El Desarrollo De Linfocitos B

El Desarrollo de Linfocitos B Harry Harry Alices-Villanueva, Alices-Villanueva, Ph.D Ph.D

Universidad Universidad Interamericana Interamericana de de Puerto Puerto Rico Rico Recinto Recinto de de Aguadilla Aguadilla Departamento Departamento de de Ciencias Ciencias & & Tecnología Tecnología

¡Recuerden! 

Las células B del sistema inmune humano tiene la capacidad para hacer inmunoglobulinas específicas para prácticamente toda estructura química, lo que le confiere a la persona el potencial de hacer anticuerpos contra todos los micororganismos infecciosos que pueda enfrentar en su periódo de vida.

Desarrollo de las Células B

Las células B se derivan de células madres pluripotentes hematopoyeticas en la médula ósea.

Desarrollo de las Células B

Desarrollo de las Células B

Desarrollo de las Células B 1. Stem cells 2. Pro-B cells 1. Las células más tempranas identificables B 2. Se dividen para producir más células pro-B y células que continuarán desárrollándose. 3. Rearreglo de los genes de cadena pesada ocurren primero y esto es en células pro-B seguido por VH  DJH en el estado tardío de la célula pro-B. 4. La cadena pesada μ es la primera en ser expresada. 5. Una vez la célula pro-B expresa la caena pesada μ, entonces se le conoce como célula pre-B.

Desarrollo de las Células B

Desarrollo de las Células B 

Células pre-B grandes  

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Etapa mmenos maduras de las células pre-B. Expresan la cadena μ junto a otras dos proteínas que simulan una cadena de Ig liviana: cadena liviana surrogada. La combinación de la cadena micro + la cadena liviana surrogada = el receptor pre-B. Estimulado el receptor pre-B por un ligando desconocido induce la división celular y la generación de células que no se dividen llamadas células pre-B pequeñas.

Desarrollo de las Células B

Desarrollo de las Células B 

Pequeñas células pre-B 

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La mayoría de las cadenas μ están presentes dentro de las células mientras una minoría forma receptores pre-B en la superficie. Rearreglo de los genes de cadenas livianas procede en las células pequeñas pre-B. Una vez sintetizadas las cadenas livianas, se ensamblan con las pesadas (μ) para formar moléculas de IgM. Las moleculas IgM son transportadas a la superficie celular en forma de un complejo funcional o receptor de célula B. En esta etapa la célula solo expresa IgM y se denomina una célula B inmadura.

Desarrollo de Células B

Desarrollo de las Células B  Células

B inmaduras

Hasta aquí el desarrollo ocurre en la médula ósea y no se requiere interacción con antígeno.  La aleatoriedad del proceso VDJ recombination procede a una proporción de receptores B siendo reactivos a constituyentes del cuerpo.  A menos que re remuevan del repertorio estos receptores pueden conducir a enfermedades autoinmunes. 

Desarrollo de las Células B  Células

B inmaduras

Las células B inmaduras son seleccionadas para tolerancia y entonces comienzan la circulación periférica.  En este momento alternative splicing del mRNA produce IgD así como IgM.  La célula es considerada ahora una célula B madura que completa su desarrollo en la médula ósea o en tejidos linfáticos como el bazo. 

Desarrollo de las Células B

Desarrollo de las Células B 

Depende de stromal cells no linfoides en la médula ósea. Dos funciones: 



Contacto específico célula-superficie con las células B a través de interacciones de moléculas de adhesión y sus ligandos. Producen factores de crecimiento que actuán en las células B enlazadas. Ejemplo: SCF reconocido por un receptor llamado Kit en células B inmaduras. Otro factor de crecimiento es IL-7, una citoquina secretada por las células estromales que actuá en células pro-B y pre-B tardías.

Desarrollo de Células B

Desarrollo de las Células B   

En humanos y ratones es similar. En gallinas y ovejas el rearreglo de genes produce poca o ninguna diversidad. Luego del proceso VDJ recombination las células B migran de la médula ósea a la bursa de Fabricus un órgano linfático cerce d ela cloaca que provee el micro-ambiente especializado y necesario para que ocurra la diversificación por el mecanismo de gene conversion.

Desarrollo de las Células B

Sobrevivencia de las Células B  El

proceso de VDJ recombination no es preciso y produce: 

Arreglos productivos 



No pueden ser traducidos a proteínas.

Arreglos no-productivos 

Preserva un código correcto que conduce a la síntesis de una inmunoglobulina completa y funcional.

Sobrevivencia de las Células B 

Cada célula B tiene dos copias de cada loccus para inmunoglobulina: Cadena pesada  Cadena liviana κ  Cadena liviana λ 

Hay dos oportunidades de producir un rearreglo productivo.

Desarrollo de las Células B Enzimas de VDJ recombination son comunes a ambos: Ig y receptores T.  Un proceso de transcripción a bajo nivel asegura que las enzimas dirijan el proceso correspondiente.  Este proceso de TXN es inciado por factores de TXN producidos solo en las células B. 

Desarrollo de las Células B  Dado

que una célula B puede rearreglar 2 locci de cadena pesada y 4 de cadena liviana hay mecanismos para asegurar que el proceso finalice con un solo tipo de cadena pesada y un solo tipo de cadena liviana.

Desarrollo de las Células B  El

éxito del proceso de re-arreglo de los segmentos de genes es demostrado por la aparición del producto proteíco en la superficie celular; una vez esto ocurre, se envia una señal (signal) al interior de la célula para detener el proceso de recombinación del DNA y de reparación que se requiere para el efectivo y productivo rearreglo de genes.

Desarrollo de las Células B  Cuándo

se apagan los genes RAG no hay rearreglo posible que pueda ocurrir.  Se detiene la producción de los genes de cadenas pesadas.  Se detiene la producción de los genes de las cadenas livianas.

Desarrollo de las Células B 

Las proteínas envueltas en los rearreglos de las inmunoglobulinas están controladas por el desarrollo. Los genes se activan esepcificamente cuando es necesario en el desarrollo de la célula B.

Brunton’s Tyrosine Kinase (Btk) Btk es codificada por un gen en el cromosoma X que es esencial para la maduración d elas células B.  Pacientes con el gen Btk dañado no muestran anticuerpos circulantes porque las células B son bloqueadas en la etapa de células pre-B.  Esta inmunodeficiencia recibe el nombre de X-linked agammaglobulinemia. 

Tumores de Células B 

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Mucho tumores de células B exhiben translocaciones cromosomales que enlazan genes de inmunoglobulinas a genes que regulan crecimiento celular. Proto-oncogenes son genes que causan cancer cuando su función o expresión es perturbada. Translocaciones se observan en metafase con el microscopio de luz.

Burkitt’s Lymphoma

Células B-1 Un subconjunto de células B que surge en el desarrollo embrionario temprano. Células B-1: se distinguen por la expresión de una glicoproteína en la superficie celular llamada CD5. Se desarrollan antes que la mayoría. Expresan un repertorio distintivo de receptores. Exhiben poliespecificidad de poca afinidas.

Self-antigen  Cuando

una célula B expresa IgM en su superficie se llama una célula B inmadura.  Convertirse a célula B madura requiere migración de la médula ósea y uso del mecanismo de alternative splicing del mRNA de la cadena pesada para colocar a IgD y IgM en la superficie.

Self-antigen 



Alguna células B inmaduras no logran está trancisión, porque debido al azar sus inmunoglobulinas reaccionan con componentes normales del cuerpo: selfantigens. Algunos self-antigens incluyen glicoproteínas, proteoglicanos, y glicolípidos que se expresan en la superficie de muchos tipos de células y son accesibles para interaccionar con los receptores de las células B.

Clonal Deletion 



Cuando las IgM en la superficie de una célula B se enlaza a un self-antigen en la superficie de cualquier célula, la célula B es inducida a apoptosis y luego es removida mediante ingestión por macrofágos. La eliminación de clones de células B inmaduras por especificidad con selfantigens en las superficies celulares recibe el nombre de clonal deletion.

Las células B maduras que no han enfrentado antígeno (naives) compiten por acceso a los folículos linfáticos.

Las células B que enfrentan antígeno en los tejidos linfáticos secundarios forman centros germinales y sufren diferenciación a células plasmáticas.

Memoria 

Cuándo la respuesta inmune primaria disminuye, las células B en los centros germinales se desarrollan a células silenciosas en reposo llamadas células de memoria que poseen alta afinidad, distintos isotipos (switching) y receptores a antígeno.

Otros lineajes de células B.

Diferentes tipos de tumores de células B proveen información sobre las diferentes etapas de desarrollo de las mismas.

Dinámica de poblaciones de Células B

Resumen: primeras dos fases del desarrollo de las células B

Resumen: últimas dos fases del desarrollo de las células B

Resumenes 

Leer excelentes resumenes en las páginas:   

97 102 y 103

del texto.

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