam peran ATL untuk menangani pasien-pasien dengan TLE kronis dan perkembangan dari protokol pre-operatif untuk menilai risiko outcome memori yang buruk setelah operasi. Bagaimana cara memori dinilai membuat suatu perbedaan Salah satu sumber bervariasinya outcome berhubungan dengan heterogenitas dari tes memori yang dilakukan. Sebagaimana yang ditinjau oleh Saling 27, list learning, paragraph recall, dan membentuk hubungan antara pasangan-kata-yang-berhubungan dan tidak-berhubungan berbeda dalam hal kebutuhan semantiknya dan proses neurobiologi yang diperlukan, dan seharusnya tidak dianggap sebagai suatu metode pengukuran “memori verbal” yang ekuivalen. Bahkan dalam tes yang sama, seperti pada list learning, terdapat perbedaan dalam hubungan semantic antara kata-kata yang digunakan sebagai stimulus, yang dianggap berkontribusi terhadap perbedaan sensitivitas pada disfungsi lobus temporal sinistra28-30.

Apa yang direseksi menyebabkan perbedaan Kemungkinan lain yang menyebabkan perbedaan luaran memori diajukan oleh penelitian terhadap hubungan antara performa memori pre-operatif dan status neuropatologis rhippocampus yang direseksi. Rausch et al.31 menemukan bahwa derajat kehilangan neuron pada hippocampus sinistra berhubungan dengan performa pre-operatif pada word paired-associated learning task dan temuan serupa juga dilaporkan oleh yang lainnya 32-33. Mengingat hubungan tersebut, adalah masuk akal untuk memprediksi bahwa integritas dari hippocampus-yang-akan-di-reseksi akan memprediksi risiko perubahan memori post-operatif – risiko terbesar adalah pada mereka yang memiliki kehilangan sel hippocampal yang lebih sedikit dan pada hippocampus yang tampaknya lebih intak secara fungsional, dan risiko yang lebih rendah pada mereka yang memiliki kehilangan sel paling banyak dan hippocampus yang paling tidak intak secara fungsional. Temuan pada tahun 1990an mengkonfirmasi bahwa risiko penurunan memori post-operatif adalah berhubungan dengan integritas struktural dari hippocampus-yang-akan-di-reseksi34 -37. Perubahan memori dapat cukup bermakna. Gambar 2 menggambarkan derajat perubahan pada performa rote verbal list learning yang terlihat setelah reseksi hippocampus sinistra dengan sklerosis minal atau tanpa sklerosis (panel atas) dibandingkan dengan hippocampuis sinistra yang memiliki sklerosis moderat hingga berat (panel awah). Hubungan ini bertolakbelakang dengan anggapan konvensional bawah risiko penurunan memori post-operatif berhubungan dengan integritas fungsional hippocampus kontralateral Pergeseran paradigma Dalam suatu kontribusi teoritis mayor, Chelune20 mengintegrasikan temuan hingga saat ini dan membandingkan suatu model baru berupa “hippocampal adequacy” ipsilateral versus model klasik “functional reserve” kontralateral. Model hippocampal adequacy menyatakan bahwa status fungsional dari hemisfer dan hippocampus yang akan dioperasi sebelum dilakukannya operasi adalah penting untuk menentukan outcome memori. Individu-individu dengan hippocampus yang lebih intak berada pada risiko yang lebih tinggi untuk penurunan memori karena jaringan (yang relatif) fungsional akan dibuang. Sebaliknya, model functional reserve menekankan pada status dari hippocampus kontralateral yang tidak akan dioperasi. Hippocampus kontralateral yang intak mampu menyediakan kemampuan memori cadangan dan mengurangi dampak reseksi hippocampus ipsilateral. Sejumlah besar temuan penelitian telah dibuktikan konsisten dengan model hippocampal adequacy. Tes Wada Dalam menangani maslaah terkait terjadinya gangguan memori global berat setelah ATL unilateral, Milner, Branch, & Rausmussen38 mengembangkan pemeriksaan intracarotid amobarbitol sebagai cara untuk menilai kemampuan memori hemisfer kontralateral. Tes ini, dikembangkan oleh Juhn Wada39, telah digunakan untuk menentukan dominansi bahasa, dan Teknik ini dikembangkan untuk menilai kemampuan memori sebelum operasi. Tes Wada

memberikan kesempatan utnuk menilai status fungsional dari hippocampus ipsilateral dan kontralateral secara independent dengan transient hemispheric anesthesia. Keberadaan atau ketiadaan skor asimetri memori (memory asymmetry score) yang bermakna adalah suatu prediktor yang jelas untuk luaran memori setelah ATL sinistra 40, 41, 42, 43. Asimetri memori tes Wada pre-operatif (gangguan memori ipsilateral dan memori kontralateral yang intak) telah dibuktikan berhubungan dengan sisi onset EEG ictal44, atrofi hippocampal pada MRI45,46, dan hilangnya neuron pada hippocampus yang direseksi 33. Namun, terdapat faktorfaktor yang dapat mempengaruhi hubungan ini, meliputi representasi bahasa atipikal 47, 48, 49, tipe dari stimulus memori yang digunakan50, dan tipe pengukuran outcome memori neuropsikologikal [lebih baik untuk memprediksi perubahan list learning dibandingkan dengan prose recall]51. Tes Wada telah dibuktikan kurang bermanfaat untuk memprediksi outcome memori non-verbal setelah ATL52, sebagian mencerminkan dari sulitnya menemukan pengukuran memori yang berhubungan dengan efek hemisfer yang tepat secara konsisten53, 54. Onset usia bangkitan berulang Beberapa penelitian telah mengidentifikasi onset-usia-bangkitan-berulang sebagai suatu prediktor untuk outcome memori ATL. Onset bangkitan di usia yang lebih muda berhubungan dengan outcome memori yang lebih buruk sebelum ATL dan penurunan yang lebih sedikit setelah ATL, sementara onset di usia yang lebih lanjut, memori pre-operatif yang lebih baik dan penurunan memori post-operatif yang lebih besar55. Alasan untuk hubungan ini paling mungkin disebabkan karena peningkatan kecenderungan adanya patologi hippocampal pada onset epilepsy yang lebih awal56, yang pada akhirnya berhubungan dengan teori functional adequacy. Performa memori pre-operatif Pasien-pasien yang memiliki performa memori pre-operatif lebih baik menunjukkan penurunan memori yang lebih besar setelah ATL 57, 25, hal ini dipercayai mencerminkan hubungan derajat sklerosis hippocampal – sklerosis yang lebih ringan berhubungan dengan performa pre-operatif yang lebih baik dan maka dari itu, risiko penurunan post-operatif yang lebih besar. Subjek-subjek TLE tanpa sklerosis hippocampal lebih cenderung memiliki hippocampus fungsional yang menjaga performa memori pre-operafi yang lebih kuat. Reseksi akan membuang jaringan fungsional, yang menyebabkan penurunan memori yang signifikan. Prediktor-prediktor neuroimaging Munculnya dan berkembangnya teknik-teknik neuroimaging selama 20 tahun terakhir (MRI, PET, fMRI) telah memberikan suatu kesempatan baru untuk mengidentifikasi pendekatanpendekatan alternatif untuk memprediksi outcome memori setelah ATL58. Atrofi hippocampal – Tidak adanya atrofi hippocampal pada MRI berhubungan dengan performa memori verbal pre-ATL yang lebih baik dan outcome memori verbal post-ATL yang lebih buruk.59, 60

Hypometabolisme FDG-PET – Hanya beberapa penelitian yang memeriksa outcome memori menggunakan FDG-PET. Griffith et al.61 menemukan bahwa tidak adanya hipometabolisme lobus temporal sinistra pre-operatif adalah berhubungan dengan outcome memori verbal yang lebih buruk setelah ATL sinistra. Namun, suatu penelitian terbaru gagal untuk menemukan hubungan yang signifikan antara asimetri hippocampus FDG-PET pre-operatif dengan outcome memori62. fMRI – Alasan dibalik penggunaan fMRI adalah bahwa derajat aktivasi hippocampal preoperatif mencerminkan functional adequacy dari struktur tersebut. Richardson et al.63 menunjukkan bahwa pasien-pasien TLE sinistra dengan sklerosis hippocampal menunjukkan aktivitas yang lebih sedikit pada regio hippocampus sinistra dibandingkan dengan kontrol pada saat verbal encoding task. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa peningkatan aktivasi pada hippocampus ipsilateral sebelum operasi atau aktivitas yang asimetri antara hippocampus sinistra dan dextra berhubungan dengan outcome memori yang lebih buruk64-67. Bonelli et al.68 baru-baru ini melaporkan bahwa peningkatan aktivitas hippocampal sinistra pada TLE sinistra adalah berhubungan dengan performa memori pre-operatif yang lebih baik dan penurunan yang lebih hebat setelah ATL pada word list learning task. Pada kelompok TLE dextra, peningkatan aktivitas hippocampal dextra unutk face encoding task berhubungan dengan performa memori pre-operatif yang lebih baik dan penurunan yang lebih setelah ATL. Namun, aktivasi hippocampal mungkin bukanlah predictor outcome memori verbal terbaik, dengan language lateralization lebih superior dibandingkan scene enconding pada suatu penelitian yang besar dan dilakukan dengan teliti69,70. Berbagai masalah metodologis masih perlu diselesaikan meliputi tugas aktivasi optimal yang digunakan, manakah pengukuran aktivasi fMRI yang merupakan prediktor terbaik, dampak dari patologis hippocampus, dan nilai peningkatan prediktif aktivitas fMRI dalam hubungannya dengan variabel-variabel prediktor lainnya. Prediksi Multivariat Banyak penelitian memeriksa dampak dari suatu predictor tunggal dan hubungannya dengan outcome memori. Yang bersifat informatif adalah penelitian-penelitian yang menggunakan pendekatan multivariat, yang menggunakan berbagai sumber informasi tanpa mubazir 71. Stroup et al.72 melaporkan bahwa kombinasi dari berbagai faktor meliputi sisi yang direseksi, performa memori awal, luasnya sklerosis hippocampal dan performa tes Wada, seluruhnya memberikan informasi independen terkait prediksi outcome memori. Lineweaver73 menemukan bahwa volume MRI dan performa memori awal, tetapi bukan performa tes Wada, secara signifikan memprediksi outcome memori. Baxendal74 juga menemukan bahwa tingkat memori pre-operatif merupakan prediktor yang paling dapat diandalkan untuk outcome memori ketika sisi yang akan direseksi, luasnya dysgenesis kortikal, usia kronologis, dan IQ juga dimasukkan dalam model prediksi.

Binder et al memeriksa 60 pasien ATL sinistra yang menjalani mapping bahasa pre-operatif dengan fMRI, tes Wada untuk bahasa dan lateralisasi memori, dan tes neuropsikologis pre- dan post-operatif. Variabel-variabel demografik, riwayat, neuropsikologikal, dan imaging diperiksa kemampuannya untuk memprediksi perubahan memori pre- dan post-operatif. Penurunan memori verbal diamati pada lebih dari 30% pasien. Yang prediktif untuk penurunan memori adalah, performa pre-operatif yang baik, onset epilepsy di usia yang lebih lanjut, fMRI dominan di sinistra, dan dominan sinistra pada tes Wada. Performa pre-operatif dan onset usia secara bersamaan merupakan kira-kira 50% dari perubahan outcome memori dan fMRI menjelaskan tambahan 10% pada perubahan ini. Baik asimetri memori Wada maupun asimetri bahasa Wada tidak menambahkan kekuatan prediktif dari pengukuran-pengukuran non-invasif tersebut. Binder et al.66 juga menggunakan suatu pendekatan multivariat yang menarik untuk memprediksi outcome memori verbal setelah ATL sinistra. Urutan entry variabel-variabel prediksi adalah berdasarkan risiko dan biaya. Onset usia dan peforma memori pre-operatif dimasukkan pertama dan memperkirakan kira-kira 50% perubahan unutk outcome memori, indeks bahasa fMRI (bukan memori) ditambahkan selanjutnya dan menambahkan 10% untuk perubahan prediksi outcome. Indeks lateralitas fMRI masih menambahkan nilai prediktif yang signifikan setelah skor tes bahasa dan memori Wada diperhitungkan Model-model prediktif ini akan memiliki manfaat lebih banyak jika reseksi operatif adalah serupa / sama antara satu center dengan center yang lainnya. Hal ini tentunya berbeda jauh dengan kenyataan dan model prediktif yang diterapkan pada saat operasi sebagaimana yang dilakukan oleh center-center yang melaporkan. Bukti klinis bermunculan mencatat dampak dari berbagai pendekatan operasi untuk ATL dan variabel outcome kognitif yang mungkin terjadi setelahnya (lihat 75 untuk tinjauan), walaupaun harus dipertimbangkan bahwa jumlah penelitian acak terkontrol yang membandingkan berbagai pendekatan operatif adalah sangat sedikit. Sebagai contoh, Helmstaedter76 membandingkan performa verbal learning dan memori pre- dan post-operatif pada pada pasien-pasien epilepsy lobus temporal sinistra dengan patologi hippocampal yang menjalani anterior temporal lobectomy (ATL) atau selective amygdalohippocampectomy (SAH), dan juga pasien-pasien dengan lesi lobus temporal lateral sinistra yang menjaani cortical lesionectomy. Ketiga kelompok tersebut menunjukkan gangguan performa verbal learning dan memori pre-operatif dibandingkan dengan kontrol. Pada pasca operasi, penurunan memori jangka panjang adalah serupa untuk kelompok ATL dan SAH, tetapi kelompok ATL juga menunjukkan penurunan pada efisiensi verbal learning baru, kemungkinkan karena reseksi dari neocortex temporal lateral sinistra fungsional. Kelompok lesionectomy kortikal sinistra menunjukkan perubahan memori dan verbal learning yang minimal sebelum dan setelah operasi.

Pemahaman mengenai fungsi hippocampus manusia Selain dari memberikan informasi yang penting tetang komplikasi-komplikasi kognitif operasi epilepsy, penelitian-penelitian pre-operatif dan post-operatif yang teliti telah memberikan informasi yang unik tentang fungsi hippocampus manusia. Secara paradox, informasi ini datang dari orang-orang yang mengalami outcome kongitif paling buruk, yaitu, mereka yang menjalani reseksi hipokampus dengan lesi minimal atau tanpa sklerosis hippocampal. Topik-topik dibawah ini telah dipelajari. Serial position curve Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa ketika manusia dihadapkan dengan sejumlah banyak daftar kata-kata untuk dipelajari dan diingat, pada saat disuruh menyebutkan kembali secara bebas, terdapat kecenderungan untuk menyebutkan kembali kata-kata yang berada di awal (primacy) dan kata-kata di akhir (recency) dibandingkan dengan kata-kata yang berada di bagian tengah dari sejumlah daftar kata-kata yang diingatnya --- pola ini dikenal sebagai serial position curve. Bagian awal dari daftar kata-kata tersebut, dan beberapa di bagian tengahnya, mencerminkan sesuatu yang disebut sebagai memori sekunder atau jangka panjang, sementara ingatan di bagian akhir mencerminkan memori primer atau segera. Memeriksa pola pada pemeriksaan ini sebelum dan setelah ATL, reseksi dari hippocampus sinistra dengan sklerosis minimal akan mempengaruhi bagian awal dan pertengahan dari daftar kata-kata tersebut, menunjukkan fungsi yang bergantung pada hippocampus, sementara ingatan di bagian akhir tidak terpengaruh, sehingga independen terhadap hippocampus (Gambar 3).77 Sematic encoding Sementaara terdapat penurunan pada kemampuan verbal list learning setelah reseksi hippocampus sinistra non-sklerotik, adalah mungkin bahwa ketidakmampuan untuk menyebutkan ulang kata-kata adalah karena kesulitan mempelajari (mendapatkan pemahaman kata-kata). Sehingga, mungkin terdapat penurunan akses terhadap informasi yang baru saja dipelajari. Jika benar, tes pengenalan dengan pilihan ya/tidak atau pilihan ganda mungkin menormalkan hasil tes. Selain itu, dengan menyajikan kata-kata target (kata-kata yang berada di daftar) dan juga foils (kata-kata yang di luar daftar), pola eror dapat bersifat informatif. Jika pasien gagal mengindentifikasi kata-kata dengan ciri-ciri tertentu (semantic, phonological, prototypical), maka dapat diduga terdapat kontribusi encoding spesifik dari hippocampus. Nyatanya, dukungan terhadap hipotesis retrieval (kesulitan mempelajari / mendapatkan pemahaman kata-kata) tidak didapatkan – recognition testing tidak secara signifikan memfasilitas hasil tes. Lebih lagi pasien-pasien yang menjalani reseksi hippocampus sinistra non-sklerotik menunjukkan peningkatan angka eror secara selektif untuk kata-kata yang berhubungan secara semantic78. Pengetahuan Semantik Pada awalnya hippocampus manusia dianggap memiliki peran dalam waktu yang terbatas pada memory encoding, dengan informasi episodic yang baru saja diterima akan disimpan secara

independen dari hippocampus. Namun, temuan terbaru menunjukkan bahwa hippocampus memainkan suatu peran pada setidaknya satu bagian informasi semantik – visual object naming. Penurunan signifikan pada kemampuan controntation naming terlihat setelah reseksi hippocampus sinistra non-sklerotik dengan kecenderungan akan kegagalan recall yang mempengaruhi kata-kata yang diterima di kemudian hari (tetapi setelah beberapa tahun pasca operasi), menandakan suatu gradien temporal79, 80. Lebih lagi, tampaknya terdapat perbedaan pada risiko sistem memori semantik (baik penamaan dan pengenalan) berdasarkan perbedaan kateogri semantik. Penelitian yang ada menggarisbawahi pentingnya lobus temporal dan pengenalan serta penamaan beberapa kategori objek81-84 sementara defisit pada pengenalan dan familiarity judgement adalah temuan yang umum setelah reseksi ATL non-dominan85. Perubahan sudut pandang tentang epilepsy lobus temporal Pada Palm Desert International Conference on the Surgical treatment of Epilepsies yang kedua, fokus ditujukan pada “sindrom yang dapat diperbaiki secara operatif”, di antaranya adalah epilepsy lobus mesial temporal 86. Konseptualisasi ini memfasilitasi bertambahnya pengenalan akan sindrom akibta lokalisasi yang berhubungan dengan epilepsy lobus temporal (mesial TLE, lesional TLE, dan yang dikenal dengan MRI-negatif, paradoxical atau cryptogenic TLE). Ciri utama kognitif mesial TLE (mTLE) dianggap sebagai suatu gangguan memori material-specific yang dibuktikan baik melalui pemeriksaan neuropsikologikal formal maupun tes Wada. Kontraindikasi untuk mTLE adalah penurunan kognitif secara umum –seluruh karakterisasi yang masuk akal pada waktu itu.86 Namun, penelitian-penelitian selanjutnya yang memeriksa seluruh kemampuan kognitif menemukan bahwa pasien-pasien yang dikonfirmasi memiliki mesial TLE secara neuropatologis menunjukkan suatu pola gangguan kongitif umum – suatu temuan yang tidak diantisipasi87. Salah satu kemungkinannya adalah bahwa abnormalitas struktur mungkin meluas melebihi daerah lobus mesial temporal dan bahwa abnormalitas extratemporal mungkin merupakan konsekuensi kognitif tambahan. Penyebaran abnormalitas anatomik melebihi hippocampus epileptogenic Pada tahun 1990an, pemeriksaan abnormalitas struktur pada orang-orang dengan mTLE meluas melebihi hippocampus epileptogenik. Menggunakan alat MRI kuantitatif yang berfokus pada penilaian volume secara manual untuk menilai ukuran otak, penelitian-penelitian pertama kali melacak struktur-struktur terkait hippocampal dan menemukan atrofi pada lobus neocortical temporal59, kortex entohirnal88,89, fornix90, gyrus parahippocampal89, dan amygdala 89,91. Penelitian-penelitian volumetric kuantitatif juga diterapkan pada struktur-struktur subkortikal lain dan menunjukkan abnormalitas pada basal ganglia 92,93, thalamus 92, 94, 95, dan cerebellum 96,97. Sehingga, penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa abnormalitas anatomis pada mTLE tidak semata-mata terbatas pada hippocampus epileptogenic. Namun, teknik volumetric awal ini hanya memungkinkan pemeriksaan pada satu atau sejumlah kecil struktur-struktur yang telah ditentukan sebelumnya, dibandingkan dengan secara simultan mengenali berbagai defisit di seluruh otak.

Pandangan sekilas pertama tentang berbagai abnormalitas sturktur pada mTLE datang dari Sisodiya dan kolega98. Daripada secara manual melacak struktur-struktur yang memiliki batas yang jelas, mereka membagi masing-masing hemisfer menjadi blok-blok dan mengkuantifikasi jumlah gray matter dan white matter kortikal di seluruh otak. Masing-masing blok anatomis dari pasien dengan mTLE dibandingkan dengan kontrol normal dalam rangka untuk menilai ketidakseimbangan distribusi dari gray dan white matter. Sesungguhnya, mayoritas pasien dengan sklerosis hippocampal memiliki abnormalitas difus di seluruh kortex cerebral, tetapi lokasi pastinya tidak dapat ditunjukkan dari teknik ini. Dengan berkembangkan alat analisis otomatis seperti voxel based morphometry (VBM), seluruh otak sekarang dapat di diamati voxel per voxel pada kelompok pasien yang sama untuk lebih akurat dalam melokalisasi regio otak yang terlibat dalam mTLE. Pemeriksaan terhadap seluruh otak yang tanpa bias ini memfasilitasi pengetahuan akan distribusi dan derajat kerusakan struktural relative yang dialami kebanyakan pasien. Mengenai hal tersebut, rangkuman yang bermanfaat megenai keberadaan dan distribusi dari abnormalitas-abnormalitas struktural yang berhubungan dengan TLE diberikan oleh Keller dan Roberts99. Mereka merangkum 18 penelitian VBM dan menemukan 26 regio otak yang menunjukan penurunan volum pada TLE, dibandingkan dengan pasien kontrol (sehat). Distribusi abnormalitas adalah tersebar luas, meliputi mesial, lobus extramesial temporal, regio kortikal lobus sub kortikal dan extratemporal. Walaupun pemeriksaan VBM memberikan profil anatomis luasnya abnormalitas, sifat alamiah patologis dari perubahan-perubahan ini adalah tidak pasti99. Pengukuran gray matter pada VBM sensitif terhadap hilangnya gray matter dan juga peningkatan volum CSF, dan juga perbedaan pada struktur permukaan kortikal, yang mana tidak dapat dibedakan satu sama lain. Keterbatasan-keterbatasan ini memberikan dorongan untuk memeriksa perubahan-perubahan pada fungsi otak lainnya, seperti indices of gyrification, ketebalan kortikal, dan area permukaan. Lin dan kolega memeriksa ketebalan kortikal pada sekelompok pasien mTLE dengan sklerosis hippocampal yang dikonfirmasi secara patologis dan menemukan bahwa pasien-pasien ini memiliki penurunan ketebalan kortikal sebesar 30%, dengan penipisan signifikan pada kutub frontal, operculum frontal, orbitofrontal, lateral temporal dan regio occipital (Gambar 4, a dan b). Menariknya, Penurunan ketebalan kortikal jelas terlihat pada hemisfer cerebral bilateral, terlepas dari onset bangkitan unilateral100. Peneliti-peneliti lain juga telah melaporkan penipisan cortical mantle pada regio tertentu diseluruh kortex cerebral, tetapi paling konsisten di regio frontal, central, dan temporal101-103. Penyebaran abnormalitas pada pola gyrifications ditemukan pada berbagai regio kortikal, baik ipsilateral maupun kontralateral. Selain dari abnormalitas gray matter, white matter tracts dan connections yang abnormal ditemukan pada TLE kronis. Munculnya teknik diffusion tensor imaging (DTI) telah memungkinkan para peneliti untuk memeriksa integritas traktus white matter dengan sinyal resonansi magnetic atau difusi air dan arahnya dalam ruangan tiga dimensi. Paralel dengan pemeriksaan volumetrik gray matter kuantitatif yang lebih awal, pemeriksaan DTI pertama kali

juga berfokus pada sistem limbik dan menemukan abnormalitas difusi bilateral fornix dan cingulum104. Berdasarkan pada jaringan epileptogenic yang lebih difus di TLE, peneliti-peneliti lain memperluas temuan awal ini menuju fronto-temporal (uncinate fasciculus dan arcuate fasciculus)105-107, temporal-occipital (inferior longitudinal fasciculus)108, frontal-occipital (inferior frontal occipital fasciculus)108 dan penghubung inter-hemisfer (corpus callosum) 109-111. Barubaru ini, teknik analisis whole brain voxelwise telah memetakan profil white matter dan menggambarkan perbedaan sistemik antara pasien-pasien TLE dengan individu-individu sehat, tanpa adanya priori bias untuk traktus atau regio otak spesifik. Focke dan kolega (2008) menggunakan teknik voxelwise ini untuk mengevaluasi abnormalitas difusi pada pasien-pasien dengan mTLE dan menemukan bahwa penurunan integritas white matter ditemukan pada lobus mesial dan lateral temporal, sistem limbik (thalamus, fornix, dan cingulum), dan regio-regio extratemporal (arcuate fasciculus, kapsula external, dan corpus callosumi). Perubahan white matter adalah lebih jelas pada sisi ipsilateral onset bangkitan (Gambar 4, c) 112. Penelitianpenelitian lain juga telah menunjnukkan abnormalitas difusi white matter bilateral, khususnya pada lobus temporal dan frontal ipsilateral dengan onset bangkitan113-115. Sebagai kesimpulan, terdapat bukti bahwa sementara zona epileptic primer mungkin terdapat di sebatas hippocampus, terdapat sejumlah abnormalitas anatomis di luar regio ini, yang mempengaruhi banyak sekali regio kortikal, sub-kortikal, dan cerebellar dan hubungannya secara direk dan indirek. Abnormalitas anatomik yang luas dihubungkan dengan penyebaran gangguan kognitif Sesuai dengan luasnya abnormalitas anatomis, pasien-pasien mTLE juga menunjukkan pola penyebaran gangguan kognitif, yang tidak hanya mempengaruhi memori, tetapi juga berbagai area kognitif meliputi IQ, fungsi eksekutif, kemampuan bahasa dan sensorimotor. 87, 116, 117 Sejumlah literatur telah bermunculan sekarang, menghubungkan perubahan struktural dengan performa kognitif. Pada regio kortikal, Hubungan spesifik struktural-fungsional pada TLE adalah jarang dan terutama terbatas pada lobus frontal dan neocortical temporal. Sebagai contoh, penurunan volume pada sub-regio spesifik di korteks pre-frontal telah dihubungkan dengan fungsi eksekutif yang buruk118 dan gangguan memori119, sementara volume lobus neocortical temporal sinistra memprediksi kemampuan confrontation naming120. Ketika memeriksa ciri-ciri anatomis dari seluruh kortex cerebral, hanya indeks global integritas struktural, seperti gyrification 121, volum otak secara keseluruhan122-124, dan distribusi volum white dan gray matter yang tidak proporsional125, yang telah dihubungkan dengan performa kognitif. Sesungguhnya, penelitian VBM gagal untuk menghubungkan perubahan gray matter terlokalisasi dengan defisit neuropsikologikal material-specific124. Sehingga, hubungan struktural-fungsional pada regio kortikal adalah lebih jelas pada tingkat global dibandingkan pada tingkat lokal, menandakan bahwa sifat alamiah gangguan kognitif yang terdistribusi pada TLE melibatkan jaringan yang menyebar luas.

Hubungan antara atrofi subkortikal dan kognisi pada TLE lebih lanjut menggarisbawahi pentingnya hubungan yang terintegrasi ini. Struktur-struktur subkortikal seperti thalamus, basal ganglia, dan cerebellum adalah simpul penting pada sirkuit kortiko-subkortikal yang terlibat dalam transfer, konvergensi, dan pemrosesan informasi kognitif. Hingga saat ini, volum thalamus telah dikaitkan dengan IQ, memori126 dan fungsi eksekutif127, perubahan basal ganglia dihubungkan dengan gejala negatif pada pasien-pasien TLE128; dan abnormalitas cerebellar telah dikaitkan dengan gangguan memori prosedural129 dan juga fungsi eksekutif115. Ketika menggabungkan derajat penipisan kortikal dengan hilangnya volume pada regio subkortikal, abnormalitas struktural kolektif telah ditemukan sangat berhubungan dengan pola gangguan kognitif (atau fenotipe kognitif) yang diamati pada pasien-pasien dengan epilepsy lobus temporal130. Aspek lain dari jaringan saraf pada TLE didapat dari hubungan antara integritas traktus white matter dan kemampuan kognitif. Serabut traktus white matter yang menghubungkan kortikal dengan kortikal, kortikal dengan subkortikal, dan regio inter-hemisfer, telah dikaitkan dengan defisit kognitif spesifik pada memori dan bahasa (lihat Tabel 1). Penelitian-penelitian ini telah menghasilkan suatu hipotesis bahwa pemisahan antara regio penting kortikal dan subkortikal akan mengganggu transfer informasi dan maka dari itu, berkontribusi terhadap gangguan kognitif pada TLE. Sebagai kesimpulan, saat ini terdapat bukti penting bahwa gangguan kognitif pada TLE adalah sebagai akibat dari gangguan jaringan dibandingkan sebagai suatu kerusakan spesifik pada struktur otak tertentu. Hal penting, gabungan dari berbagai abnormalitas sturktural ini mungkin menyebabkan beban kognitif dan sikap/perilaku kumulatif yang mungkin bermakna atau signifikan pada pasien-pasien TLE. Epilepsi focal dan abnormal organization of higher cognitive function Ciri khas dari mesial TLE pada anak-anak/remaja awal adalah sering dengan suatu cidera presipitasi awal. Karakteristik khas ini adalah penting karena waktu dan sifat alamiah dari cidera presipitasi awal dan bangkitan berulang dapat secara langsung mempengaruhi susunan dari kemampuan kognitif yang lebih tinggi – baik dalam maupun di antara hemisfer cerebral. Saat ini, bukti adanya perubahan susunan cerebral adalah penting. Peningkatan jumlah dominansi bahasa bilateral atau hemisfer dextra sudah seringkali diamati pada pasien-pasien dengan TLE sinistra134-136, dan transfer parsial dominansi bahasa terjadi lebih sering pada kondisi epilepsy onset awal dan sklerosis hippocampal sinistra 137. Re-organisasi intra-hemisfer bahasa telah ditunjukkan dengan mapping intra- dan extraoperative speech dimana epilepsy onset awal dikaitkan dengan lebih banyak relokasi visual and auditory naming sites, khususnya lebih ke posterior.137-139, 140

Pemeriksaan neuroimaging fungsional menunjukkan susunan memori yang abnormal. Menggunakan fMRI, Powerll et al.141 menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kontrol, pasienpasien TLE sinistra dan dextra menunjukkan aktivasi hippocampal ipsilateral yang lebih sedikit dibandingkan dengan kontralateral ketika melihat kata, gambar, dan stimulus wajah, Selain itu, peningkatan aktivasi pada hippocampus ipsilateral berhubungan secara negative dengan memori verbal pada TLE sinistra dan memori non-verbal pada TLE dextra. Sebaliknya, aktivitas hippocampus kontralateral yang lebih besar berhubungan dengan performa memori yang lebih buruk. Mereka juga menyatakan bahwa re-organisasi kemampuan memori pada hippocampus kontralateral dan struktur-struktur MTL mungkin tidak menghasilkan performa memori yang efektif. Susunan abnormal ini mungkin juga bertanggung jawab terhadap penyebaran gangguan kognitif yang mungkin diamati. Pada individu-individu dengan epilepsy onset-awal, derajat pergesaran bahasa menunju hemisfer dextra mungkin berhubungan dengan performa yang lebih buruk pada bahasa, fungsi eksekutif, dan memori142. Selain itu, pergeseran bahasa menuju hemisfer dextra berhubungan dengan defisit pada non-verbal cognitive tasks, menandakan bahwa re-organisasi bahasa mungkin “keluar” dari fungsi hemisfer dextra normal 143. Pergeseran bahasa menuju hemisfer dextra merubah jaringan bahasa normal, menyebabkan outcome kognitif yang buruk. Harus diingat bahwa kebanyakan dari penelitian-penelitian ini adalah cross-sectional, dan dengan penelitian model ini, tidak menjawab pertanyaan penting mengenai kapan dan mengapa defisit kognitif terjadi atau bahkan apakah hal-hal tersebut mendanului onset epilepsy lobus temporal. Kesimpulan dan Arahan kedepan TLE adalah lebih dari sekedar bentuk epilepsy yang terlokalisasi dengan dampak utama yang terbatas hanya pada memori episodik Bergantung pada sindrom spesifik dan hubungannya dengan karakteristik yang mendasarinya, dampak dari “epilepsy lobus temporal” pada struktur dan fungsi otak dapat menyebar luas, menyerang perkembangan otak dan kognitif, memunculkan proses kompensasi meliputi fungsi re-organisasi, dan merubah konsep hubungan otak-perilaku. Terlepas dari kemajuan signifikan mengenai pemahaman yang lebih luas tentang komorbiditas pada TLE, biomarker spesifik yang memprediksi kemunculan defisit kognitif belum diidentifikasi dan relatif sedikit strategi-strategi yang mengidentifikasi seseorang dengan risiko untuk disfungsi kognitif. Sehingga, kondisi pengetahuan saat ini menggarisbawahi pentingnya penelitian longitudinal sepanjang hidup dalam rangka untuk mengidentifikasi prediktor komorbiditas kognitif berbasis-otak dan kandidat target untuk intervensi kognitif yang efektif. Sementara reorganisasi kognitif memiliki manfaat yang tidak disengaja pada mereka yang menjalani ATL dan fungsi bahasa dan memori yang masih bak post-operatif, implikasi yang lebih luas dari berbagai dampak ini masih tidak jelas, meliputi kesehatan otak dan kognitif di hari tua. Sementara terdapat pandangan yang berbeda-beda mengenai efek samping primer yang mempengaruhi kelangsungan hidup (dampak neurodevelopmental awal vs penurunan progresif

vs. campuran neurodevelopmental dan degeneratif)144-147, seluruh pandangan memprediksi fungsi kognitif yang lebih buruk pada usia lanjut dibandingkan dengan populasi pada umumnya --suatu outcome yang memerlukan pengawasan yang lebih ketat148. Sementara jelas bahwa telah banyak yang dipelajari mengenai proses memori dan kognitif lainnya pada orang-orang dengan epilepsy lobus temporal selama beberapa tahun terakhir, masih banyak yang perlu diklarifikasi. Seperti yang dapat dilihat, kemungkinan untuk memeriksa seseorang secara teliti dengan epilepsy lobus temporal yang merupakan kandidat untuk operasi epilepsy telah memberikan kesempatan yang tak tertandingi bagi para peneliti untuk mempelajari lebih lagi mengenai efek epilepsy pada kognisi dan struktur otak. Namun, pasien-pasien ini merupakan yang paling resisten dengan terapi medis dan oleh karena itu tidak representative untuk populasi orang yang lebih besar dengan tipe epilepsy ini. Penelitian-penelitian berbasis populasi akan memberikan gambaran yang lebih representatif terhadap dampak pada status neurobehavioral dan struktur otak.