Encefalopatia Espongiforme.docx

UNIVERSIDAD CATÓLICA SANTIAGO DE GUAYAQUIL FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS CARRERA - MEDICINA

TEMA: Encefalopatía de Kuru (encefalopatía espongiforme transmisible)

Estudiantes: Cesar Alexander Gonzales Saguay Deyton Edmundo Alcivar Macias

Docente: Dr. Gabriel Mayner.

Curso: 2do ciclo “B”

Semestre B

2017

RESUMEN En Papúa Nueva Guinea algunos miembros de la tribu Fore presentaron una enfermedad desconocida que se manifiesta con temblores, fiebre y frio, los Fores la llamaban Kuria que significa vibrar o temblar y también la enfermedad de la risa porque las personas tenían brotes patológicos de carcajadas al que ahora conocemos como “Kuru”. La enfermedad de Kuru es una enfermedad neurodegenerativa e infecciosa causada por un Prion (Partícula formada por una proteína priónica alterada del tejido cerebral). El desarrollo de la enfermedad es lento y puede durar hasta 30 años. Una vez que se manifiestan los síntomas resulta letal, y los pacientes fallecen en un plazo máximo de un año. Sin embargo, la enfermedad suele tomar entre tres y seis meses, falleciendo la inmensa mayoría de los pacientes en el curso del tercer mes. Se demostró que la enfermedad es causada por un prion que es transmisible, pero transmitido por la ingestión de tejido cerebral de personas difuntas con la intención de adquirir la sabiduría durante los ritos funerarios.

ABSTRACT In Papua New Guinea some members of the Fore tribe presented an unknown disease that manifested itself with tremors, fever and cold, the Fores called it Kuria which means vibrate or tremble and also the disease of laughter because people had pathological outbursts of laughter at that we now know as "Kuru". Kuru disease is a neurodegenerative and infectious disease caused by a Prion (particle formed by an altered prion protein of brain tissue). The development of the disease is slow and can last up to 30 years. Once the symptoms manifest, it is lethal, and patients die within a maximum period of one year. However, the disease usually takes between three and six months, with the vast majority of patients dying during the third month. It was shown that the disease is caused by a prion that is transmissible, but transmitted by the brain tissue ingestion of deceased people with the intention of acquiring wisdom during funeral rites.

Palabras claves: Prion, Kuru, neurodegenerativa, temblores, transmisible

INTRODUCCION Papúa Nueva Guinea es el país con menor esperanza de vida del mundo y ocupa la mitad oriental de la isla de Nueva Guinea. En el ámbito de la Neurociencia, esta gran isla del Pacífico es sobre todo conocida por el kuru. En 1954, una patrulla australiana que estaba recorriendo las Eastern Highlands de Nueva Guinea, entonces territorio de Australia, indicó en un informe que algunos miembros de la tribu Fore del sur tenían una enfermedad desconocida que se manifestaba por temblores. Los Fore la llamaban kuria que significa vibrar o temblar y también la enfermedad de la risa, porque las personas afectadas tenían de vez en cuando la llamada “risus sardonicus”, brotes patológicos de carcajadas. Ahora la conocemos como “kuru”. En ese informe nº 8 de la patrulla de Kainantu, que va firmado por W.T. Brown, se decía: “El primer signo de una muerte inminente es una debilidad general seguida por la incapacidad para mantenerse en pie. El enfermo se retira a su casa. Es capaz de tomar algo de alimento, pero tiene tiritonas muy violentas. La siguiente etapa se caracteriza porque yace en su casa, no puede tomar alimento y finalmente muere”. El mismo informe describía que los Fore se comían a sus muertos. El kuru es una enfermedad neurodegenerativa incurable que tiene una vía de transmisión muy particular: el canibalismo. Para enfermar de kuru te tienes que haber comido el cerebro de una persona infectada de kuru. Fue investigado por Daniel Carleton Gajdusek, un médico americano que se trasladó a Nueva Guinea, a vivir con los Fore. No era algo fácil puesto que vivían en zonas remotas, sobrevivían quemando trozos de selva y realizando plantaciones itinerantes y había un alto nivel de violencia entre distintas poblaciones. Gajdusek tenía experiencia pues había trabajado en el Instituto Pasteur de Teherán en distintas enfermedades como la fiebre amarilla, el dengue, el virus del Nilo Occidental, la meningoencefalitis, el escorbuto y la rabia. Después había recorrido el Hindu Kush, las junglas de Sudamérica y las montañas, pantanos y valles altos de Papúa Nueva Guinea y Malasia, buscando una enfermedad para hacerla suya. Y esa fue el kuru. El kuru afectaba a un 10% de los 35.000 miembros de los Fore. Morían entre 100 y 200 personas al año. En algunos poblados no quedaban mujeres jóvenes, muertas todas ellas por el kuru. Gajdusek pudo hacer la autopsia de personas que habían muerto de kuru encontrando que el cerebro estaba gravemente alterado, cubierto y relleno de pequeños huecos, por lo que se denominó espongiforme. Describió el kuru en el New England Journal of Medicine en 1957. Al principio se pensó que no era una enfermedad infecciosa puesto que no se veía inflamación ni fiebre, los dos síntomas clásicos de las infecciones. Muchos investigadores pensaban, al contrario, que era un problema hereditario o que

estaba causado por una deficiencia en la alimentación. A mediados de los años 1960, Michael Alpers, un médico australiano con el que colaboraba Gajdusek, le envió muestras del cerebro de Kigea, una niña de once años que había muerto de kuru. Gajdusek lo inyectó en el cerebro de dos chimpancés. Tuvo la paciencia de esperar y dos años más tarde, uno de los chimpancés, Daisy, mostraba todos los síntomas de estar enferma de kuru. Por lo tanto, el kuru era una enfermedad infecciosa que incluso podía desarrollarse saltando a distintas especies. Por todo ello, la nueva enfermedad se denominó encefalitis espongiforme transmisible. La fase clínica, donde se observan síntomas en las personas infectadas dura en torno a un año. Es siempre mortal. Sin embargo, Gajdusek no conseguía identificar el agente infeccioso. No era una bacteria, no respondía a ningún antibiótico conocido ni se podía cultivar y era mucho más pequeño, pues no se veía al microscopio. La opción más lógica era un virus, pero tampoco parecía encajar en ninguno de los dos grandes grupos de virus conocidos: de ADN y de ARN. El período de infección era enormemente largo, hasta de años, por lo que en un principio se les llamó “virus lentos”. Al contrario que los virus, el agente infeccioso aguantaba la exposición al calor, a la radiación ultravioleta y no inducía la generación de anticuerpos. La sorpresa definitiva fue cuando se vio que, por muy improbable que pareciera en aquel momento, el agente infeccioso no contenía ácidos nucleicos, ni ADN ni ARN. Otro científico, Stanley B. Prusiner, postuló y finalmente demostró que el agente infeccioso era una proteína. De las palabras “Proteína infecciosa” acuñó el término prión. El prión era una proteína mutada que no solo no era destruida, sino que era capaz de transformar a otras proteínas “sanas” convirtiéndolas en priones. Después se vio que había otras enfermedades priónicas, la más importante la llamada enfermedad de CreutzfeldtJacob(ECJ), el insomnio familiar fatal, una enfermedad de las ovejas llamada “scrapie” o tembladera y la enfermedad debilitante crónica de ciervos y renos. En los años 1980 apareció una nueva enfermedad priónica en vacas. Se llamó encefalitis espongiforme bovina o, por su nombre popular, enfermedad de las vacas locas. La cosa se agravó cuando empezaron a aparecer casos en humanos de una variante de la ECJ producida, al parecer, por ingestión de carne de vacas infectadas. En enero de 2011 habían muerto 171 personas de esta variante del Creutzfeldt-Jacob en Gran Bretaña y otras 48 en el resto del mundo, de ellas 5 en España. A su vez, la infección de las vacas se debía a que habían sido alimentadas con piensos que contenían proteínas de origen animal, probablemente harinas de matadero que incluían cerebros de otras vacas y de ovejas, algunas de las cuales probablemente estuvieran infectadas de “scrapie” o tembladera. El kuru afecta principalmente al cerebelo, responsable de nuestra coordinación motora. Por eso, los síntomas iniciales son una forma de andar inestable, temblores y una manera extraña de hablar, arrastrando las palabras. Al contrario de otras encefalitis espongiformes, no se suele observar demencia. Alpers y una antropóloga, Shirley Lindenbaum, estudiaron a los Fore, y las evidencias encontradas sugieren que la epidemia se originó en torno a 1900 a partir de un único

individuo que vivía en los márgenes del territorio de los Fore y que se piensa desarrolló de forma espontánea la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. La enfermedad se transmitió rápidamente porque los Fore tenían una práctica cultural en los funerales donde los parientes de la persona fallecida consumían su cuerpo para retornar la “fuerza vital” del muerto a la aldehuela o caserío donde viven. Había un dato relevante, inexplicado hasta ese momento, y es que la enfermedad era entre 8 y 9 veces más frecuente en mujeres y niños que en hombres adultos. La antropóloga vio que los hombres elegían las mejores “tajadas” del muerto y dejaban para las mujeres y niños otras partes del cuerpo menos atractivas y sabrosas, como el cerebro, donde las partículas priónicas están especialmente concentradas. Otra posibilidad apuntada fue que las mujeres y niños eran los encargados de limpiar el muerto y preparar el cadáver, por lo que se podría producir una infección a través de heridas en las manos. Hay alguna información también de que los Fore se extendían el cerebro del muerto por la piel. Con el control policial del cumplimiento de las leyes coloniales australianas y los esfuerzos de los misioneros cristianos, el canibalismo fue desapareciendo. Inmediatamente, el número de personas afectadas por kuru empezó a disminuir, y en prácticamente una generación la enfermedad fue erradicada, aunque siguieron apareciendo casos en la década de los 60 y la última persona afectada murió en el 2005. Parece que hay personas que son, por una mutación genética surgida hace 200 años, más resistentes al prion, y el período de incubación, que normalmente dura de 5 a 20 años, con una media de 14, puede llegar a ser de 40. Esta mutación se extendió con rapidez, y para el final del canibalismo la expresaban casi la mitad de las mujeres Fore. No se ha encontrado en otras poblaciones o grupos étnicos y puede considerarse un ejemplo de evolución en acción. Una vez que el prión fue identificado, se pudo estudiar en detalle. Se comprobó que tenía 250 aminoácidos, que era muy resistente a tratamientos químicos y físicos y lo más llamativo, que era una proteína “mal plegada” de una proteína existente normalmente en nuestro cerebro. Cuando una proteína está mal plegada, la propia célula la destruye en unas bolsas llenas de enzimas digestivas llamadas lisosomas. Pero la proteína priónica mal plegada es muy resistente a los enzimas. Por tanto, se va acumulando en el interior del lisosoma hasta que éste termina por romperse. Los enzimas liberados por la rotura de la membrana del lisosoma destruyen las neuronas e incluso las células adyacentes formándose los característicos huecos de las enfermedades espongiformes. Gajdusek era un hombre excéntrico pero respetado y apreciado por muchos colegas a quienes ayudó en sus tareas investigadoras poniéndoles en contacto con poblaciones aisladas, lo que permitió avanzar en nuestro conocimiento del hermafroditismo, la enfermedad de Huntington y otras patologías. Su éxito científico, obtuvo el premio Nobel en 1976 junto con un virólogo, Baruch Samuel Blumberg, fue embarrado por una acusación de abusos pedófilos al final de su vida. En sus estancias de investigación en Nueva Guinea y Micronesia, Gajdusek, que nunca se casó, recogió a muchos muchachos

jóvenes, 56, la mayoría chicos, los adoptó y los llevó a vivir con él en Maryland, Estados Unidos, donde trabajaba como director de los laboratorios de investigación virológica y neurológica de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). Muchos de estos chicos completaron estudios universitarios.

DESARROLLO El kuru es una enfermedad muy rara. Es causada por una proteína infecciosa (prión) que se encuentra en tejido cerebral humano contaminado. Etapas descritas por Gajdusek Gajdusek describió tres etapas en la progresión de los síntomas:  

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Fase ambulatoria: Temblor generalizado, pérdida de la capacidad para coordinar los movimientos, disartria. Demuestra afectación cerebral incipiente. Fase sedentaria: Incapacidad para deambular independientemente, temblores más severos, ataxia, síntomas psiquiátricos (labilidad emocional, depresión, bradipsiquia). La degeneración muscular no es aún patente, y los reflejos tendinosos están conservados. Fase terminal: Incapacidad para la bipedestación independiente, ataxia severa, temblores y disartria, incontinencia urinaria y fecal, disfagia, ulceraciones cutáneas, muerte entre convulsiones.

Todos estos síntomas son comunes entre otras enfermedades transmitidas por priones, como la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Prevalencia Aunque el kuru llegó a alcanzar una prevalencia del 14%, al ser disuadidos los nativos de sus ritos de antropofagia, la frecuencia comenzó a decaer rápidamente. Las costumbres tribales de que las mujeres y niños comieran el cerebro del difunto, explica que la enfermedad fuera más común en el sexo femenino y los jóvenes. En el siglo XXI se la considera una enfermedad erradicada, el último caso conocido se detectó en el año 2005 y hay que tener en cuenta el largo periodo de incubación, por lo que este último caso debió de contagiarse mucho tiempo antes. Las pruebas de LCR no parecen ser útiles. Se han comunicado los resultados de otras pocas pruebas. No se han identificado anomalías diagnósticas en el PrP gen. La necropsia

puede mostrar las típicas placas reactivas a PrPSc, con la mayor densidad alrededor del cerebelo.

Síntomas de la encefalopatía de Kuru El Kuru se caracteriza por labilidad emocional, ataxia cerebelosa, temblores y disartria. La enfermedad de Creutzfeldt/Jacob se manifiesta por demencia progresiva, fasciculaciones mío-clónicas, ataxia y somnolencia No se conoce sabe gran cosa sobre las características del virus causal, por lo que él diagnóstico es sintomático y con los antecedentes de contacto con tejido cerebral un ocular en zonas endémicas.

Transmisibilidad de la enfermedad En 1968, la noticia de la transmisibilidad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob conmocionó al mundo científico. Este ha sido sin duda el punto crucial en la historia de estas enfermedades, lo que le hace merecedor de un breve relato. En los últimos días de octubre de 1956, Vincent Zigas, oficial médico de origen alemán trabajando para el Departamento de Salud Pública del "Territorio de Papúa y Nueva Guinea", por entonces perteneciente a Australia, inició la investigación de una enfermedad inédita que parecía afectar a un elevado número de miembros de un grupo indígena de la región de Moke, en el interior inexplorado de las Tierras Altas. El 26 de diciembre de aquel año, en un breve informe dirigido a John Gunther, Assistant Administrator del Territorio y director del Departamento de Salud Pública, Zigas comentaba que "a number of people were found suffering from a probably new form of encephalitis attributed by inhabitants to sorcery and called ‘Kuru’, the prominent clinical symptoms of which are as follows: ..." (Farquhar y Gajdusek, 1981). Esta fue probablemente la primera mención al kuru fuera del recóndito lugar de su origen. Tenía razón Zigas: la enfermedad era nueva, era encefálica y, en su aparición, iba a guardar relación con prácticas de hechicería. La incorporación de Gajdusek a la investigación de la enfermedad completó la cadena inicial de acontecimientos. Este pediatra y virólogo americano, de regreso a los Estados Unidos después de un estancia en Australia para estudiar aspectos médicos de comunidades primitivas, se enteró de la existencia del kuru y no supo evitar el implicarse de inmediato en su investigación. En una carta dirigida el 15 de marzo de 1957 a Joseph E. Smadel, Associate Director de los NIH de Bethesda, en USA, Gajdusek comentaba a propósito de la nueva enfermedad: "If psychological, we have the very best epidemic psychosis for study in the world; and the Institute of Mental Health should be most interested. If a heredofamilial disease, we have the highest incidence-concentrated "epidemic" ever seen; and the geneticists should be on the ball. If a post-encephalitic or toxic or allergic encephalitic epidemic of basal gangliar disease is here, then all of medicine should be interested" (Farquhar y Gajdusek, 1981). El kuru era una enfermedad con una elevada

prevalencia entre los miembros de la tribu fore, grupo cultural y lingüístico anclado en costumbres "reminiscentes de la edad de piedra", quienes practicaban un canibalismo ritual que les llevaba a comerse a sus allegados fallecidos. Zigas y Gajdusek llevaron a cabo en pocos meses una minuciosa delimitación de la enfermedad (Gajdusek y Zigas, 1957). Parecía afectar con preferencia a mujeres y a niños, y se caracterizaba desde un punto de vista clínico por ataxia cerebelosa y temblor progresivos; la muerte sobrevenía al cabo de un año desde el inicio, en un estado de profundo deterioro neurológico, pero sin clara demencia. Los intentos de determinar un factor etiológico preciso o encontrar alguna terapéutica eficaz fueron sistemáticamente infructuosos. Es importante imaginar en qué circunstancias estos estudios fueron desarrollados. La primera pista acerca de su posible etiopatogenia la daría Igor Klatzo, quien en una carta fechada el 13 de septiembre de 1957, que envía desde Bethesda a Gajdusek, le comenta sus impresiones acerca de los estudios que durante meses había llevado a cabo con 6 cerebros de kuru. Textualmente Klatzo dice: "I am afraid I am unable to give you any useful leads as far as the etiology of this disease is concerned. It seems to be definitely a new condition without anything similar described in the literature. The closest condition I can think of is that described by Jakob and Creutzfeldt. ..." (Farquhar y Gajdusek, 1981). Esta puede ser considerada la primera conexión entre las dos enfermedades, que a la larga sería un eslabón fundamental para establecer su carácter transmisible (cf. Farquhar y Gajdusek, 1981). Pero la cadena de observaciones no pararía ahí. En 1959, William Hadlow puso en relación el kuru con el scrapie o temblor ovino, una enfermedad de las ovejas que había sido transmitida experimentalmente en Francia por Cuillé y Chelle en 1936; estos veterinarios franceses habían desmontado así las teorías que consideraban a la scrapie como una enfermedad muscular, y proponían tres conclusiones fundamentales: el temblor de la oveja es una enfermedad infecciosa e inoculable, el virus está presente en los centros nerviosos (médula y cerebro) y el periodo de incubación es largo, entre 14 y 22 meses. Poco a poco se estaba construyendo una estructura científica novedosa, de la que todavía hoy nos estamos beneficiando. Según Hadlow, y en esta afirmación radica su auténtico mérito, "podría ser interesante, a la vista de la experiencia veterinaria, plantearse la posibilidad de intentar la transmisión experimental del kuru". Esta breve carta en Lancet llevó a Gajdusek y sus colaboradores a intentar, finalmente con éxito, la transmisión experimental del kuru (Gajdusek et al, 1996); y, a la vista de la conexión establecida entre ambas por Klatzo, de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (Gibbs et al, 1968). El propio Gajdusek destacó años más tarde la decisiva influencia de la observación de Hadlow en la evolución de sus investigaciones sobre estas enfermedades: "Much more compelling for us than popular speculations about cannibalism was Dr. William Hadlow’s suggestion, in 1959, that scrapie, an infectious chronic disease of sheep and goats, was clinically and pathologically quite similar to kuru; this suggestion led us to consider scrapie as a model for the kuru situation" (Farquhar y Gajdusek, 1981). Más de uno se ha preguntado por qué razón Hadlow no compartió con Gajdusek el premio Nobel que le fue concedido en 1976 (Zigas, 1990). La sucesión de demostraciones de la transmisibilidad se completaría en años posteriores con la transmisión del síndrome de GerstmannSträussler-Scheinker (Masters et al, 1981) y más recientemente del insomnio familiar fatal (Medori et al, 1992), una infrecuente enfermedad familiar descrita muy poco tiempo

antes (Lugaresi et al, 1986). Desgraciadamente, la mejor evidencia de la naturaleza infecciosa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la proporcionó su contagio yatrogénico accidental. En 1974, Duffy y cols. comunicaron el caso de una mujer fallecida de una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob dos años después de recibir un trasplante de córnea procedente de un donante en quien se pudo demostrar la enfermedad. En los años siguientes otros mecanismos de contagio accidental fueron apareciendo en la literatura, lo que contribuyó a iniciar el legendario temor frente a estas enfermedades. Posiblemente un factor yatrogénico haya podido estar presente en otros casos previos (cf Ridley y Baker, 1998) a través de intervenciones neuroquirúrgicas con instrumental contaminado.

CONCLUSIONES La proteína priónica anormal del Kuru se tramistía por la ingesta que realizaba esta tribu del cerebro de sus fallecidos. La sintomatología es característica de la estructura del cerebelo, es decir, estamos hablando de: ataxia cerebelosa, disartria, temblor, movimiento oculares anormales, movimiento coreoatetósicos y, finalmente, un estado de invalidez en el que fallecen tras unos 12 meses de evolución. Y, a modo de reflexión final, podemos afirmar que pasados los años y con el conocimiento presente de esta enfermedad podemos reconocer que Zigas tenía razón, la enfermedad era desconocida, nueva, encefálica con un profundo deterioro cognitivo pero sin clara demencia y estaba enfocada a rituales de hechicería. Actualmente, el Kuru ha desaparecido prácticamente en la tribus indígenas. Hoy en día, a pesar de tener tantos medios tecnológicos de rastreo que se utilizan para localizar a poblaciones de humanos no identificados no sabemos con certeza si el canibalismo se ha extinguido en todas las culturas primitivas.

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