Eliminacija

ELIMINACIJA ZDRAVIL Tomaž Vovk Aleš Mrhar

ELIMINACIJA ZDRAVIL

METABOLIZEM ali

EKSKRECIJA

BIOTRANSFORMACIJA Presnova ( kemična pretvorba učinkovine v metabolit)

Izločanje (eliminacija intaktne učinkovine) • urin, feces, žolč, slina, izdihan zrak, znoj, mleko, lasje

Renalna ekskrecija oz. eliminacija

Ledvica  Vzdržujejo volumen in sestavo telesnih tekočin  Imajo dve endokrini funkciji: 1. sekrecija renina, ki regulira krvni tlak 2. sekrecija eritropoetina, ki regulira razvoj eritrocitov  Izločajo endogene in eksogene snovi

RENALNA ELIMINACIJA LEDVICA • funkcija ledvic

• anatomija ledvic

Sestava ledvic: • zunanja skorja – cortex • notranjost – medula • osnovna enota – nefron • nefroni cortexa • juxtamedularni nefroni

Nefron • Bowmanova kapsula (glomerulus) • proksimalni tubuli • Henlijeva zanka • distalni tubuli

• nefroni in njihova prekrvavitev: renalna arterija interlobarna arterija aferentne arterije glomerulus v Bowmanovi kapsuli (GF) eferentne arterije peritubularne kapilare (vasa recta) . vene

• renalni pretok krvi je 1.2 l/min (20-25% celotne prečrpane krvi)

Ekskrecija učinkovin v ledvicah • glava pot izločanje učinkovin - nehlapne, vodotopne, nizkomolekularne in učinkovine, ki se slabo metabolizirajo;

Procesi ekskrecije uč. preko ledvic vključujejo naslednje procese: • glomerularno filtracijo • aktivno tubularno sekrecijo • tubularno reabsorpcijo

Glomerularna filtracija (GF) • GF ~ 125 ml/min (normalno, moški) ⇒ 180 l primarnega urina • ~ 99 % primarnega urina se reabsorbira ⇒ 1 – 1.5 l urina GF učinkovin: • enosmeren proces, za večino majhnih molekul prosto prehajanje MM < 5000; MM > 5000 prehod = f (oblika, velikost, naboja; MM > 20000 normalno neprehajajo ) • uč. vezane na plazemske proteine se ne filtrirajo (albumini – MM~69000) • hitrost GF merimo s molekulami, ki se le filtrirajo – inulin, kreatinin • hitrost GF dobro korelira s telesno površino • GF uč. ki so vezane na plazemske proteine je sorazmerno z deležem proste uč.

Merjenje hitrosti GF • merimo jo s pomočjo markerjev GF – molekule, ki se filtrirajo v glomerulusu • zahteve za marker GF: • prosto filtrati v glomerulusu • brez TR in TS • ne sme se metabolizirati • ne sme se močno vezati na plazemske proteine • ne sme vplivati na hitrost filtracije in renalno funkcijo • netoksičnen • enostavna kvantifikacija v plazmi in urinu • ∆ hitrosti GF ∝ ∆ hitrosti filtracije markerja • Inulin • polisaharid fruktoze – standardna referenca za merjenje hitrosti GF • nepraktičen za določanje Cl – i.v. infuzija inulina – v stacionarnem stanju izmerimo njegovo plazemsko koncentracijo (Cpss )

Clinulina =

hitrostinfuzije C pss

• Kreatinin • endogena snov, ki nastane pri metabolizmu mišic iz kreatinin fosfata • nastajanje kreatinina = f (starosti, teže in spola človeka) • v glavnem se filtrira, brez TR, majhen del se aktivno izloča s TS • Clkreatinin

> Clinulin

• Blood urea nitrogen (BUN) • urea je končen produkt metabolizma proteinov, izloča se preko ledvic • normalne vrednosti 10 ~ 20 mg/dl • višje vrednosti – renalno obolenje • številni faktorji vplivajo na povišane vrednosti (povečan vnos proteinov, znižanje pretoka krvi v ledvicah, hemoragičen šok…) • Clurea ∝ GF + TR

Očistek kreatinina •

normalno: nastajanje kreatinina = izločanju kreatinina ⇒ Cpkreatinina

•

insuficienca ledvic: nastajanje kreatinina >izločanju kreatinina ⇒ ↑ Cpkreatinina

•

določanje Clkreatinina : A. Na osnovi urinskih podatkov izločanja kreatinina

Clinulina =

konstantna

hitrostizloč.kreatinan v urin serumska konc.kreatinina

• 24 urno merjenje izločenega kreatinina v urin in določitev serumske koncentracije kreatinina v srednjem času (12 h) • normiranje na telesno površino ali težo • Clkreatinina = 108,8± 13,5 ml/173 m2 (ženske); 124,5 ± 9,7 ml/173 m2 (moški) B. Na osnovi serumske koncentracije kreatinina • najpogosteje uporabljen način • številne metode – predpostavke Clkreatinina = f (Ckreatinin , starost, spol, teža, višina) •metode veljajo le pri normalnem delovanju jeter in odsotnosti obolenj mišic

• Odrasli (20 – 80 let): 1. Jellife-ova metoda - pri ženskah izračunani Cl množimo Clkreatinin =

98 − 0,8( starost − 20) C kreatinina

z 0,9 2. Cockcroft in Gault-ova metoda - pri ženskah izračunani Cl množimo

Clkreatinin =

[140 − starost(leta )]telesnateža(kg) 72Ckreatinina

z 0,85 • Otroci: 1. Schwartz-ova metoda

Clkreatinin =

• Nomogrami – hitra ocena Clkreatinina

0,55telesna višina(cm) C kreatinina

Aktivna tubularna sekrecija (TS) • aktiven transportni proces – potrebna energija • omejena kapaciteta transportnega sistema (saturacija) • Dokazana dva sistema TS za: 1.šibke baze (kationi) 2. šibke kisline (anioni) • TS merimo s p-aminohipurno kislino (PAH) ali iodopiracetom • PAH in iodopiracetat = GF + TS • TS ~ 425 – 650 ml/min ( to je renalni plazemski pretok skozi ledvica) • vezava uč. na plazemske proteine ima malo vpliva na eliminacijo uč. s sekrecijo (sekrecija hiter proces – disociacija uč. iz proteinov in njihova sekrecija) • Primer: • hitra eliminacija nekaterih penicilinov kljub veliki vezavi na proteini zaradi TS • penicilin / probenicid ⇒ interakcija - probenicid inhibitor transportnih sistemov anionov ⇒ ↓ eliminacija penicilina

Tubularna reabsorpcija (TR) • po GF se nekatere uč. reabsorbirajo • TR – aktiven ali pasiven proces • TR uč. = f (pH primarnega urina, pKa uč.)

pH = pKa + log

ionizirana neionizira

Handerson-Hasselbach-ova enačba za šibko kislino

10 pH − pKa fi = 1 + 10 pH − pKa fi – delež ionizirane uč.

U 1 + 10 pHurin − pKa = P 1 + 10 pHplazma − pKa Distribucija šibke kisline med urinom (U) in P (plazmo)

• pH urina 4.5 – 8.0 (kisel – proteinska hrana; bazičen – rastlinska hrana, oglj.hidati) ∀↑ TR za neionizirane in nepolarne uč. • ↑ hitrosti pretoka urina – EtOH, metilksantini - ↓ TR • zastrupitev z uč., ki se izloča s TR - nakisanje urina (NH4Cl) za bazične uč. - naalkaljenje urina (NaHCO3 ) za kisle uč. - ↑ hitrosti pretoka urina

Izločanje učinkovin Izraženo s  hitrostjo in maso, dX/dt = ke U  očistkom in volumnom, Cl = ke V  Hitrost eliminacije je količina učinkovine ki se eliminira iz telesa na enoto časa (mg/h) preko določenega organa, U je količina v telesu  Očistek je volumen tekočine, iz katerega se izloči učinkovina na enoto časa (L/h) preko določenega organa, V je volumen telesa

Izločanje učinkovin  dX/dt = ke U, izločanje splošno  dUE/dt = keUP, izločanje z urinom, blatom, znojem, izdihanim zrakom, skozi kožo, presnovo....  dUEU /dt = keu UP, izločanje z urinom dUEU /dt, hitrost izločanja v urin  dUP/dt = - keUP dUP/dt, hitrost izločanja iz plazme z urinom, blatom, znojem, izdihanim zrakom, skozi kožo, presnovo....

Klasični koncept očistka  dX/dt = ke U, U = V C  Cl = keV U je količina v telesu (plazmi) C je koncentracija v telesu (plazmi)  dX/dt = ke V C  dX/dt = Cl C; dX = Cl Cdt  X = Cl AUC; Cl = X/AUC

Očistek  Primarni farmakokinetični parameter  Določa hitrost izločanja snovi iz telesa.  Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti očisti snovi (L/h, mL/min).  Odvisen samo od biološkega sistema  Neodvisen od volumna porazdelitve, odmerka, intervala odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.  Cl=dUE/dt/Cp=keVd=(F)D/AUC

Telesne tekočine Pravilo tretjin Človek (70 kg)

2/3 vode (46.7 L)

1/3 suha snov (23.3 kg)

2/3 intracelularno (31.1 L)

1/3 ekstracelularno (15.6 L)

2/3 intersticiji (10.4 L)

1/3 kri (5.2 L) Plazma: 1-Hct

Volumen porazdelitve  Primarni farmakokinetični parameter  Neodvisen od očistka, odmerka, intervala odmerjanja in načina dajanja zdravila, pri posamezniku je običajno konstanten, pri bolezenskih stanjih se spreminja.  Kvantitativen opis porazdelitve učinkovine v telesu; da informacijo o obsegu porazdeljevanja učinkovine v tkiva  Opis odnosa med količino učinkovine v telesu in njeno koncentracijo v krvi (navidezni volumen porazdelitve)  Vd=D/Cp 0,25 L/kg  Gentamicin (ECF)   

Fenazon (TBW) 0,6 L/kg Ciprofloksacin 2,5 L/kg (kopiči se v tkivih, kjer dosega višje koncentracije kot v krvi) Azitromicin 31,0 L/kg (kopiči se v fagocitih, ki ga prenesejo na mesto okužbe, zato so njegove koncentracije v vnetih tkivih nekajkrat večje kot v zdravih)

Hitrostna konstanta izločanja in biološka razpolovna doba  Kompleksna funkcija očistka in volumna porazdelitve  Od t1/2 je odvisno v kakšnem času se bo učinkovina izločila iz telesa; po cca 10 t1/2 je koncentracija v plazmi blizu 0  Od t1/2 je odvisno kdaj nastopi stacionarno stanje; po cca 5 t1/2 je koncentracija v plazmi blizu 95% Css  Cl=keVd   

t1/2=ln2/ke

Gentamicin Ciprofloksacin Azitromicin

t1/2=ln2Vd/Cl

t1/2 = 2 h, ke = 0,347 h-1 t1/2 = 3 h, ke = 0,213 h-1 t1/2 = 70 h, ke = 0,010 h-1

Fiziološki koncept očistka   

QCa = hitrost vstopa učinkovine v organ QCv = hitrost izstopa učinkovine iz organa Q(Ca – Cv) = hitrost eliminacije skozi organ

   

E = hitrost eliminacije/hitrost vstopa E = Q(Ca – Cv)/ QCa = (Ca – Cv)/Ca Cl = hitrost eliminacije/koncentracija na vstopu Cl = Q(Ca – Cv)/ Ca = QE

• Cl v fizioloških farmakokinetičnih model •

obravnavajo Cl v vsakem organu ali tkivu individualno Q – pretok krvi skozi organ

QCa

QCv Q(Ca-Cv)

E – ekstrakcijsko razmerje Ca – kon. uč., ki vstopa v organ Cv – kon. uč. ki izstopa iz organa

Cl = QE = Q(Ca − Cv) / Ca

•

0 < E > 1 - uč se ne izloča oz. se popolnoma izloča iz krvi

•

fiziološki farmakokinetični modeli predpostavljajo da je Cl odvisen od pretoka krvi organa in sposobnosti organa odstranjevanja uč.

•

problem merjenja Cl po tej definiciji – invazivne tehnike

Renalni očistek – ClR • Neodvisen od modela:

•

hitrost eliminacije dDU / dt ClR = = plazemska koncentracija Cp

ClR = •

ClR =

Q (Ca − Cv ) QuCu ⇒ Ca Cp

• ClR – renalni očistek • DU – izločena uč. v urin

• Cp – plazemska kon. uč. • Qu – hitrost nastajanja urina • Cu – kon. uč. v urinu

hitrost GF + hitrost TS + hitrost TR Cp

• Glede na fiziološki mehanizem ekskrecije: •

• mehanizme izločanja uč. določamo s primerjavo Cl markerjev (kreatinin, inulin,

Razmerje očistkov Predpostavljen mehanizem ren. eksk. (CI uč / Cl inulina ) < 1 uč. se delno reabsorbira (CI uč / Cl inulina ) = 1 uč. se le filtrira (CI uč / Cl inulina ) > 1 uč. aktivno izloča s sekrecijo

• Cl uč. z nelinearno eliminacijo Clearance

• ↑ kon. uč., metabolizem in/ali renalna sekrecija ⇒ nelinearna eliminacija • Cl uč. opišemo z Michaelis-Mentenovo kinetiko

Cl ≠ kVD

⇒

Cl =

V max Km + C

Hitrosteliminacij e=

V max C Km + C

• C>>Km → hitrost el. 0. reda

Hitrosteliminacij e≈ V

max

• C<
Hitrosteliminacij e≈

V

max

Km

C

= K'C

Filtration only

Eliminacija učinkovin pri pacientih z okvaro ledvic • okvara ledvic je posledica • obolenje ledvic • poškodbe ledvic • zastrupitve z zdravili • najpogostejši vzroki okvare ledvic

• okvara ledvic ⇒ spremembe v distribuciji uč. (∆ VD, ∆ vezavi na proteine) spremembe v eliminaciji uč. (∆ metabol., ∆ ren.ekskre. ~ ↑ t1/2 )

•

okvara ledvic ima navadno za posledico ↓ ClT ⇒ 1) ↓ClR ( ↓ GF ali ↓ TS) 2) ↓ClNR

•

pacientu potrebno prilagoditi terapijo zdravljenja

•

predpostavke različnih pristopov (normalno stanje/okvara ledvic)

A.

•

(Cp ali Ctarčenorgan

) normalno stanje = (Cp ali Ctarčenorgan

) okvara ledvic

•

↓ ClR + nespremenjen ClNR

•

nespremenjena vezava na proteine in volumen distribucije

•

nespremenjena absorpcija v GIT

Prilagoditev odmerka na osnovi ∆ Cl uč. (večkratna p.o. aplikacija) N u D D 0 •C = = u0 u N N ClT τ ClT τ

∞ av

Normalno stanje (N)

D0N ClTuτ u D = ClTN τ N

Ledvična insuficienca (U)

u 0

D0N ClTu D = ClTN u 0

Cav ∞ - srednja kon. uč. v stacionarnem stanju τ - dozirni interval

B. Prilagoditev odmerka na osnovi ∆ k uč. (večkratna p.o. aplikacija)

D0u =

D0N k u kN

• določitev ku: • predpostavke (normalno stanje/ledvično insuficienco): - kR se manjša proporcionalno s padanjem ledvične funkcije - kNR se ne spremeni - ∆ ClR so sorazmerne ∆ Clcr

k = k nr + k u

u R

Cl = k V u R

u R

u D

k u = k nr +

1 Cl Ru VD

• renalni očistek uč. v pacientih z insuficienco ledvic težko merljiv – spremljanje ledvične funkcije s pomočjo markerjev GF (kreatinina - cr)

Izven telesna eliminacija učinkovin • uporabljamo pri pacientih z močno oslabljeno funkcijo ledvic in pri zastrupitvi z zdravili • Metode: A.Peritonealna dializa B.Hemodializa C.Hemoperfuzija D.Hemofiltracija • Namen: hitra odstranitev neželene uč. in njenih metabolitov brez porušenja elektrolitskega ravnotežja in sprememb v telesnih tekočinah • Dializni metodi • Dializa je umeten proces s katerim odstranjujemo akumulirane učinkovine in metabolične produkte iz telesa v dializno tekočino kri ↔ dializna tekočina • dializna tekočina: voda + dekstroza + elektroliti (K, Na, Cl, HCO3, Ca, CH3COO,)

• Peritonealna dializa • peritonej deluje kot filter • prehajajo molekule < 30 000; pretok 1200 (70)ml/min • preko katetra črpamo dializno tekočino v peritonealno votlino – difuzija – črpanje dializne tekočine iz telesa • Hemodializa • dializna aparatura filtrira kri preko umetne membrane • faktorji, ki vplivajo na eliminacijo uč. - fizik. kemijske in farmakokin. lastnosti uč. (topnost, vezava na proteine, MM (500), VD) - karakteristike dializne aparature (pretok, dializna tekočina, membrana, transmembranski tlak…) • Hemoperfuzija – odstranjevanje uč. s pomočjo adsorbentov (aktivno oglje, Amberit –polimer stirena) • za hitro odstranitev uč. pri zastrupitvah ali predoziranju zdravil • Hemofiltracija – proces v katerem telesne tekočine, elektrolite in majhne molekule odstranimo s pomočjo filtracije z nizkim pretokom skozi umetne membrane

Faktorji, ki vplivajo na jetrni očistek Clh

Clh,int

intrinzični očistek učinkovine odraža sposobnost jeter za metabolično odstranjevanje nevezane učinkovine

Qh

pretok krvi skozi jetra

fu

delež nevezane učinkovine v krvi

Model dobro premešanega prostora: “well-stirred model”

 f uClh ,int  cin − cout  ClH = QH = QH EH = QH   cin Q + f Cl H u h ,int  

 f uClh ,int  cin − cout  ClH = QH = QH EH = QH   cin  QH + f uClh ,int 

1) Eh > 0,7 - visoko ekstrakcijsko razmerje – visok intrinz. očistek f uClh ,int >> QH ClH = QH

a) ClH je odvisen od pretoka krvi skozi jetra b) Učinkovine z nerestriktivnim ali perfuzijsko omejenim mtb c) Nepolarne U: lidokain, metoprolol, morfin, pentazocin, petidin, propranolol, verapamil, midazolam d) Velik E, majhna F

2) Eh < 0,3 – nizko ekstrakcijsko razmerje – nizek intrinz. očistek f uClh ,int << QH ClH = f uClh ,int

3) 0,3 < Eh < 0,7

a) ClH je odvisen od intrinzičnega Cl in deleža nevezane U b) Učinkovine z restriktivnim ali difuzijsko omejenim mtb, c) Polarne U: diazepam, lorazepam, ampicilin, cimetidin, tolbutamid, varfarin. d) Majhno E, velika F

a) ClH je odvisen od Qh ter Clint in fu b) Učinkovine kinidin, ciklosporin, izoniazid, paracetamol

DISTRIBUCIJA UČINKOVIN – vpliv na eliminacijo 



↑ je distribucija v tkiva, ↓ so konc. ZU v plazmi in ↑ je navidezni volumen distribucije (Vd) ↑ (Vd) → ↑ t1/2

Cl = k el ⋅ Vd

t1/ 2

ln 2 ⋅Vd = Cl

PRIMER: Makrolidni antibiotik: DIRITROMICIN Vd= 800 L t1/2= 44 h ↑ t1/2 zaradi močne distribucije Cl=209 mL/min

VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na eliminacijo ↑ vezava na plazemske proteine ⇒ ↓ Vd, ↓ Cl ⇒ ↑ t1/2

Cl = k el ⋅ Vd

t1/ 2

ln 2 ⋅Vd = Cl

PRIMER: Nesteroidna protivnetna ZU: TENOKSIKAM 99% vezava na plazem. proteine Vd= 9.6 L t1/2 = 67 h Cl=1,8 mL/min

↑ t1/2 zaradi vezave na plazem. proteine

VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na eliminacijo TETRACIKLINSKI ANALOGI

(%)

t1/2 (h)

ClR(mL/min)

oksitetraciklin

35,4

9,2

98,6

tetraciklin

64,6

8,5

73,5

demeklociklin

90,8

12,7

36,5

doksiciklin

93,0

15,1

16,0

VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na eliminacijo

VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na eliminacijo 

Cl = Q · ER



Restriktivna eliminacija: – – –



ER … ekstrakcijsko razmerje

vezava na proteine omejuje eliminacijo ZU z ↑ vezavo na plazem. proteine in ↓ Cl ER < deleža nevezane ZU v plazmi

Nerestriktivna eliminacija – – –

ER > deleža nevezane ZU v plazmi vezava na proteine ne omejuje eliminacije omejujoč faktor je perfuzija

VEZAVA NA PROTEINE – vpliv na eliminacijo