Enf. Chagasica

Aplicación de nuevos índices matemáticos para el diagnóstico de la cardiopatía chagásica Dra. Daniela S. Andrés Congreso Nacional de Cardiología 2009 Grupo de Sistemas Complejos Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata Director: Dr. E. Mola [email protected]

DEFINICIÓN Y GENERALIDADES La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una afección parasitaria hemática e hística causada por el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi, hematófilo, que anida en varios tejidos pero en especial en el miocardio, produciendo en alrededor del 25% de los afectados lesiones cardíacas irreversibles luego de un largo período evolutivo.

Evolución natural Infección por T. cruzi (vectorial, congénita, transfusional, accidental, por ingesta de alimentos)

Muerte (<5%) miocarditis aguda, meningoencefalitis

Fase aguda

Asintomática

Sintomática

Fase crónica

Forma indeterminada

Formas clínicas (cardíaca, digestiva, mixta)

CONCEPTO DE ETAPA INDETERMINADA El período indeterminado de la enfermedad de Chagas, está definido como la etapa preclínica, subclínica o inaparente, inaparente donde los pacientes tienen serología positiva para Chagas, pero carecen de síntomas clínicos, el examen físico cardiovascular es normal, y los estudios complementarios (electrocardiograma, teleradiografía de tórax, prueba de esfuerzo y ecocardiograma) son normales. Además, el examen del aparato digestivo es normal.  



Antecedente epidemiológico Serología positiva (Hemoag. Indirecta; T.I.F; Elisa) Examen clínico cardiovascular sin alteraciones    



Electrocardiograma sin alteraciones Radiografía de tórax sin alteraciones Ergometria sin alteraciones Ecocardiograma sin alteraciones

Aparato digestivo sin alteraciones  

Tránsito esofágico sin alteraciones Seriada gastroduodenal sin alteraciones

Consenso de Enfermedad de Chagas, Sociedad Argentina de Cardiología, Revista Argentina de Cardiología, Vol. 70 Supl. 1, (2002)

 Hoy

en día, no existe un método para predecir cuáles de los pacientes en estadío indeterminado tienen mayor probabilidad de avanzar a la etapa crónica.

 Esto

limita la posibilidad de realizar ensayos clínicos, dificulta el tratamiento en personas adultas y lleva a un uso distorsionado de los recursos de salud.

Predicción de riesgo

Serología positiva

normal

ECG Clase NYHA III/IV

anormal Radiografía de tórax normal

Clase NYHA I/II

Ecocardiograma 2D función ventricular normal Holter normal

Bajo riesgo

Radiografía de tórax: cardiomegalia

Ecocardiograma 2D función ventricular disminuida

Holter: taquicardia ventricular

Holter normal

Riesgo intermedio

Holter: taquicardia ventricular

Alto riesgo

A. Rassi Jr., A. Rassi, W.C. Little, S.S. Xavier, S.G. Rassi et al., Development and validation of a risk score for predicting death in Chagas heart disease, New England Journal of Medicine, 355(8):799, (2006) A. Rassi Jr., A. Rassi, S.G. Rassi, Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of observational studies, Circulation, 115:1101-1108, (2007)

Fisiopatología Infección crónica por T. cruzi Exposición persistente a antígenos

Agregación plaquetaria, trombosis, disfunción endotelial

Reactividad cruzada Respuesta inmune celular y humoral

Daño miocárdico y fibrosis

Alteraciones microvasculares Isquemia miocárdica Miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca

Daño nervioso Alteraciones regulación homeométrica Remodelado Arritmias

Muerte súbita

J.A. Marin-Neto, E. Cunha-Neto, B.C. Maciel, M.V. Simoes, Pathogenesis of chronic Chagas heart disease, Circulation, 115:1109-1123, (2007)

Fisiopatología  Presencia

del parásito  Componente autoinmunitario / inflamatorio  Fibrosis  Alteraciones microvasculares  Afectación del sistema nervioso autónomo  Destrucción del sistema de conducción  Remodelado ventricular  Arritmias  Insuficiencia

cardíaca  Muerte súbita J.A. Marin-Neto, E. Cunha-Neto, B.C. Maciel, M.V. Simoes, Pathogenesis of chronic Chagas heart disease, Circulation, 115:1109-1123, (2007)

Pacientes estudiados Grupo Control (n=59)

Pacientes con Chagas (n=72) Indeterminado (n=35) Crónico tipo A (n=16) Crónico tipo B (n=21)

  

Estudio clínico completo (correcta clasificación) Holter: Serie temporal de intervalos entre latidos (RR) Medición de procolágeno sérico

Herramientas de análisis  Índices

estadísticos

 Estudio

espectral

 Análisis

no lineal

• Herramientas que consideran la memoria del sistema • Ven al corazón como un sistema global (todas las variables significativas) • Su aplicación se encuentra en desarrollo

HRV • media • SDNN • RMSSD • pNN50

y(t)=[s(t),s(t+T),...,s(t+(d1)T)]

Comportamiento del índice FNNF10 en pacientes sanos, con EV y con IC 0.6

0.18 0.03

Las diferencias entre medias son estadísticamente significativas en todos los casos (p<0.0001). D. S. Andres, I. M Iruzun, J. Mitelman, E. E. Mola Increase in the embedding dimension in the heart rate variability associated with left ventricular abnormalities. Applied Physics Letters 2006 89, 144111

Se observa una progresión con índices no lineales desde el corazón sano, pasando por la alteración eléctrica hasta el fallo mecánico EDIM 15

10

7 0

0.03

0.18

0.6

FNNF10

D.S. Andres, I. M. Irurzun, M. M. Defeo, E. E. Mola, J. Mitelman, L. Giménez, C. De Luca, M. Mascia, P. Velazco A nonlinear HRV index used as an indirect measure of left ventricular function. . World Congress of Cardiology, Buenos Aires, 2008. Circulation AHA On-line, DOI:10.1161/CIRCULATION AHA.108.189875

EDIM 15

• Arritmia ventricular • Cardiopatía estructural IC/Cardiopatía estructural

10

Sanos

7 0

0.03

0.18

0.6

FNNF10

D.S. Andres, I. M. Irurzun, M. M. Defeo, E. E. Mola, J. Mitelman, L. Giménez, C. De Luca, M. Mascia, P. Velazco A nonlinear HRV index used as an indirect measure of left ventricular function. . World Congress of Cardiology, Buenos Aires, 2008. Circulation AHA On-line, DOI:10.1161/CIRCULATION AHA.108.189875

¿Qué tienen de particular los índices no lineales?  Analizan los intervalos RR como una serie temporal dinámica. Cada

suceso (intervalo entre latidos) viene condicionado por sucesos anteriores y condiciona a su vez una cantidad precisa de sucesos futuros. Permiten extraer conclusiones globales del funcionamiento cardíaco (relacionadas con los sistemas de control) a partir de la medición de una única variable (en este caso la frecuencia cardíaca). 

Aplicando métodos específicos de análisis no-lineal es posible diseñar índices que permitan extraer dichas características dinámicas de las series electrocardiográficas, y ensayar su utilidad clínica en distintos grupos poblacionales. 



Se observa un aumento progresivo de FNNF10 y m0 desde pacientes con corazón sano, pasando por la presencia de EV hasta llegar a la insuficiencia cardíaca. Estos índices presentan falsos negativos pero sin falsos positivos.



Esta evidencia se suma a la ya existente a través de estudios clínicos acerca de la relación entre la frecuencia de la extrasistolia y el deterioro de la función ventricular conducente al remodelamiento y la insuficiencia cardíaca.

Evolución natural Fase crónica

Forma indeterminada



Alteraciones eléctricas

Alteración de la función mecánica

La enfermedad de Chagas progresa naturalmente de alteraciones eléctricas a mecánicas, con un rol conocido de la anormalidad de los sistemas de control.

pNN50

vs. vs. grupo A indeterminado

vs. grupo B

Grupo control 0.66

0.41

0.11

Indeterminado ----

0.77

0.39

Grupo A RMSSD

------vs. vs. grupo A indeterminado

0.66 vs. grupo B

Grupo control 0.66

0.0003

0.0002

Indeterminado ----

0.02

0.02

Grupo A

----

0.92

----

EDIM

Grupo control

vs. indet.

0.91

vs. grupo A

vs. grupo B

FNNF10

vs. indet.

vs. grupo A

vs. grupo B

Grupo control 0.04

<0.0001

<0.0001

0.92

0.69

Indeterminado ----

0.98

0.82

Indeterminado ----

0.38

0.09

Grupo A

----

0.89

Grupo A

----

0.37

----

----

¿Cuándo ocurre la fibrosis? procolágeno

vs. indeterminado

vs. crónico

Grupo control

0.08

0.23

Indeterminado

----

0.52

y=A1*exp(-x/t1)+y0 A1=40.59533 T1=6.719 y0=0.00524 adjusted R^2=0.98981



FNNF10 es el único de los índices estudiados que permite observar una diferencia entre pacientes en estadío indeterminado y el grupo control. Entre pacientes de estadío indeterminado muestra una alta dispersión. FNNF10 podría ayudar a distinguir aquellos pacientes cuyo comportamiento es más similar a corazones en estadío crónico que a personas sanas.



El nivel de procolágeno sérico es mayor en el estadío indeterminado para ir disminuyendo a medida que progresa la enfermedad. FNNF10 presenta una correlación inversa con el mismo.

Conclusiones  El

valor de FNNF10 tiene relación con el estado de los sistemas de control, y se altera progresivamente de patologías eléctricas a mecánicas.

 FNNF10

podría ser útil en el pronóstico de enfermos chagásicos en etapa indeterminada.

Conclusiones  El

proceso de fibrosis es más significativo en la etapa indeterminada. En esta etapa clínicamente silenciosa se decide el destino del paciente.

 Una

combinación entre la medición de procolágeno sérico y FNNF10 podría ser útil para cuantificar el grado de avance de la enfermedad en la estapa indeterminada.

Agradecimientos  Dra.

Magdalena M. Defeo. Hospital Interzonal de Agudos “R. Rossi”  Dr. J. Mitelman, Dra. L. Giménez. Hospital General de Agudos “T. Alvarez”  Dr. Ricardo López Santi, Claudio Duymovich y Romina Ceci. Fundación Bioquímica Argentina.  Dr. Eduardo E. Mola, Dra. Isabel Irurzun. Grupo de Sistemas Complejos. INIFTA. La Plata.

Agradecimientos  Hospital

Interzonal de Agudos “R. Rossi”  Hospital General de Agudos “T. Alvarez”  Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.  Universidad Nacional de La Plata  Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología.  Consejo Federal de Ciencia y Tecnología.