El Firme

U N I V E R S I D A D

D E

S A N M A RT I N D E p O R R E S FACULTAD DE MEDICINA HUMANA QUIMICA BIOLOGIA

TEMA

: ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS RADICALES LIBRES

DOCENTES

: Ana Isabel Gutiérrez Román

ALUMNO

: María Estefanía Naveda Cavero

CODIGO

: 2006500695

CHICLAYO-PERU

I) HISTORIA El concepto de radicales libres se originó en el siglo pasado, cuando por primera vez los químicos orgánicos observaron que ciertos grupos de átomos dentro de una molécula, durante las reacciones químicas, parecían saltar de una molécula a otra. Cuando un radical se salía de una molécula, llegaba a ser libre. De allí su nombre. Pero al fin del siglo, en la medida que mejoraron los métodos analíticos, y no se pudo comprobar la existencia real de estos radicales libres, los científicos llegaron a dudar de su existencia. Fue en el año 1900, que el químico Moisés Gomber, que trabajaba en la Universidad de Michigan, afirmó que había descubierto el primer radical libre. Mientras trataba de sintetizar un nuevo compuesto, había creado un radical libre, el radical trifenilmetil. A diferencia de todos los radicales que ahora sabemos que tienen una vida muy corta, este extraño radical era más estable, por lo que pudo estudiarse por los métodos químicos convencionales. Con todo, como sucede muchas veces en la investigación científica, este anuncio de que podían tener alguna función biológica. No tuvo mayor eco, sepultándose de nuevo los radicales libres por otros 30 años. Fue durante la Segunda Guerra Mundial, en que Estados Unidos dejó de tener acceso al caucho natural del Sudeste Asiático y de la India, que los radicales libres tomaron de nuevo actualidad. Ello debido al rol clave de los radicales en la química de los polímeros. A partir de entonces se comenzaron a conocer las propiedades básicas de los radicales libres y las tremendas posibilidades en sus aplicaciones industriales. El desarrollo de polímeros, como el neoprén (una goma sintética) y la química de los plásticos, dieron un gran soporte a la investigación de esta área, y el rol que los radicales libres jugaban en el proceso de polimerización. Entre los años 1940 y 1960, con el desarrollo de la energía nuclear y el estudio del efecto de las radiaciones (que son mediadas por reacciones de radicales libres), despertó un enorme interés por conocer más acerca de ellos. De allí comenzó el interés por conocer las funciones de estos radicales en toda la biología celular. En 1966, Slater propuso que el efecto tóxico del tetracloruro de carbono sobre las células del hígado se producía por una reacción de radicales libres; formuló la teoría de que los radicales libres son responsables de lesiones en los tejidos. Más tarde, el fantástico desarrollo de la electrónica, permitió fabricar ins-trumental que pudo detectar lo efímero de los radicales libres, que existían por tiempos tan cortos como mil millonésimas de segundos. Esta fue la razón por la cual nadie los pudo haber detectado.

II) DEFINICIÓN Es una molécula (orgánica o inorgánica), en general extremadamente inestable y, por tanto, Se puede considerar a los radicales libres como fragmentos de moléculas con gran poder reactivo. Y pueden ser, "venenos" o "remedios"1 . Los llamados son átomos o grupos de átomos producto de la oxigenación celular (se calcula en un 2 a 4 ó 5 % del oxígeno que consumimos), pero son normalmente inactivados por los mecanismos enzimáticos tisulares. 1. Sinonimia: Metabolitos, elementos terminales de cadenas orgánicas, átomos de alta reactividad.

III)

ESTRUCTURA Y ESTABILIDAD DE LOS RADICALES

Los radicales libres tienen una configuración electrónica de capas abiertas por lo que llevan al menos un electrón desapareado en capacidad de aparearse (es muy susceptible de crear un enlace con otro átomo o molécula) Debido a su reactividad desempeñan una función importante en la combustión, en la polimerización, en la química atmosférica, dentro de las células y en otros procesos químicos. Usando términos científicamente clásicos los átomos constituyentes de la materia poseen un núcleo central (que posee neutrones neutros y protones cargados positivamente) rodeado de electrones que lo orbitan. Los electrones suelen asociarse en parejas, "están apareados". Un radical libre se trata de una especie (átomo, molécula, ión, etc.) con existencia propia, que posee uno o más electrones no apareados. En general, los radicales libres son muy reactivos y pueden anular su naturaleza de radicales reaccionando con otras moléculas que no presentan electrones no apareados que, a su vez se convertirán en radicales. Ello hará que se produzcan una serie de reacciones en cadena. Podemos diferenciar radicales libres orgánicos e inorgánicos.

1

Según Paracelso

A) Radicales libres orgánicos Los radicales libres presentan hidridación sp2 en el átomo de carbono deficiente en electrones y son planos. A diferencia de los carbocationes el orbital p no está vacío sino que contiene al electrón desapareado. La estructura orbitálica del radical metilo (CH3·):

Un radical, al igual que un carbocatión, es una especie deficiente en electrones porque le falta el octeto alrededor del átomo de carbono. Al igual que los carbocationes, los radicales también se estabilizan por el efecto de hiperconjugación y el efecto inductivo electrón-dador que ejercen las cadenas alquílicas, de manera que se puede predecir que un radical terciario será más estable que uno secundario y éste más que uno primario.

Esta predicción viene respaldada por los datos experimentales:

Los radicales también se pueden estabilizar, del mismo modo que los carbocationes, por el efecto conjugativo electrón-dador (+K). Por ejemplo, el radical bencilo C6H5CH2·), aparentemente un radical primario, tiene una estabilidad similar al radical isopropilo ((CH3)2CH·), que es secundario. Esto se explica por la contribución de las estructuras resonantes II, III y IV a la deslocalización de la carga tal, así tenemos:

De igual modo, el radical alilo tiene una estabilidad similar al radical bencilo y al radical isopropilo. Este hecho se explica también por el efecto estabilizante de deslocalización de la carga entre dos estructuras resonantes equivalentes.

La posición del alilo es adyacente a la función alqueno y es susceptible a la atracción del hidrogeno porque el radical alilo es sorprendentemente inestable

El radical alilo se empareja con el oxigeno, O2, para dar un peróxido. El radical peróxido puede atraer al hidrogeno del hidrocarburo vecino para formar hidroperóxidos y otro radical central que puede propagar el cambio en la reacción.

B) Radicales libres Inorgánicos  Producidas por el oxígeno •

Anión superóxido O 2

Se forma a partir de la captación de un electrón ( e-) por una molécula de oxígeno.

El anión superóxido que es como una molécula de oxígeno diatómico, O2, pero con un electrón adicionado. Es el más poderoso y peligroso. Esto es porque debido a su estructura química requiere 3 electrones para reequilibrarse. Cuando arrebata esos 3

electrones de otras moléculas, se crea un desequilibrio aún mayor que cuando hay un desequilibrio convencional producido por un solo electrón. También tiende a reequilibrarse así mismo más rápidamente creando más superóxidos con el potencial de causar mucho más daño.

•

Peróxido de hidrogeno ( H2 O2 )

Se forma cuando el radical superóxido capta 2 protones.

•

Radical hidroperóxido ( H 02 )

Se constituyen cuando el O2 se une a un protón ( H ).

•

Radical hidroxílico( OH ` )

Aparece cuando el peróxido de hidrógeno se une al superóxido.

El radical hidróxilo es un radical de vida extremadamente corta y de gran relevancia biológica ya que el ambiente biológico es rico en moléculas, lo que hace que las colisiones entre ellas sean muy frecuentes. Esta vida efímera y el hecho de que no pueda aislarse en un tubo de ensayo, hacen muy difícil su estudio. Por esa razón, los radicales libres propios de sistemas biológicos hay que estudiarlos en sistemas simples que simulen las condiciones encontradas en los organismos. Basados en estas evidencias indirectas experimentales, es que los científicos han llegado a la conclusión que en la terapia de irradiación que se usa para tratar el cáncer, se genera este radical libre (radical •OH), y es este el que mata a las células. Compuesto de un átomo de hidrógeno unido a otro de oxígeno que presenta un electrón no apareado. Entre las

especies oxigenadas se pueden dar diversas reacciones que hacen desaparecer y aparecer otras formas radicales. El radical hidroxilo es excitado por fuentes de energía como la luz o las microondas, que son muy específicas para este radical. Allí, en condiciones experimentales, en que no hay otras moléculas, él tiene una larga duración. Del mismo modo, la radio astronomía detecta también radicales (•OH) en el espacio interestelar, confirmando así su existencia. El espacio interestelar está relativamente vacío, y por la tanto allí no hay encuentro con moléculas u otros radicales, por lo que estos son de larga vida. Es decir, han sido estas condiciones excepcionales las que han dado la evidencia directa de su existencia. Radicales libres formados a partir del oxigeno en la célula Estos radicales recorren nuestro organismo intentando robar un electrón de las moléculas estables, con el fin de alcanzar su estabilidad electroquímica. Una vez que el radical libre ha conseguido robar el electrón que necesita para aparear su electrón libre, la molécula estable que se lo cede se convierte a su vez en un radical libre, por quedar con un electrón desapareado, iniciándose así una verdadera reacción en cadena que destruye nuestras células. La vida biológica media del radical libre es de microsegundos; pero tiene la capacidad de reaccionar con todo lo que esté a su alrededor provocando un gran daño a las moléculas y a las membranas celulares. Los radicales libres no son intrínsecamente malos. De hecho, nuestro propio cuerpo los fabrica en cantidades moderadas: cuando nuestro sistema inmunitario los produce en abundancia para destruir bacterias y virus. Pero, cuando sobreabundan, son capaces de ocasionar grandes daños a nuestros genes, proteínas, hidratos de carbono o lípidos. Por ello, para conseguir regular sus dosis, nuestras células disponen de mecanismos biológicos específicos. Como también los poseemos para intentar reparar sus efectos perjudiciales. Pero este difícil equilibrio puede alterarse y ello está en el origen de muy numerosas patologías e, incluso, de procesos como el del envejecimiento. La utilización del oxígeno a nivel celular permite que una pequeña fracción de éste sea convertida a radicales libres. El proceso de reducción del oxigeno molecular ocurre en cuatro etapas que involucran, cada una de ellas, la incorporación de un electrón a la molécula. Así se forma el radical libre “superóxido” (02•). Posteriormente se forma el peróxido de hidrógeno (H202), que aunque no es un radical libre, es de gran reactividad. Un nuevo proceso de reducción transforma el peróxido de hidrógeno en el radical libre hidroxilo (•OH), y finalmente se forma como producto final el agua. El radical superóxido es poco reactivo y tiende a reaccionar consigo mismo dando origen a un proceso conocido como “dismutación”, con la producción de las enzimas: catalasa o la dismutasa), sintetizadas por nuestro propio organismo con el fin de neutralizarlos sin desestabilizar sin estabilizar su propio estado, que lo transforma en peróxido de

hidrógeno y oxígeno molecular. El aspecto más relevante de esta reacción es que el radical superóxido puede además reaccionar con el producto de su propia dismutación (el peróxido de hidrógeno), formando, entre otros productos, el radical libre hidroxilo, considerado como uno de los productos más reactivos del oxígeno Se estima que las mitocondrias (que es el lugar de la célula en que se produce la energía) dan cuenta del 80% del consumo celular del oxígeno molecular, transforman un 5% de este consumo a radicales libres superóxidos e hidroxilos. De la misma forma, la fracción del retículo endoplásmico liso (otro organelo intracelular), que realiza la metabolización tanto de sustancias endógenas (prostaglandinas, ácidos grasos, etc.) como exógenas (drogas, colorantes, saborizantes, antioxidantes, etc.) consume un 15% del oxígeno molecular, pero sin embargo en este lugar se estima que entre el 20 a 30% del oxígeno consumido, se transforma a radicales libres, particularmente a radicales hidroxilos. Ello es debido a la poderosa actividad oxidante que caracteriza a este organelo celular. Es decir, constantemente y como producto del metabolismo normal de una célula, se estarían generando una cierta cantidad de radicales libres del oxigeno. El desequilibrio entre la formación y utilización de estos radicales libres generaría un estrés oxidativo. Nuestro organismo está luchando contra los radicales libres cada momento del día. Los radicales libres se producen en la mayor parte de las células corporales como subproducto del metabolismo. Existen diferentes mecanismos corporales para proteger a las células de los efectos nocivos de los radicales libres; se trata de enzimas que descomponen los peróxidos y los metales de transición; otros radicales libres son neutralizados por proteínas y otras moléculas.

 Otros radicales y su formación

IV) FACTORES QUE PRODUCEN RADICALES LIBRES A) FACTORES EXOGENOS:          

Exposición a radiaciones ionizantes. Contaminación atmosférica. Radiaciones electromagnéticas._Exposición excesiva a las radiaciones solares. (ultravioletas A y B; rayos X). Consumo de Fármacos. _ adriamicina, acetaminofeno o el herbicida paraquat. Alimentos._Las dietas ricas en grasa animales (salvo los pescados de mar) y saturadas, frituras. Exposición y consumo de metales pesados (plomo, hierro, cobre). El ejercicio físico excesivo o por inactividad física. Exceso de alcohol. Obesidad. El tabaquismo.

B) FACTORES ENDOGENOS

  

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Procesos oxidantes metabólicos._ Respiración celular Acción de enzimas oxidativas ._En un átomo o molécula acepta un electrón transferido durante una reacción de oxirreducción. Moléculas autooxidables del cuerpo humano capaces de producir radicales. Por ejemplo, el hierro ferroso de la hemoglobina se une al oxígeno para formar la oxihemoglobina. Una porción de esta proteína puede convertirse, normalmente, en metahemoglobina (con hierro en forma férrica) con la liberación simultánea de anión superóxido. Reacciones inflamatorias. Estrés mantenido. El exceso de iones metálicos. Cuando se da el rompimiento de los enlaces covalentes.

V) REACCIONES DE LOS RADICALES LIBRES  Reacciones de iniciación Son las reacciones que producen un aumento en el número de radicales libres. Pueden afectar a la formación de radicales libres a partir de especies estables como en la reacción o pueden producir reacciones de radicales libres con especies estables para formar más radicales libres.  Reacciones de propagación Son reacciones en las que el número de radicales libres total es el mismo que el de partida.  Reacciones de terminación Son las reacciones en las que se produce una disminución neta del número de radicales libres. Típicamente dos radicales libres se combinan para formar una especie química más estable, por ejemplo: 2H· → H2 .

Son metabolismos intermedios de vida muy corta (milésimas de segundos) que cumplen dos características:

• •

ALTA REACTIVIDAD GRAN INESTABILIDAD

Ambas características vienen determinada por la presencia de un número impar de electrones en la órbita más externa de sus átomos y explican la agresividad con que actúan, ya que para intentar lograr su "equilibrio" tienden a unirse con electrones de átomo vecinos, dando lugar a reacciones en cadena.

Reacciones en cadena de los radicales libres -De la actividad intrínseca de los R.L. -De la concentración de los R.L. -De la concentración de los substratos susceptibles de ser atacados. -La temperatura ( a menor temperatura, menor actividad ).

VI) MECANISMOS PROTECTORES CONTRA LOS RADICALES LIBRES A) SISTEMAS ENZIMATICOS:  SÚPER-OXIDO-DISMUTASA ( SOD ) Actúa neutralizando los radicales súper-oxido convirtiéndolos en peróxido de hidrógeno en concentraciones inferiores a 10 siempre en presencia de Zinc.

La SOD es imprescindible para todos los organismos aerobios, habiéndose establecido una correlación entre los niveles de SOD y el índice la longevidad.  CATALASAS Reducen el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno molecular, eliminando esta agua oxigenada casi al mismo tiempo que se va formando.

Estos enzimas se encuentran en el interior de unos orgánulos citoplasmáticos llamados Peroxisomas.  GLUTATION PEROXIDASA Su actividad está estrechamente ligada a la presencia de Selenio. Esta enzima actúa principalmente en las mitocondrias y cloroplastos catalizando dos tipos de reacciones: a) La reducción del agua oxigenada a radical hidroperóxido en presencia de Glutation ( GSH ) y Selenio.

b) La reducción del hidroperóxido a compuestos más estables también en presencia de GSH.

Una de las funciones más importantes del glutation es proteger a la célula contra la acción de los radicales libres H2 O2. Protege a los lípidos de la membrana celular de la peroxidacion. Cuando los organismos han sido expuestos a fármacos, radiaciones, sustancias oxido-reductoras, estará disminuida la síntesis de glutation, llegando a ser insuficientes sus concentraciones y reduciéndose las posibilidades defensivas de la célula frente a estos R.L. Una dieta equilibrada puede llegar a aportar unos 150 mg de GSH al día. B) SISTEMAS NO ENZIMATICOS O ELIMINADORES DE LOS R.L.  D-ALFA-TOCOFEROL -Es la forma más activa de la vitamina " E " natural. -Esta vitamina aporta estabilidad a la membrana celular protegiendo sus lípidos insaturados contra las agresiones de los R.L. -En situaciones de déficit no se neutralizan todos los radicales OH y comienza la peroxidacion de estos lípidos, alterándose la estabilidad funcional y estructural de la célula. -Debido a que es liposoluble, su acción se desencadena protegiendo los lípidos de la membrana celular que existen en los nervios, músculos y revestimiento de los vasos sanguíneos. -El Selenio facilita la absorción de esta vitamina, por lo que debe asociarse en su administración

 VITAMINA C (ácido ascórbico) -Presenta una importante acción antioxidante protegiendo a los lípidos plasmáticos de la oxidación, destruyendo el exceso de radicales libres. Al ser hidrosoluble, es el mayor captador de elementos oxidantes en la fase acuosa del organismo, antes de que estos puedan llegar a dañar a los elementos lipiditos. -Actúa regenerando los radicales oxidados de la vitamina " E " cediéndoles un electrón para devolverlas en su forma reducida y antioxidante. -La vitamina C es otro de los antioxidantes naturales que es necesaria para producir colágeno, importante en el crecimiento y reparación de las células de los tejidos, encías, vasos, huesos y dientes, y para la metabolización de las grasas, por lo que se le atribuye el poder de reducir el colesterol. Investigaciones han demostrado que una alimentación rica en vitamina C ofrece una protección añadida contra todo tipo de cánceres. Además de la prevención del resfriado común y el fortalecimiento de las defensas del organismo. Las fuentes alimentarias de la vitamina C son: Grosellas, pimiento verde, kiwi, limón (todos los que están antes del limón tienen mayor contenido de vitamina C que éste y los que están después menor), fresas y coliflor, coles de bruselas, naranjas, tomates, nabo y melón.  BETA CAROTENO -Es el precursor de la vitamina " A " ( retinol ). -Protege a los neutrófilos frente a los Radicales Libres producidos en las reacciones inflamatorias sin alterar la capacidad destructora de bacterias de estos.  SELENIO -La glutation peroxidasa es una de las enzimas dependientes del Selenio. -Su misión es la de proteger a la células contra la acumulación de radicales superóxido, que lesionan la membrana celular, neutralizando compuestos de acción mutagénica o carcinogénica. -Una dieta equilibrada no debería producir carencia de Selenio, pero existen grupos de riesgos: Ancianos, alcohólicos crónicos Síndrome de mala absorción. están expuestos a riesgos de aparición de enfermedades cardiovasculares y neoplasias por déficit de esta elección. Fuentes alimentarias del selenio: Carne, pescado, cereales integrales y productos lácteos. Las verduras dependerán de la tierra en la que se ha cultivado.

 COBRE Es un componente de numerosas enzimas: - OXIDASAS : Citrocromo - oxidasa - S.O.D. Junto con el Hierro es necesario para la síntesis de hemoglobina. También forma parte del Ácido Nucleico.  HIERRO Es parte fundamental de las proteínas transportadoras de Oxígeno ( Hemoglobina y mioglobina ), además participa en la síntesis de enzimas y favorece el transporte de electrones en la cadena respiratoria.

 ZINC -Se encuentra asociado a más de 100 enzimas, a la síntesis de proteínas y Ácidos nucleicos, al metabolismo de los glucidos, los lípidos, y a la estabilidad de la membrana celular. Forma parte de la S.O.D, realizando su acción antioxidante al proteger los grupos sulfidrilos de su oxidación. Aumenta la supervivencia de la célula a las radiaciones U.V.A.  EL BETA CAROTENO(PRO-VITAMINA A) Presentes en la zanahoria, mango, tomates, melón, melocotón, espinacas.  La vitamina E (tocoferol): - Es un antioxidante que mantiene la integridad de la membrana celular, protege la destrucción de la vitamina A, previene y disuelve los coágulos sanguíneos y retarda el envejecimiento celular. Se encuentra en muchas frutas y vegetales tales como: El aguacate(30 ), boniato(50 ), espárragos(25 ), espinacas(20 ), tomates(12 ), brócoli(11 ), moras (10 ) y zanahorias(5). En la membrana celular :  LOS FLAVONOIDES O POLIFENOLES: Son un gran grupo de compuestos polifenólicos-naturales que provienen principalmente de la piel u hollejo y de las pepas de la uva. Su estructura química los hace ser potentes antioxidantes, es decir, los polifenoles son capaces de atrapar radicales libres, deteniendo el proceso oxidativo que provoca enfermedades. Los encontramos principalmente en el té verde (específicamente en el té verde) y en el vino Estudios in vitro realizados en laboratorio, bajo condiciones controladas, han mostrado que muchos polifenoles naturales son mejores antioxidantes, incluso

que las vitaminas E y C. La concentración y variedad en el vino depende de numerosos factores como la variedad de vid, el tipo de vino, el clima y el terreno, como también de la cosecha (temprana o tardía), de los procedimientos de prensado de la uva, del tiempo de fermentación del mosto con la piel y las pepas, entre otros.



CAROTENOIDES Naturales (proteínas) como la trasferrina, lactoferrina, ceruloplamina y albúmina. Estos antioxidantes naturales están disminuidos en los pacientes con diabetes.

 CARDO MARIANO Rico en silimarinas que son flavonoides con gran efecto estabilizador de la membrana celular.  HESPERIDINA Citroflavonoide de acción similar.

VII) CONSECUENCIAS DE LOS RADICALES LIBRES:

Función biológica de los radicales libres: Los radicales libres se producen en la mayor parte de las células corporales como subproducto del metabolismo; algunas células producen mayores cantidades con propósitos específicos como por Además del rol que tienen en la mitocondria y en la fracción del retículo endoplásmico liso, se han identificado otras funciones celulares donde también intervienen los radicales libres oxigenados. 

Los fagocitos de la sangre son un ejemplo, como también los macrófagos, los leucocitos y los leucocitos polimorfo nucleares. Todos ellos, en sus mecanismos de defensa contra las bacterias y virus, utilizan un mecanismo generador de radicales libres.



En la síntesis de prostaglandinas, también se utilizan radicales libres, del mismo modo que en la síntesis del colesterol y las hormonas esteroidales.



En la hidroxilación de los aminoácidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina respectivamente, necesarios para la biosíntesis del colágeno, requiere de la participación del radical libre hidroxilo.



EN LAS CELULAS

1. - PEROXIDACION DE LOS LÍPIDOS INSATURADOS DE LAS MEMBRANAS CELULARES Dando lugar a productos tóxicos de degradación que a la larga, producen la destrucción de la membrana celular al perder su impermeabilidad y fluidez por alteración de los gradientes iónicos, con lo que se pierde su capacidad de barrera selectora y la célula muere.

2. - ALTERACIONES DEL ADN Y OTROS ÁCIDOS NUCLEICOS. La dimerización del ADN se mantiene en las sucesivas duplicaciones de la célula, repitiéndose los errores de lectura del código genético, dando lugar a mutaciones.

3. - INACTIVACION DE ENZIMAS PORTADORES DE GRUPOS SULFIDRILOS Todo ello acaba generando graves problemas sobre el estado genético y la propia reserva Funcional de las células. Los radicales libres pueden provenir del metabolismo normal del organismo o de alteraciones fisiopatológicas inducidas por isquemia o injurias diversas. Disminuyen el sistema inmune y cambian la conformación genética.

 COMO PATOLOGÍAS._ A) PATOLOGÍA PULMONAR: • • •

Bronquitis Crónica. Enfisema Pulmonar. Carcinoma Bronquial.

B) HEMATOLOGIA: Anemia hemolítica por bajo Gl - 6 -P - DH. C) PATOLOGÍA HEPÁTICA: Patología alcohólica y tóxica. D) PATOLOGÍAS INMUNOLÓGICAS: • •

Artritis reumatoide. Problemas autoinmunes.

E) CATARATAS. F) ARTERIOSCLEROSIS. G) DESARROLLO DE TUMORES. H) PROCESOS DE ENVEJECIMIENTO.

 ESTRÉS OXIDATIVO. Es cuando la célula eucariota pierde el control en la actividad bioquímica sobre el manejo de los radicales libres del oxígeno tanto en su formación y utilización a nivel tisular, generando un desequilibrio entre antioxidantes y oxidantes, y aumenta la concentración de aquellos. Esto es un proceso de oxidación no controlado que ocasiona daño celular y eventualmente la muerte celular. Muchas veces se dan innumerables patologías y procesos degenerativos se han asociado en estos últimos años a los radicales libres. Debemos admitir que los radicales libres se forman en grandes cantidades en el transcurso de casi todas las enfermedades humanas ya que, posiblemente, algún grado de estrés oxidativo está siempre asociado a cualquier enfermedad. Pero ello no significa obligatoriamente que los radicales libres sean la causa de la enfermedad ni siquiera que contribuyan a la misma de un modo determinante.

*ENFERMEDADES ASOCIADAS AL ESTRÉS OXIDATIVO Desde luego, en algunos desórdenes se ha podido demostrar que el estrés oxidativo posee una contribución muy importante: • • • • • • •

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Daños tisulares inducidos por las radiaciones ionizantes. Enfermedades hereditarias con deficiencias en enzimas antioxidantes de defensa, Alteraciones en la absorción intestinal de grasas (y de vitamina E) productoras de desórdenes neurológicos. Retinopatías en prematuros. Enfermedad de Wilson. Hemocromatosis idiopáticas, Acción de radiaciones ultravioleta; cataratas: opacidad del cristalino, que son frecuentes en la vejez, que serían debidas a la pérdida de la actividad antioxidante del sistema ocular y daños en la piel. Psoriasis (enfermedad muy rebelde de la piel), seria debida al estrés oxidativo. El Parkinson. El Alzheimer La enfermedad de Lou Gering (enfermedad que padece el físico teórico Stephen Hawking) Relacionados con los procesos cancerosos; esofágicos, del colon, cervicales y pulmonares Procesos cardiovasculares, isquémicos (infartos, shock), arteriosclerosis, artritis reumatoide, inflamaciones gastrointestinales, enfermedades neurológicas degenerativas. El efecto nocivo del humo del cigarrillo en los pulmones, se debería a procesos inflamatorios crónicos con intervención de radicales libres. Algunas enfermedades por autoinmunidad, también se atribuyen a efectos inducidos por radicales libres. También la aterosclerosis, que lleva a la formación de placas en las arterias, produciendo trastornos vasculares, ataques cardiacos y cerebrales, enfermedades que constituyen las principales causas de muertes del adulto. La vejez, y todos sus signos de deterioro progresivo, también sería debido a la disminución de la eficiencia del sistema antioxidante, que es necesario para defenderse constantemente de los radicales libres del oxígeno.

Varios estudios apoyan la idea de que los radicales libres contribuyen al daño en las articulaciones encontrado en la artritis. Al reducir los niveles de radicales libres, la SOD puede retrasar el desarrollo y el progreso de la artritis. Un estudio describe el proceso mecánico de cómo se producen los radicales libres en las articulaciones en la artritis. Las articulaciones sanas se mueven libremente y obtienen el flujo de la circulación adecuada. Pero en la artritis, la presión de la cavidad articular se eleva por la inflamación al grado de que el movimiento normal puede realmente colapsar a los capilares y a otros vasos sanguíneos pequeños. Esto nos lleva a una lesión llamada hipoxia o sea una falta de oxígeno en el tejido. La investigación ha demostrado que la hipoxia induce la producción de radicales libres ROS. Esta producción de radicales libres adicionales a su vez estimula una respuesta inmunológica, exacerbando y repitiendo el daño. La SOD puede reducir ambos parámetros. En pocas palabras, la SOD produce alivio a largo plazo en la artritis. Aunque no se conocen las causas exactas del asma, la investigación ha sugerido que ciertos radicales libres ROS, incluyendo el superóxido, pueden dañar al tejido pulmonar y llevarnos a problemas asmáticos. Además, la ROS exacerba los síntomas del asma y el daño acumulativo del tejido causado por los radicales libres ROS puede llevarnos a que empeore el asma. Los estudios han demostrado que cuando las células en la superficie de la mucosa de los pulmones y los bronquios se inflama por irritantes tales como el humo del cigarro o alguna enfermedad, tienden a aumentar la producción de radicales libres ROS. La sobre producción de radicales libres ROS está relacionada con algunos de los síntomas más dramáticos del asma, tales como la constricción bronquial y la inflamación de las vías aéreas. Un estudio hace algunos años sugiere que la SOD complementaria puede contrarrestar el daño tisular relacionado con el peróxido y al final prevenir enfermedades pulmonares crónicas y otros problemas relacionados con la deficiencia respiratoria tales como el asma. La mayoría de los estudios clínicos generalmente encuentran que los signos del estrés oxidativo - incluyendo la producción de radicales libres ROS y sus efectos perjudiciales -- son más altos en las personas con asma que sin asma. En un estudio que se publicó en American Journal of Respiratory and Critical Care, se examinaron 44 personas desde sanos hasta severamente asmáticos para determinar su grado de estrés oxidativo. Los investigadores midieron la cantidad de cierta sustancia que indica los niveles altos de estrés oxidativo y encontraron que mientras el asma es peor, el marcador de estrés oxidativo también es más alto. Esto sugiere que la actividad más

alta de los radicales libres está asociada con asma severo y además los antioxidantes como la SOD pueden ayudar a aliviar algunos de los síntomas del asma. En un estudio publicado en The Lancet, los investigadores encontraron que inmediatamente después de un ataque de asma, los niveles de la SOD en el paciente asmático estaban significativamente más bajos que en los individuos de control. La fuerte relación entre los niveles más bajos de la SOD y la actividad de los síntomas del asma en estos pacientes sugiere que la SOD podría ser una defensa de primera línea contra los ataques del asma y que al restaurar los niveles de la SOD se podría proteger al tejido pulmonar del daño oxidativo (Tekin D, et al. The antioxidant defense in asthma. Asthma. 2000;37(1):59-63) El objetivo de un estudio publicado en Free Radical Biology and Medicine fue demostrar que los niveles de la SOD podrían ser un indicador fuerte de la inflamación que caracteriza al asma. Después de estudiar a 21 pacientes asmáticos y de 17 controles, los investigadores encontraron que no solamente había niveles más bajos de la SOD en los asmáticos sino también un incremento de ROS en sus pulmones, lo que contribuyó a niveles aumentados de daño en el epitelio de los pulmones. Los alergenos y los agentes químicos pueden disparar una severa constricción bronquial haciendo a la respiración difícil. Parte de este proceso es una producción masiva de ROS como reacción a estos alergenos. Esta producción de ROS se hace rápidamente destructiva y empeora la respuesta asmática en un ciclo dañino. En un estudio clínico se encontró que la SOD puede reducir la severidad de un ataque de asma provocado por alergenos y otros agentes químicos. Los investigadores hemos encontrado que los niveles adecuados de la SOD reducen el efecto constrictor de los alergenos y hace más fácil la respiración. En otro estudio clínico se examinaron 25 pacientes y encontró que los pacientes asmáticos tenían niveles más bajos de la SOD que los individuos sanos. Esto implica que los niveles inferiores de la SOD realmente pueden contribuir a causar asma (Smith LJ, et al. Reduced superoxide dismutase in lung cells of patients with asthma. Free Rad Biol Med. 1997;22(7):1301-07. En otro investigación reciente hemos encontrado que los monocitos en los pacientes asmáticos liberan más superóxido que aquellos en los individuos de control, aumentando de esta manera la probabilidad de un daño tisular. También hemos visto que en la presencia de antioxidantes, el superóxido crea varios derivados. Dos de estos son el peróxido de hidrógeno y el hidroxilo, ambos son tipos de radicales libres ROS. En consecuencia, las altas concentraciones de superóxido pueden llevarnos a altas concentraciones de otros radicales libres dañinos. La SOD puede contrarrestar no solamente al superóxido sino también a sus derivados, previniendo de esta manera la inflamación y la constricción bronquial.

Una de las principales causas del cáncer es la genética. Eso no significa que si uno de nuestros padres tuvo cáncer, estamos condenados a sufrirlo, aunque tendremos mayor riesgo que si no tuviéramos una historia familiar de cáncer. Al decir que la causa del cáncer es la genética, significa que la malignidad se origina por un gen. Una vez que un gen que normalmente es responsable de producir células sanas, muta y empieza a producir células enfermas, se llama encogen. Ese gen dañado estimula el crecimiento rápido e incontrolado de células cancerosas. Otra clase de genes llamados genes supresores de tumor se dedica a prevenir crecimientos malignos en el cuerpo. La tarea de estos genes es detener la reproducción de estas células con estructuras de ADN anormales. Pero si los genes supresores de tumor se dañan por los radicales libres, puede que sean incapaces de detener el crecimiento celular irregular, lo cual puede entonces dejar a nuestro cuerpo indefenso. Los radicales libres ROS pueden alterar el ADN y la membrana de las células resultando en un código genético mutado dentro de la célula. Esto al final nos puede llevar al cáncer. La SOD puede inhibir la metástasis, retrasar el crecimiento tumoral y prevenir el daño celular inicial que puede llevarnos al cáncer. Además la SOD puede ayudar a proteger y reparar el tejido sano que es dañado por los tratamientos de quimioterapia y radioterapia. Algunos estudios han demostrado que la SOD no solamente inhibe la propagación de los tumores sino que además cuando se combina con la quimioterapia la hace más efectiva. Por otro lado, la evidencia muestra que la SOD reduce la efectividad de ciertas sustancias químicas que son responsables de la reproducción de los genes dañados que pueden llevarnos a la generación de células malignas. Inclusive una sola exposición a la radiación UV puede causar una disminución importante en la SOD antioxidante hasta por 72 horas después de dicha exposición. Un estudio clínico implica que la SOD no solo puede prevenir el cáncer de la piel lo mismo que otras enfermedades dermatológicas, sino que puede realmente aumentar la capacidad del cuerpo para manufacturar más SOD. Un estudio sugiere que la SOD usada en conjunto con la terapia de radiación no sólo puede prevenir el daño inmediato de la radiación, sino también protege contra el daño que puede ocurrir más tarde. En un estudio clínico de pacientes con cáncer tratados con radiación se demostró que la SOD ayuda a aliviar - y a veces hasta revertir -- la fibrosis inducida por la radiación. Lo mismo se demostró en otro estudio con relación a la quimioterapia.

En nuestras investigaciones hemos logrado constatar que los niveles inferiores de la SOD están asociados con tumores agresivos y metales tóxicos. La SOD es una de las defensas importantes preliminares contra la invasión y la propagación del cáncer en los leucocitos y mejora las acciones de otros medicamentos anticancerosos. Algunos ensayos clínicos sugieren una relación directa entre los niveles de la SOD y la incidencia de cáncer.

VIII) ANEXO Según Luis F. Carbonell Meseguer Se denomina estrés oxidativo a aquella situación en la que las células están expuestas a un ambiente prooxidante y los mecanismos defensivos antioxidantes son sobrepasados de forma que se llega a afectar el estado redox celular. En los sistemas biológicos los elementos prooxidantes provienen en su mayoría del oxígeno, siendo denominados genéricamente especies reactivas de oxígeno. El reconocimiento de los efectos tóxicos del oxígeno sobre los seres vivos se remonta al último tercio del siglo XVIII. Posteriormente, y hasta bien avanzado el siglo XX, una gran cantidad de estudios incrementaron el conocimiento de los efectos deletéreos de las altas concentraciones de oxígeno y de otros tóxicos oxidantes sobre los procesos biológicos que constituyen la vida. Sin embargo, no fue hasta el año 1969 cuando se comprobó implícitamente la generación de estos elementos como subproductos de las reacciones biológicas en las células. En ese año, McCord y Fridovich descubren la existencia en humanos de la superóxido dismutasa (SOD), enzima que cataliza la reacción de anión superóxido a peróxido de hidrógeno. La existencia de la enzima implicaba la presencia del radical superóxido como elemento formado durante el metabolismo oxidativo celular. Desde entonces se ha verificado la formación de diversos elementos reactivos derivados del oxígeno durante el metabolismo oxidativo y su participación en procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Como especies reactivas de oxígeno se incluyen a los radicales libres de oxígeno y a otros compuestos de oxígeno que, si bien no pueden catalogarse químicamente como radicales libres, sí que son altamente prooxidantes y capaces de generar radicales libres durante su metabolismo. Un radical libre se puede definir como aquella especie química que posee un electrón desapareado. Esta situación le confiere una alta capacidad de reacción, prácticamente con cualquier principio activo, lo que también condiciona su corta existencia. Los radicales libres se pueden formar a partir de átomos o moléculas por tres vías: 1) por la ruptura homolítica del enlace covalente de una molécula, reteniendo cada fragmento uno del par de electrones compartidos; 2) por la pérdida de un electrón; y 3) por la adición de un electrón. Con excepción de circunstancias inusuales tales como altas temperaturas, radiaciones ionizantes y luz ultravioleta, los radicales libres se generan en las células fundamentalmente por reacciones con transferencia de electrones. Éstas pueden ser mediadas por la acción enzimática o producirse sin la intervención de enzimas, a menudo con la colaboración de iones metálicos de transición como hierro y cobre reducidos (reacciones de Fenton y Haber Weiss). El

radical libre que suele generar la existencia de las demás especies reactivas de oxígeno es el anión superóxido. Su origen en la célula se sitúa en la mitocondria y en las membranas celulares. En la mitocondria, el oxígeno molecular es metabolizado en la cadena respiratoria por la vía tetravalente, pero una pequeña proporción (2-5%) se escapa por una vía univalente, el oxígeno capta un electrón y se convierte en el anión superóxido. En las membranas celulares realizan su función diversas enzimas (NADP/NADPH oxidasa, citocromo P450, xantina oxidasa, ciclooxigenasa, lipooxigenasa) que utilizan el oxígeno como aceptor de electrones y, consecuentemente, llevan a la formación del anión superóxido. La activación de estas enzimas forma parte de la actuación de diferentes hormonas y moduladores hormonales, de forma que el anión superóxido puede considerarse como segundo mensajero en la actuación hormonal (1). A partir del anión superóxido se forman el resto de especies reactivas de oxígeno, destacando el peróxido de hidrógeno, peroxinitrito, hipoclorito y cloraminas, así como los radicales hidroxilo y dióxido de nitrógeno. Ante estos productos tan reactivos el organismo dispone de sistemas defensivos antioxidantes endógenos, con características enzimáticas o no. Entre los primeros estarían la superóxido dismutasa (mitocondrial, citoplasmática y extracelular), la catalasa y el complejo glutation peroxidasa-reductasa(. Entre los no enzimáticos estarían las vitaminas antioxidantes A, C y E, el glutation y otros compuestos con residuos tioles reducidos, albúmina, ácido úrico, bilirrubina, proteínas captadoras de hierro y cobre, así como los los estrógenos y la melatonina, recientemente incorporados a esta lista. En lo anteriormente mencionado se excluyen aquellas agresiones externas provocadas por xenobióticos que o bien son especies reactivas de oxígeno, o durante su relación con nuestro organismo inducen su generación. La lista de estos compuestos o situaciones sería muy extensa, pero cabría señalar ambientes hiperóxicos, el ozono, herbicidas (diquat, paraquat), el alcohol y la cocaína, el tabaco, drogas diabetógenas como el alloxan y la estreptozotocina, el tetracloruro de carbono, intoxicación por paracetamol , etc. La corta vida de las especies reactivas es consecuencia del ataque al elemento próximo, aunque parecen mostrar especial avidez por los ácidos grasos poliinsaturados constituyentes de las membranas biológicas. El resultado de esta última reacción es una peroxidación lipídica en cadena, capaz de desestructurar y alterar las funciones de una membrana lisosomial, mitocondrial, endoplasmática o celular, modificando su permeabilidad y conduciendo eventualmente a la lisis y muerte celular. Cualquier sustrato es susceptible de ser alterado: proteínas, ácidos nucleicos, residuos tioles reducidos, etc, afectando su función. Dada la labilidad de las especies reactivas de oxígeno, su determinación in vivo plantea dificultades técnicas importantes, por esto se utilizan como marcadores de estrés oxidativo los productos de las reacciones de oxidación, donde destacarían los productos de peroxidación lipídica (malonildialdehido y 4-hidroxialquenos), los 8-isoprostanos, que son metabolitos de la oxidación no enzimática del ácido araquidónico, los productos de oxidación proteica (carbonilproteínas), y la 8-hidroxideoxiguanosina como subproducto de la oxidación del ADN. Conviene recordar que los radicales libres son también herramientas de las

defensas celulares contra la agresión. Así, los leucocitos monocitos-macrófagos y células del llamado sistema retículo-endotelial (células endoteliales, células alveolares II, células de Kupffer, células gliales, etc.), una vez activados liberan importantes cantidades de radicales libres que ayudan a combatir la agresión y participan del proceso inflamatorio. La participación del anión superóxido y otras especies reactivas en el control vascular se examina especialmente en relación con la función endotelial (2). El endotelio vascular ya no es considerado únicamente como una mera barrera que separa la sangre circulante del espacio subendotelial, sino como un receptor de estímulos físicos y químicos que responde liberando diferentes mediadores que influyen poderosamente en el tono vascular y en el crecimiento y proliferación de las células vasculares. El equilibrio que resulta de la acción de los factores endoteliales inductores de vasoconstricción y proliferación celular (angiotensina II, endotelina, tromboxano A2, anión superóxido, etc.) y los factores inductores de vasodilatación y antiproliferación (óxido nítrico, prostaciclina, factor hiperpolarizante, etc.) es esencial para la homeostasis vascular. El óxido nítrico es con diferencia el derivado endotelial más relevante y su función vasodilatadora y antiproliferativa bien reconocida. Su producción o biodisponibilidad disminuida podría inducir vasoconstricción y crecimiento vascular y, consecuentemente, aumento de las resistencias vasculares. El óxido nítrico presenta características de radical libre y su reacción con el anión superóxido ocurre con gran facilidad. La consecuencia inmediata es la limitación de la biodisponibilidad del óxido nítrico, mientras que la consecuencia neta consiste en vasoconstricción y crecimiento vascular; de hecho en preparaciones vasculares in vitro se utiliza el test de la respuesta vasorrelajante de la SOD para valorar la liberación vascular espontánea de óxido nítrico. En situaciones de normalidad la concentración de SOD es unas 300 veces mayor que la del óxido nítrico, lo que permite que la responsabilidad del metabolismo del anión superóxido recaiga sobre la SOD, a pesar de que la tasa de reacción entre superóxido y óxido nítrico es unas tres veces mayor que la que presenta la interacción entre superóxido y SOD. De esta forma, el óxido nítrico, por su condición de radical poco reactivo, realiza actividad antioxidante y muestra su faceta más beneficiosa. Su actuación es capaz de parar reacciones de peroxidación lipídica de las membranas celulares confiriéndoles estabilidad; además, le permite prevenir la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), evitando un factor de riesgo cardiovascular importante para el desarrollo de arteriosclerosis. En determinadas situaciones en las que aumenta la formación de anión superóxido y de óxido nítrico, este último por estímulo de la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), la reacción entre ellos es inevitable, formándose peroxinitrito (3). Las concentraciones de óxido nítrico que se alcanzan tras la activación de la iNOS son claramente superiores a las alcanzadas por la actuación de las enzimas constitutivas óxido nítrico sintasas endotelial y neuronal (eNOS y nNOS), siendo en estos casos desplazada la SOD en su protagonismo de metabolizar al anión superóxido. El peroxinitrito formado es un anión no radical que en medios acuosos se degrada a nitritos, pero en medios ricos en principios biológicos, tras protonarse, forma ácido

peroxinitroso. Este último se descompone rápidamente en productos mucho más reactivos que sus originarios óxido nítrico y anión superóxido, con propiedades químicas propias del radical dióxido de nitrógeno y del radical hidroxilo. De esta forma, aquellas situaciones que den lugar a un aumento de anión superóxido vascular pueden resultar lesivas por varias vías: en primer lugar, eliminando los efectos vasculares beneficiosos de las bajas concentraciones de óxido nítrico liberado de forma constitutiva; en segundo lugar, por los efectos deletéreos prooxidantes del peroxinitrito. Además, el anión superóxido también puede actuar como un constrictor de la musculatura lisa vascular de forma directa a través de la activación de la vía de la tirosin-kinasa y del inositol trifosfato. En síntesis, el efecto resultante de la acción de las especies reactivas de oxígeno sobre el endotelio vascular es lo que reconocemos como disfunción endotelial, produciéndose un desplazamiento hacia estados donde predominan el tono vascular aumentado así como un mayor grado de proliferación de células vasculares. Particularmente relevante resulta la mediación que ejerce la activación de la NAD(P)H oxidasa como origen del anión superóxido y consiguientemente de estrés oxidativo. Aparte de los efectos citotóxicos de las especies reactivas de oxígeno alterando estructural y funcionalmente cualquier molécula biológica, y por ende la función endotelial, actualmente se le está prestando una atención especial a la relación entre estrés oxidativo y control de la expresión génica. El balance intracelular entre prooxidantes y antioxidantes influye la homeostasis celular, y la alteración de este balance hacia estrés oxidativo puede modular la activación de kinasas y la inactivación de fosfatasas que inducen cambios en la expresión génica a través de la activación de factores de transcripción (4). Al menos tres factores de transcripción parecen sensibles al estado redox celular: el factor nuclear kB (NFkB), el activador de proteínas (AP-1) y el receptor activado de proliferación de peroxisoma (PPAR). El NFkB es un factor de transcripción inducible miembro de la familia proteica Rel, que existe en el citoplasma en forma inactiva como heterodímero compuesto de las subunidades p50 y p65 en asociación con la subunidad inhibitoria IkB. Cuando el NFkB es activado por señales externas, entre ellas el estrés oxidativo, la subunidad IkB es fosforilada y se disocia del resto. Es entonces cuando el NFkB se traslada al núcleo y regula la transcripción de numerosos genes inflamatorios. Entre las proteínas reguladas por este factor de transcripción nuclear se encuentran moléculas de adhesión (ICAM, VCAM, E-selectina), enzimas inflamatorios (iNOS, ciclooxigenasa-2, lipooxigenasa, fosfolipasa citosólica A2) y citokinas proinflamatorias (TNFa, Interleukina-1b, IL-6, IL-2 ). En general, el impacto biológico de estos procesos de transcripción abarca la adhesión y migración de monocitos/macrófagos, hipertrofia de células musculares lisas vasculares, supervivencia y proliferación de diferentes tipos celulares, apoptosis, inflamación y remodelado de la matriz extracelular (5). Resulta especialmente interesante la hipótesis que plantea que estos procesos de activación en la transcripción nuclear pudieran explicar la modulación que el óxido nítrico ejerce sobre sí mismo (6), y que de alguna manera condiciona que el óxido nítrico ejerza actuaciones sobre el sistema cardiovascular antioxidantes y protectoras (a bajas concentraciones fisiológicas), o prooxidantes y deletéreas (a altas concentraciones). De esta forma, en diversos tipos

celulares concentraciones fisiológicas de óxido nítrico, como las que se alcanzan con la actuación de eNOS y nNOS, suprimen la expresión del gen que codifica la iNOS por mecanismos ligados a la inactivación del NFkB. Estos mecanismos incluyen la inducción y estabilización de la subunidad inhibitoria IkB, así como la interferencia en su proceso de fosforilación. Además, el óxido nítrico interfiere en la unión del NFkB a la región promotora del gen que codifica a la iNOS. A su vez, los mecanismos que promueven la inducción de iNOS inhiben rápidamente la actividad de las NOS constitutivas a través de la fosforilación de residuos de tirosina presentes en estas enzimas, disminuyen las concentraciones intracelulares de óxido nítrico y permiten la activación del NFkB al suprimir el freno que para la citada activación ejercían las concentraciones fisiológicas de óxido nítrico. En resumen, en las células que expresan NOS constitutiva e inducible, las enzimas constitutivas regulan la expresión de la iNOS utilizando al óxido nítrico como modulador. Paralelamente, los mecanismos inductores de la iNOS pueden regular el óxido nítrico intracelular modulando la actividad de las enzimas constitutivas. La relación entre estrés oxidativo y expresión génica confiere nuevas perspectivas a las implicaciones fisiopatológicas de las situaciones ligadas al estrés oxidativo, entre otras razones porque se podrá intervenir a diferentes niveles en todos aquellos procesos que afectan al sistema cardiovascular y que pueden estar condicionados por estrés oxidativo. Actualmente, se están realizando numerosos estudios en esta línea en situaciones de alto riesgo cardiovascular que incluyen procesos como la arteriosclerosis, el shock cardiovascular, la preeclampsia, los síndromes de isquemiareperfusión (trasplante de órganos, revascularizaciones, cirugía con circulación extracorpórea, etc.), las complicaciones cardiovasculares de la menopausia, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes, insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial. En los próximos años obtendremos respuestas sobre cómo intervenir en procesos oxidativos que tengan consecuencias deletéreas sin afectar aquellos mecanismos fisiológicos y defensivos donde es imprescindible la participación de las especies reactivas de oxígeno. Para esto, se tendrá que mejorar en la identificación directa de las reacciones oxidativas, aumentar el conocimiento de los mecanismos sensibles al estado redox que influyen en la expresión génica, así como ampliar la batería terapéutica de sustancias antioxidantes que las haga más específicas para la situación valorada.

IX) BIBLIOGRAFIA  www.botanical-online.com/medicinalsantioxidantes.htm  www.meta-synthesis.com/webbook/14_radical/radical.html  es.geocities.com/qo_06_reacciones/  http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/R/ROS.html

 www.graylab.ac.uk/lab/reviews/pwrev.html  www.cyberlipid.org/perox/oxid0003.htm 