Envejecimiento Y Cns

ENVEJECIMIENTO: IMPLICACION DEL SISTEMA NERVIOSOS CENTRAL Por Jose M. Prieto

Neurons in the brain - illustration Credit: Benedict Campbell. Wellcome Images [email protected] images.wellcome.ac.uk

ENVEJECIMIENTO: IMPLICACION DEL SISTEMA NERVIOSOS CENTRAL Por Jose M. Prieto Trabajo presentado en la signatura “Fisiopatologia” del quinto curso de Farmacia En Burjassot, Valencia, España, 1993. INDICE GENERALIDADES DEL ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA NERVIOSO........................................................... 1

ETIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y ETIOPATOGENIA NEURONAL.......................................................... 3 -

Desequilibrios bioquímicos Alteraciones del Sistema Inmunológico Cambios en las proporciones de los diversos subtipos neuronales Alteración del Tejido Conectivo

PRINCIPALES ENFERMEDADES DEGENERATIVAS.....................................................12 - Degeneración de los Hemisferios cerebrales Enfermedad de Alzheimer y Demencia senil - Degeneración de los Ganglios Basales Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington - Degeneración del Cerebelo Ataxias cerebelosas - Degeneracion del Sistema Nervioso Periférico - Degeneración del Sistema Optico

BIBLIOGRAFIA.......................................................18

GENERALIDADES DEL ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA NERVIOSO. La semiología normal del anciano, por lo que se refiere al sistema nervioso, destaca por los cambios mentales que se producen muy lentamente en el envejecimiento normal: la creatividad se sustituye por la rutina, se aprecia pérdida de la memoria para los hechos recientes, particularmente para los nombres, y es posible que aparezcan también cambios en la función cogsnocitiva y en el juicio, que no deben confundirse con las depresiones tan frecuentes en los ancianos(1). Debemos , sin embargo, decir que recientes estudios muestran que los septuagenarios pueden mostrarse incapaces de recordar con rapidez determinados detalles de algo ocurrido con anterioridad (una fecha ó un lugar) pero suelen acordarse de ello minutos u horas más tarde. Con tiempo suficiente y un ambiente sin ansiedad la mayoría de gente sana anciana responde con idoneidad similar a la de los adultos jóvenes en las pruebas de habilidad mental, lo cual sugiere que en realidad hay un descenso de la velocidad de procesamiento intelectual , más que una pérdida del mismo(2). . El ritmo circadiano, los patrones del sueño, la conducta sexual y la termorregulación sufren alteraciones . Por otra parte, las alteraciones de la conducta y de la función mental de los ancianos podría relacionarse con modificaciones en el sistema colinérgico. Con el progresivo envejecimiento, se presentan rasgos de enfermedad extrapiramidal con temblor y con aumento del tono muscular que en casos avanzados de deterioro cortical y subcortical da origen a procesos de contractura pelvicrural o en posición fetal, además de hiperpatía afectiva. También forma parte del proceso normal de envejecimiento la disminución de los reflejos musculares profundos, sobre todo del aquíleo, y el decremento de la sensibilidad vibratoria y de la posición. Es frecuente la existencia de vértigo, hipoacusia para las altas frecuencias y también declina la visión por disminución de la capacidad funcional de la retina, además de los cambios concomitantes en el humor vítreo y de la formación de cataratas; el diámetro pupilar suele estar disminuído (miosis). La velocidad de conducción nerviosa está retardada y aparecen reflejos primitivos propios del recién nacido, como el hociqueo, el cierre del puño y la succión. Una alteración frecuente en los ancianos es la existencia de un transtorno de la marcha que se efectúa a pequeños pasos y, en otras ocasiones, aumentando la base de sustentación con braquibasia y astasia- abasia. Estas alteraciones de la marcha se deben a diversas enfermedades y alteraciones orgánicas comunes en la vejez, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome cerebeloso, los múltiples infartos lacunares del cerebro, la mielopatía cervico-artrosica, la hidrocefalia y el déficit de aferencias múltiples(1).

En cuanto a la esfera patológica se incrementa la prevalencia de enfermedades llamadas " neurodegenerativas " como el Alzheimer , el Parkinson y la Corea de Huntington , las cuales se ven aceleradas por factores de riesgo a los que normalmente están sometidos la mayoría de los ancianos : la hiperglucemia debida a Diabetes de Tipo II y la ingesta de Xenobióticos (fármacos) .

ETIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y ETIOPATOGENIA NEURONAL. ETIOPATOGENIA NEURONAL - Síntesis de los mecanismos degenerativos neuronales. - Desequilibrios bioquímicos - Alteraciones del Sistema Inmunológico - Cambios en las proporciones de los diversos subtipos neuronales - Alteración del Tejido Conectivo Sintesis de los mecanismos degenerativos neuronales. Tras revisar la bibliografía he hallado al menos tres grandes causas neuronal, con implicación directa en la etiopatogenia del envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas: - Daños mecánicos seguidos de la degeneración del tejido conectivo, esto implica: - los accidentes cerebrovasculares, - las respuestas inflamatorias, - las fibrosis y esclerosis. - Desequilibrios bioquímicos de la neurona, que punto fisiológicos: - el desajuste del recambio del RNAm y de proteica - desequilibrios en las cuantitativas entre factores de inhibidores del mismo.

son hasta cierto la síntesis relaciones crecimiento e

- Respuestas autoinmunes (que se pueden incluir dentro de la implicación del tejido conectivo, ya que el sistema inmunitario es una parte especializadísima del mismo) y que se desataría contra:

Corea de espacio

- componentes fisiológicos ( como la misma mielina ) ó - contra componentes patológicos (beta-APP en el caso de la enfermedad de Alzheimer , "Huntingtina" en la Hunntington) que se acumulan en el interneuronal.

- Cambios en las proporciones de los diversos subtipos neuronales por pérdida selectiva de alguno de ellos ( por ejemplo neuronas ) frente al aumento ( ¿ absoluto ó aparente ?) del resto (por ejemplo , células gliales ). Hay que reseñar que todos estos procesos se ven agravados ó desencadenados prematuramente por la acción de diversos factores ambientales , entre los que destacaría la hiperglucemia.

Desequilibrios bioquimicos

de

- Desequilibrios en las relaciones cuantitativas entre factores crecimiento e inhibidores del mismo(3).

Es de suponer un papel en el envejecimiento para los factores de crecimiento neuronales, ya que esta es una célula que no se multiplica, y que con estas sustancias debe hacer frente al desgaste y agresiones a que con el tiempo se ve sometida. En principio parece lógico que el envejecimiento y patología neuronales asociadas con la edad sean debidos a un descenso de la síntesis de los mismos, cosa que se ha demostrado cierta en algunos factores , pero tambié se ha demostrado que otros factores de crecimiento aumentan en ciertas patologías y son responsables de acciones neurotóxicas. Así pues se concluye que el correcto estado de las neuronas requiere un balance entre las acciones inductoras e inhibitorias de su crecimiento. Hay evidencias inequívocas que prueban que el deficit de factores neurotróficos que promueve el crecimiento neuritico es el causante directo de la patogénesis en las enfermedades neurodegenerativas. Parece que también los inhibidores de los factores neurotróficos son igualmente importantes en el control del crecimiento neuronal y en la prevención de la patogénesis.Hay estudios que demuestran que los déficits de Inhibidores de los factores neurotróficos pueden ser altamente destructivos debido al excesivo crecimiento neurítico promovido por los factores neurotróficos positivos. El NGF era hasta hace poco el único factor de crecimiento conocido , está asociado a una población limitada de neuronas del SNC y SNA. Ultimamente la lista se ha agrandado considerablemente y es que la importancia de los factores neurotróficos en el cerebro en desarrollo está claramente establecida. Sin embargo su papel en el cerebro adulto está aún por elucidar para la mayoría de ellos. Parece evidente , hoy en dia , que muchos de ellos poseen una función de mantenimiento del pool proteico en las neuronas maduras del SNC, una especie de " sustancias protectoras " , ya que una célula será funcional mientras no se produzca un catabolismo proteico neto. Esto tiene gran importancia en la terapia de las enfermedades neurodegenerativas , ya que muchos estudios sobre déficits bioquímicos inducidos de factores neurotróficos han implicado a estos en la etiopatogenia de las mismas. El NGF es un elemento necesario para la supervivencia de las neuronas colinérgicas centrales ( NGF y su RNAm se encuentran patentes y a altas concentraciones en ellas ). Su acción en el cerebro humano maduro es pues la pervivencia de las neuronas colinérgicas y el crecimiento de las neuritas .

El papel de las neuronas colinérgicas del núcleo basal anterior y sus proyecciones al neocortex e hipocampo ha sido claramente relacionado con la memoria y los procesos de aprendizaje. Lakfords (Lakfords et al, 1984) demuestra que el NGF y su RNAm aparecen disminuidos en ratas viejas, así como sus receptores (Kohlet et al, 1989) , lo cual igualmente se ha comprobado en pacientes de enfermedad de Alzheimer ( Mufson et al, 1989). Sin embargo en pacientes de enfermedad de Alzheimer no hay disminución de los mismos en el córtex , así como que el NGF y su RNAm no parecen bajar sus concentraciones. Otro factor neurotrófico de interés es el " Factor de Crecimiento de los Fibroblastos " (FGF en inglés) ( de nuevo nos encontramos de por medio , al hablar de envejecimiento y degeneración celular a los famosos fibroblastos de Hayflick ). En realidad el FGF son dos el FGF ácido (FGFa) y el FGF básico (FGFb). Este último parece ser el más potente para la mayoría de las neuronas. Sin embargo una gran variedad de células no neuronales de origen mesodérmico y neuroectodérmico ( fibroblastos, células endoteliales y gliales ) son igualmente sensibles a los FGFa y FGFb. El FGFb promueve la supervivencia y crecimiento neurítico en el hipocampo , corteza , espina dorsal y mesencéfalo. Diversos estudios prueban ampliamente que el FGFb es muy importante en la supervivencia de las distintas neuronas del adulto y en algunos casos más efectivo que el NGF en la prevención de la muerte neuronal. El " Factor neurotrófico derivado del Cerebro " (BDNF, en inglés) es muy parecido fisicoquímica y fisiológicamente al NGF. Se ha demostrado que es un factor protector de neuronas que no son sensibles al NGF. El EGF-like incrementa la síntesis proteica y de RNAm en células astrogliales de rata. Los receptores de EGF-like (compuestos relacionados con el "Factor de Crecimiento Epidérmico" se encuentran aumentados en las proximidades de las placas neuríticas seniles de pacientes de enfermedad de Alzheimer , con lo que parece posible que el EGF-like pueda estar asociado a la formación de estas ¿ ello implicaría que el EGF-like es el responsable del daño neuronal ? Igualmente el EGF-like se encuentra aumentado en el cerebro de ratas viejas. Existen multitud de factores neurotróficos más , pero su implcación en la fisiopatología del cerebro adulto es más oscura : Factores de Crecimiento Derivados de las Plaquetas (PDGF) , Interleucina , Linfocinas , Hormonas (estrogénicas y tiroideas ), etc... Hay evidencias inequívocas que prueban que el deficit de factores neurotróficos que promueve el crecimiento neuritico es el causante directo de la patogénesis en las enfermedades neurodegenerativas. Parece que también los inhibidores de los factores neurotróficos son igualmente importantes en el control del crecimiento neuronal y en la prevención de la patogénesis.Hay estudios que

demuestran que los déficits de Inhibidores de los factores neurotróficos pueden ser altamente destructivos debido al excesivo crecimiento neurítico promovido por los factores neurotróficos positivos.

- Desajuste del recambio del RNAm y de la síntesis proteica

(4)

La disminución del tamaño nucleolar se relaciona con la disminución de la transcripción de los cistrones del RNAr y el ensamblaje de ribosomas. Algunos autores ( como Strehler) postulan que incluso existe una pérdida de genes codificantes de RNAr de entre el 30 y el 50 %. Una progresiva pero lenta demetilación del DNA la cual se correlaciona normalmente con un inc remento de la transcripción en células eucariotas. Cambios epigenéticos en el procesamiento del RNAhn , que tendrían como consecuencia la aparición de proteínas anormales como la betaprtoteína amiloidea, que serian dañinas , perjudiciales o afuncionales y tenderían a acumularse. Los cambios coordinados en la síntesis y degradación proteicas son necesarios para mantener niveles funcionales eficaces del metabolismo a lo largo de la vida neuronal. La disminución de la síntesis protéica, no es homogénea para todo el SNC. Mientras que se encuentran grandes pérdidas de anabolismo protéico en el núcleo olivar, núcleo rojo y locus coeruleus del orden de 20-25% , otras zonas no pierden más del 15%. Aumento del contenido de formas inactivas de enzimas variable entre los distintos tejidos que presentan conformaciones alteradas si bien su estructura primaria es correcta, por el enlentecimiento de su recambio o de su síntesis . No está esclarecido el porqué del acúmulo de lipofucsina , un pigmento fluorescente procedente de restos no digeridos de membranas interiores ricas en lípidos, ni tampoco si ejerce un papel tóxico ó es un mero indicador de la longevidad neuronal(2).

- Alteraciones del Sistema Inmunológico - Reacción frente a sustancias fisiológicas Es decir, el sistema inmunológico, que reacciona como un órgano de defensa frente a sustancias extrañas al propio cuerpo, detecta en esos casos a la mielina (o a una parte de ella) como algo extraño y reacciona destruyéndola. Las pruebas más sólidas en favor de una etiología de tipo inmunológico se fundan, principalmente en la semejanza que existen entre las lesiones presentes en la esclerosis y en la polineuritis, por un lado y en la encefalitis alérgica

experimental y neuritis alérgica experimental (NAE), por otro. Estas dos últimas enfermedades se provocan en animales al inyectarles soluciones que contienen las proteínas A1 y P2, respectivamente(5). A estos fragmentos de la mielina se les llamaba "Proteína básica de la mielina" ó "Factor encefalitógeno"(6). Inoculando P2 en las patas traseras de un lote de ratas Lewis, se observa que entre 15 y 30 días despues, los animales comienzan a presentar síntomas de debilidad en la cola y parálisis en las patas traseras, signos de haber contraído el NAE. Los nervios ciáticos de esos animales de experimentación se observaron por microscopía óptica en cortes gruesos. Aparecieron evidentes cambios vacuolares en muchas fibras, así como extensas zonas completamente desprovistas de mielina. Por su parte, la observación por difracción de rayos X de nervios provenientes de animales enfermos, con objeto de comprobar el ordenamiento estructural de la mielina, demostró que la estructura de la mielina era la misma que en los nervios de ejemplares sanos; no intervenían, pues, estados ordenados intermedios en el proceso de desmielinización, y, por último, las reflexiones de Bragg eran mucho menos intensas que en los espectros de animales sanos, lo que indicaba que cantidad de material ordenado ( mielina) era mucho menor en los nervios provenientes de animales enfermos de NAE (5) El equivalente humano más claro de este modelo experimental es la encefalitis que que puede seguir a la vacuna antirrábica, y que se veía con cierta frecuencia cuando esta se preparaba a base de tejido nervioso de mamífero, ya que en este caso se estaba inyectando tejido nervioso extraño que, como en el modelo experimental, actuaba de antígeno(6). De ello se ha inferido que la enfermedad está causada por la sensibilización de los linfocitos T contra el tejido nervioso y en los ataques agudos existe una evidente disregulación de la relación LT inductores y LT supresores provocada por la disminución de los últimos(6), lo cual es de por sí el agravamiento de la tendencia del timo con la edad a desregular el cociente entre ambas subpoblaciones ,siendo totalmente afuncional a los 60 años(1). Otras enfermedades de probable origen autoinmune son : encefalomielitis aguda diseminada , mielitis transversal aguda, neuritis óptica , neuromielitis óptica, esclerosis difusa ó de Schilder y la polineuropatía crónica recidivante(6). La hiperglucemia , presente a edades avanzadas de forma casi constante en forma de Diabetes de tipo II, es un factor de riesgo a la hora de sensibilizar al sistema inmunitario en contra de la mielina. En pruebas de laboratorio la mielina de nervios incubados en medios ricos en glucosa era atacada de forma más intensa por macrófagos añadimos posteriormente , que cuando la sustancia no se había expuesto al azúcar. También eliminan más mielina de los animales diabéticos de de los no diabéticos. Pruebas más recientes demostraron que la señal que informa a los macrófagos sobre la captación de mielina es, específicamente, los productos finales de glicosilación avanzada(7).

- Reacción frente a sustancias patológicas. Como la experimentada contra la Beta-proteina amiloidea, las proteinas asociadas a las placas , la " huntingtina ", etc... que son tratadas junto a las enfermedades que producen.

- Cambios en las proporciones de los diversos subtipos neuronales Hay subgrupos de células y áreas del cerebro que son más propensas que otras a sufrir daños relacionados con la edad. A medida que envejecemos va mermando nuestra cifra de neuronas cerebrales, pero sin acomodarse a ningún patrón fijo: por ejemplo, mientras que son muy pocas las que desaparecen en las áreas hipotalámicas reguladoras de las secrecciones endocrinas, son muchas las que desaparecen de la sustancia negra , del locus coeruleus y sistema límbico (2). Hay que reseñar, sin embargo que los estudios destinados a evaluar dicha pérdida resultan muy controvertidos, ya que , se basan en recuentos de muestras fijadas que encogen por dicho tratamiento, por lo que el número de neuronas observadas se debe corregir mediante fórmulas matemáticas, que deben ser características de la zona cerebral origen de la muestra. Esto lleva a una granvariabilidad de los resultados de los distintos estudios, tanto que a veces, un autor indica que el número de neuronas del cortex es estable con la edad y otros indican lo contrario(8)(4). Lo que si parece ganar crédito es el aumento de entre el 10 y 30% de células gliales, sobre todo reactivas y la tendencia de los astrocitos a aumentar de tamaño (no de número) y volverse fibrosos(4).La proliferación de estas células que son capaces de liberar factores de crecimiento tiene consecuencias impredecibles, aunque quizá represente un intento del cerebro por compensar el paulatino deterioro úmérico y estructural de las neuronas(2). El cambio de las proporciones de las distintas fracciones celulares explicaría de paso los cambios bioquímicos observados sin que éstas tengan que modificar sus procesos metabólicos(4).

- Alteración del Tejido Conectivo Principalmente se traduce en múltiples infartos lacunares y microinfartos debidos a la aterosclerosis que sufren con la edad los vasos sanguíneos. Esto provoca un cuadro de insuficiencia cerebrovascular con hipoxia , anoxia e incluso necrosis. La proteína más abundante del organismo es el colágeno. Esa proteína extracelular de larga vida une entre sí las células de muchos órganos y colabora en la constitución del entramado que da forma y soporte a las paredes de los vasos sanguíneos. Es también el componente mayoritario del tendón, la piel, el cartílago y otros tejidos conjuntivos. En los últimos 25 años, diversos investigadores

han demostrado que son muchos los tejidos donde se forma colágeno que su entrecruzamiento y rigidez aumentan con la edad.

y

La aterosclerosis tiene su origen en factores endogenos y exógenos: empieza con una proliferación de fibras de colágeno entrecruzadas que se acercan a la íntima. Una lesión del endotelio vascular pone en contacto al colágeno entrecruzado con factores sanguíneos del tipo de Von Willebrand al cual se une activando la unión plaquetaria a la zona lesionada.Las plaquetas liberan a su vez factores de proliferación celular que incrementan más aún la producción de colágeno, con lo que la pared se va engrosando cada vez más. Recientemente se ha determinado que las concentraciones altas de glucosa que suelen existir en el anciano debido a la diabetes mellitus tipo II pueden glicosilar el colágeno e inducir (además de entrecruzamientos indiscriminados entre las fibras glicosiladas) la captura de lipoproteínas de baja densidad que se acumularían en la zona lesionada provocando depósitos de colesterol ( placas ateroscleróticas ) . Los macrofagos intentarían extraer esas lipoproteínas liberando en su intento factores de proliferación de células del músculo liso e induciendo la síntesis de más colágeno(7). Esto es un ejemplo de como el deterioro del tejido conectivo y una patologia muy dependiente de factores externos como la diabetes tipo II interaccionan fatalmente.Las primeras pruebas de que el colágeno podía acoger a los productos finales de la glicosilación avanzada se recabaron en estudios de la duramadre, la capa de colágeno que separa el cerebro del cráneo. la duramadre de ancianos diabéticos exhibía una coloración pardo amarillenta de propiedades fluorescentes y espectrográficas comparables con las de los productos finales de la glicosilación avanzada obtenidos in vitro. Como cabía esperar, las proteínas de personas afectas de diabetes habían acumulado más pigmento que las proteínas de no diabéticos. En estos últimos individuos la coloración de las proteínas aumentaba en proporción lineal a la edad(7). . Este incremento en el colágeno está acompañado de una disminución de la elastina en las arterias.Se ha demostrado el aumento dependiente de la edad del contenido en aorta de elastasa (una proteasa) y que a la par existe un descenso de los enlaces cruzados entre elastina.Esta proteasa se sintetizaría en las células de la media y en los fibroblastos de la adventicia(8) Las consecuencias del endurecimiento de los vasos y de la formación de placas ateroscleróticas son la creacion de una situación de precaria irrigación junto con multitud de microinfartos .

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES(6) -Etiologia

Ver el apartado " Alteraciones del Sistema Inmunitario " -Anatomía patológica. Macroscópicamente, las placas de la EM aparecen como múltiples lesiones de color grisáceo, en general de tamaño pequeño, contornos irregulares y bordes bien definidos, distribuidas ampliamente por la sustancia blanca del SNC. En el cerebro, las regiones más comunmente afectas son los nervios ópticos (que como es sabido no constituyen nervios periféricos propiamente dichos, sino verdaderas vías centrales) y las zonas periventriculares.La sustancia blanca del tallo cerebral, el cerebelo y el cordón espinal suelen presentar placas casi constantemente, variando en cada caso su número y distribución. Microscópicamente, el aspecto de las placas varía con la antigüedad de las mismas. Las placas más recientes ofrecen infiltración perivenular de células fagocitarias microgliales. De forma constante y característica hay pérdida llamativa de las vainas de mielina, con preservación relativa de los axones, aunque a la larga estos pueden degenerar. Las lesiones más viejas se caracterizan por la ausencia de elementos inflamatorios y por la presencia de una reacción glial acusada, de donde proviene el término " esclerosis" que da nombre a la enfermedad. Fisiopatologia. Los síntomas de la EM se atribuyen al bloqueo de la conducción de las fibras afectas en el seno de una placa. La conducción nerviosa todavía es posible en aquellos axones en los que la desmielinización no es completa, pero estas fibras parcialmente dañadas pueden ver alterado su funcionalismo de forma transitoria por cambios químicos tales como un aumento de la temperatura o alteraciones iónicas en el medio ambiente local, cambios que a su vez pueden ocasionar síntomas muy poco duraderos. La tendencia a la remisión de los síntomas (incluso aquellos que han persistido semanas o meses) puede explicarse, en parte, por la disminución de la respuesta inflamatoria y el edema de la fase aguda, y posiblemente también por la remielinización de axones previamente dañados. Finalmente, hay que destacar que, aunque en muchos casos es posible correlacionar ciertos síntomas y signos con la presencia de placas en lugares específicos del SNC, Tambien existen placas que, por su localización en zonas relativamente mudas (como la sustancia blanca periventricular), dan lugar a poca o nula sintomatología. De hecho, no es raro encontrar en el momento de la necropsia muchas más lesiones de las sospechadas clínicamente.

ENFERMEDADES DE LOS HEMISFERIOS

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y DEMENCIA SENIL. - epidemiología y cuadro clínico Es frecuente, pues se ha calculado que aproximadamente un 14% de la poblñación de más de 65 años de edad presenta un proceso de demencia orgánica que en el 60% corresponde a casos de Alzheimer. Los síntomas se inician a partir de los 55-60 años.Ambos sexos se afectan por igual , y tiene un caracter familiar a menudo. Los pacientes muestran un grado de deterior intelectual progresivo, con pérdida de memoria , inhabilidad para razonar y alteraciones en el lenguaje , como afasia , ecolalia y dificultad en la comprensión del lenguaje hablado. A estas manifestaciones hay que añadir la aparición de apraxias y agnosias de intensidad variable. Aproximadamente un 50% de los casos muestra síntomas de depresión. También son frecuentes los signos de agitación psicomotriz . En algunos pacientes aparecen movimientos mioclónicos y raramente convulsiones generalizadas. En estadios avanzados el paciente evoluciona hacia un cuadro vegetativo asociado a una debilidad generalizada profunda, con contracturas e incontinencia esfinteriana. El paciente encuentra la muerte entre 4 y 12 años después del comienzo de la enfermedad. - Anatomía patológica(9) Se caracteriza por la aparición nódulos neurofibrilares ".

de " placas seniles " y "

La placa senil es una estructura compleja de lenta evolución. Se tarda años, décadas incluso, en constituirse una placa madura.Además del núcleo central de beta-proteína amiloidea y de las neuritas anormales que lo rodean, las placas maduras contienen dos tipos de células gliales alteradas (las células de la glía se hallan junto a las neuronas y desarrollan múltiples funciones de apoyo y protección). en el centro de las placas maduras suele haber células microgliales dispuestas a intervenir en la inflamación ó la destrucción del tejido del SNC en distintos trastornos cerebrales. merodeando por el exterior de la placa descubrimos la presencia de astrocitos reactivos, células de la glía que suelen aparecer en las zonas lesionadas del cerebro. Además de las placas seniles , denuncian el mal de Alzheimer lo nódulos neurofibrilares , haces compactos de fibras anormales del citoplasma de ciertas neuronas; el tejido cerebral afectado los presenta en número variable, estas fibras ó pares de filamentos helicoidales no son de beta-proteína amiloidea; contan de una forma modificada de la proteína neurnal tau. Lo mismo que ocurría con las placas amioloideas tampoco son exclusivos del Alzheimer los nódulos

neurofibrilares. Los vemos en na docena larga de enfermedades crónicas cerebrales. La mayoría de quienes cumplen 70 años desarrollan placas seniles y nódulos neurofibrilares, sobre todo en el hipocampo y en otras zonas del cerebro que participan en el proceso de la memoria. En buena medida, la distinción entre el envejecimiento normal del cerebro y la enfermedad de Alzheimer es más cuantitativa que cualitativa. Los pacientes con demencia progresiva del tipo de Alzheimer suelen crear más placas neuríticas maduras y nódulos neurofibrilares que las personas de su misma edad no afectadas de demencia senil . La responsable de las placas seniles es una proteína : la betaproteína amiloidea , un pequeño polipéptido de unos 40 aminoácidos, de una proteína de 695 aminoácidos. A esta última se la conoce hoy como "beta-proteína amiloidea precursora" ( beta-APP) codificada en el cromosoma 21,. Entiendase ahora porqué las personas con Síndrome de Down , que nacen con un ejemplar más del cromosoma 21 suelen desarrollar depósitos beta-amiloideos a una edad precoz. De esto hemos de extraer dos conclusiones importantes: 1ª/ Se ha identificado una causa molecular enfermedad de Alzheimer .

específica para la

2ª/ La deposición beta-amiloidea puede originarse directamente de una mutación en la beta-APP. Es probable que solo una minoría de los depósitos difusos de beta-proteína evolucionen de forma progresiva hasta afectar a las neuritas y la glía adyacente. Se ignora porqué esta maduración es más frecuente en el cortex que en el cerebelo. Asimismo son muy frecuentes en las paredes de los vasos sanguíneos de las meninges lo cual puede producir " Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis " (HCHA), cuyos enfermos mueren a mediana edad por hemorragias cerebrales producidas por la presencia de estos depósitos en innumerables vasos sanguíneos. - Efectos biológicos de la beta-proteína Los primeros 28 aa. ejercen efectos tróficos en cultivos de neuronas del hipocampo de ratas, mientras que la molécula entera tiene tanto efectos tróficos como neurotóxicos. En condiciones adecuadas pequeñas dosis de beta-proteína sin fraccionar fomentan la supervivencia de neuronas en cultivo. Si la dosis se eleva y se deja envejecer el cultivo se perciben efectos tóxicos. Se confirma así que la beta-proteína amiloidea es la responsable directa de la patologtía neuronal que se observa en las placas neuríticas. Se desconoce la identidad de los tipos celulares productores de moléculas de beta-APP. Pueden ser plaquetas ,células endoteliales, neuronas o células gliales. En principio segretgarían todo el polipéctido y con el tiempo las proteasas dividirían estos fragmentos para liberar la beta-proteína amiloidea completa, que a continuación se acumularía en el espacio extracelular y constituiría las placas difusas

que se irían haciendo más fibrosas y compactas por la acción de los factores tisulares locales del cortex y atraerían tanto a beta-proteína amiloidea asociadas como a células microgliales y astrocitos, todo lo cual contribuye a la maduración de las placas. En algún punto de este proceso la beta-proteína amiloidea y otras moléculas asociadas empezarían a ejercer efectos tróficos y tóxicos sobre los axones y dendritas adyacentes, produciéndose algunas placas neuríticas. Se acompaña también de cambios bioquímicos y estructurales como perdida de sinapsis, caída de los niveles corticales de acetilcolina y otros neurotransmisores, nódulos neurofibrilares, etc. - epidemiología y cuadro clínico(6) Es frecuente, pues se ha calculado que aproximadamente un 14% de la poblñación de más de 65 años de edad presenta un proceso de demencia orgánica que en el 60% corresponde a casos de Alzheimer. Los síntomas se inician a partir de los 55-60 años.Ambos sexos se afectan por igual , y tiene un caracter familiar a menudo. Los pacientes muestran un grado de deterior intelectual progresivo, con pérdida de memoria , inhabilidad para razonar y alteraciones en el lenguaje , como afasia , ecolalia y dificultad en la comprensión del lenguaje hablado. A estas manifestaciones hay que añadir la aparición de apraxias y agnosias de intensidad variable. Aproximadamente un 50% de los casos muestra síntomas de depresión. También son frecuentes los signos de agitación psicomotriz . En algunos pacientes aparecen movvimientos mioclónicos y raramente convulsiones generalizadas. En estadios avanzados el paciente evoluciona hacia un cuadro vegetativo asociado a una debilidad generalizada profunda, con contracturas e incontinencia esfinteriana. El paciente encuentra la muerte entre 4 y 12 años después del comienzo de la enfermedad.

DEGENERACION DE LOS GANGLIOS BASALES

ENFERMEDAD DE PARKINSON El síndrome de Parkinson se presenta entre los 50 y 70 años y se caracteriza por temblor, rigidez muscular, lentitud de movimientos (bradicinesia) y alteración de los reflejos posturales. La anatomopatología describe despigmentación de la sustancia negra por reducción de células pigmentadas , ,ientras que las supervivientes presentan cambios atróficos , con inclusiones eosinofílicas. Lesiones similares se describen en el Locus coeruleus, núcleo dorsal del vago y neuronas colinérgicas del núcleo basal . La fisiopatología es una disminución de la dopamina ( consecuente a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la Sustantia Nigra) en el Cuerpo Estriado, que seríaresponsable de la acinesia y rigidez. Las alteraciones en el Locus Coeruleus son responsables de un déficit de noradrenalina en algunas regiones

cerebrales como el sistema límbico , que serían responsables de los transtornos vegetativos de la enfermedad. Las neuronas dopaminérgicas nigrostriadas inhiben a las neuronas colinérgicas del Cuerpo Estriado. La pérdida de esta regulación provoca una hiperfunción colinérgica que contribuye al agravamiento de los temblores y que explican la respuesta favorable a la terapia con anticolinérgicos centrales.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON. Es una enfermedad hereditaria del sistema nervioso, caracterizada por la aparición en pacientes de edad adulta de movimientos coreicos y demencia (transtornos de la personalidad y deterioro intelectual ) progresivos. Estos síntomas comienzan juntos ó escalonadamente de forma insidiosa,entre los 30 y 70 años , donde una irritabilidad , alteración de la personalidad y movimientos involuntarios progresan a un cuadro franco de corea y demencia. - anatomopatología y fisiopatología. El cerebro muestra una atrofia global que predomina en la corteza y en el núcleo caudado. Histológicamente se observa una desaparición neuronal difusa y una gliosis reactiva , más acusada en los núcleos caudados y el putamen(6) . La etiología de la enfermedad parece ser , tras recientísimos descubrimientos , una mutación localizada a nivel del cromosoma nº4 . El gen responsable de la llamada "huntingtina" tiene 210.000 pares de bases y codifica a 3.144 aa.. La causa mutacional reside en la repetición del triplete CAG , que codifica a la glutamina, que si bien en las personas sanas se repite 11 veces , en los enfermos lo hace de 42 a 86 veces ( existiendo una correlación maracada de que a más repeticiones más precoz se manifiesta la enfermedad )(10). Un grupo de investigadores canadienses publicaron un dia antes otro candidato al gen responsable de este enfermedad , un transcrito de 12.000 bases pertenecientes a dos genes de la alfa-adducina(11). Por el momento la comunidad internacional se inclina por la mutación descrita en primer término. El cuadro de demencia se explica por lesiones corticales y los movimientos coreicos por las alteraciones de los ganglios basales ( estudios bioquímicos han descubierto que en los ganglios basales existe una deplección selectiba de GABA y de la enzima que lo sisntetiza , la decarboxilasa del ácido glutámico, y una disminución de la actividad de la enzima que sintetiza la acetilcolina , es decir , la colina acetiltransferasa) . Se postula que estas alteraciones inducirían una hiperfunción dopaminérgica en los ganglios basales, que se manifestarían cínicamente por movimientos coreicos(6).

DEGENERACION CEREBELOSA(6) Se manifiesta por un conjunto de enfermedades de caracter hereditario que conducen a distintos cuadros de ataxia. Tenemos, entre otras, la ataxia espinocerebelosa ó de Friedreich , la ataxia hereditaria con atrofia muscular y la ataxia hereditaria cerebelosa ( degeneración olivopontocerebelosa y cerebelo-olivar).

DEGENERACION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO. Se presentan como un conjunto de enfermedades hereditarias , a menudo autosómicas, con inicio en la infancia-adolescencia : atrofia muscular peroneal ó e. de Charcot-Marie-Tooth y Neuritis hipertrófica intersticial . En la biopsia del nervio se observa desmielinización segmentaria e hipertrofia intersticial del tejido conectivo, presentandose una disminución patente de la velocidad de conducción nerviosa y proteinas aumentadas en el LCR

DEGENERACION DEL SISTEMA OPTICO. Son la Atrofia óptica hereditaria y la degeneración pigmentaria de la retina. La primera se presenta junto a una degeneración neuronal de la retina y los nervios ópticos con desmielinización de las radiaciones ópticas. La segunda presenta lesiones del fondo de ojo : acumulación de pigmentos en la retina periférica y estreches acusada de las arterias retinianas con palidez de la papila.

DEGENERACION DE LA MEDULA ESPINAL ENFERMEDAD DE LA NEURONA MOTORA Son un grupo de enfermedades que al afectar a la médula espinal provocan parálisis , atrofias musculares y transtornos musculares. También la degeneración neuronal puede implicar al córtex y haces corticoespinales y corticobulbares(6). Su etiología se está desvelando recientemente como de tipo genético, siendo el causante la acumulación de neurofilamentos NF-L indiscriminada en el pericarion, dendritas y axones que acaba con la viabilidad de la célula(12). Tenemos aquí la explicación de la esclerosis lateral amiotrofica , la atrofiamuscular progresiva y la parálisis bulbar progresiva.

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA (1) Carmena, R., Dalmau, M. , Foz, M. , " Bases de la Medicina Interna : etiologia, fisiopatología y semiología " , Toray, 1987, pag. 266-278. (2) Selkoe, D.J. , " Envejecimiento cerebral y mental ", Investigación y Ciencia, Noviembre 1992, pag. 97-103 (3) Araujo, D.M., Chabot, J.G, Quirion,R. , " Potential Neurotrophic Factors in the Mammalian Central Nervous System: Functional Signifiance in the Developing and Aging Brain", International Review of Neurobiology,1990, 32:142-165. (4) Finch, C.E. , Morgan, D.G., " RNA and Protein Metabolism in the Aging Brain", Annual Review of Neuroscience, 1990, 13:75-84 (5) Mateu, L. , "La Mielina", Investigación y Ciencia ,Agosto1987, pags.91-2. (6) Farreras-Rozman, " Medicina interna ", Ed. Marín, pags.1344-62 (7) Cerami, A., Vlassara , H., Brownlee, M. , " Glucosa y envejecimiento", Investigación y Ciencia, Julio 1987,pag 52-59 (8) Ruiz -Torres , A. , " Biological Age & Aging Risk Factors ", Tecnipublicaciones S.A., 1987, pag. 23-33 (9) Selkoe,D.J. , " Proteina amiolidea y enfermedad de Alzheimer" , Investigación y Ciencia, Enero 1992, pags. 22-30. (10) The Huntington´s Disease Collaborative Research Group, " A Novel Gene Containing a Trinucleotide Repeat That Is Expanded And Unstable On Huntington Disease Chromosomas" , Cell , 25 de Marzo 1993, 72: 971-83. (11) Golgberg,P. et al. , " Identification of an Alu retrotransposition event in close proximity to a strong candidate gene for Huntington´s disease" , Nature, 26 de Marzo 1993, 362:370-3 (12) Xu,Z. , Cork, L.C., Griffin, J.W. , Cleveland, D.W. , " Increased expression of neurofilaments subunit NF-L produces morphological alterations that resemble the patology of human motor neuron disease" , Cell, 1993, 9 abril 1993, 73:23-33. ____________________ o O o _____________________.