Efek Samping Glukokortikoid Sistemik.pptx

EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID SISTEMIK

PENDAHULUAN • Glukokortikoid (GK) analog sintetik hormon steroid secara

alami dihasilkan korteks adrenal. • Efek anti inflamasi, imunosupresi, anti proliferasi dan vasokonstriksi. • Digunakan bidang dermatologi untuk bermacam kondisi inflamasi akut maupun kronis dan dermatosis berat. • Efek samping meningkat pada pemakaian jangka panjang, dosis tinggi dan frekuensi pemberian sering.

2

• Efek samping potensial menyebabkan morbiditas serius

bahkan mortalitas. • Glukokortikoid jangka panjang diperkirakan dipakai 1-3% orang dewasa di seluruh dunia. • United Kingdom (UK): • 20% pasien menerima GK oral > 6 bulan • 5% > 5 tahun • 30% > 2 tahun menerima dosis prednison > 7,5 mg per hari

• Tujuan : lebih mengenali, melakukan pencegahan dan

penatalaksanaan awal efek samping GK sistemik yang digunakan secara luas dalam bidang dermatologi.

3

ANATOMI KELENJAR ADRENAL

Gambar 1. Patton, T Kevin, editors. Anatomy and Physiology. 9 th ed. London: Elsevier Health Science; 2015. p. 311-36

4

GLUKOKORTIKOID Kortisol

KORTISOL

PREDNISON

METILPREDNISOLON

DEKSAMETASON 5

AKSIS HIPOTALAMUS-PITUITARI-ADRENAL (HPA)

Gambar 2. S. Andrew, Cleare J Anthony. HPA axis dysfunction in chronic fatigue syndrome. Nature Reviews Endocrinology. 2012

6

Mekanisme Kerja • Antiinflamasi • Imunosupresan • Antiproliferasi : Glukokortikoid menghambat sintesis DNA

dan sel epidermal turnover. • Vasokonstriksi : Glukokortikoid menghambat kerja histamin dan mediator vasokonstriksi lain.

7

Gambar 3. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med. 2005

8

Gambar 3. Sternberg E. Neural regulaton of innate immunity: a coordinated non specific host response to pathogens. Nature Reviews Immunology. 2006

9

GLUKOKORTIKOID SISTEMIK Derivat Glukokortikoid Sistemik GLUKOKORTIKOID

Kerja Pendek Kortison Hidrokortison Kerja Menengah Prednison Prednisolon Metilprednisolon Triamsinolon Kerja Panjang Deksametason Betametason

DOSIS EKUIVALEN

POTENSI GLUKOKORTIKOID

POTENSI MINERALOKORTIKOID

DURASI KERJ A

25 mg 20 mg

0,8 1

2+ 2+

8-12 jam 8-12 jam

5 mg 5 mg 4 mg 4 mg

4 4 5 5

1+ 1+ 0 0

24-36 jam 24-36 jam 24-36 jam 24-36 jam

0,75 mg 0,6-0,75 mg

20-30 20-30

0 0

36-54 jam 36-54 jam

Tabel 1. Wolverton S. Systemic corticosteroids In: Wolverton S, editors. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. New York: Elsevier; 2013.

10

Cara Pemberian Glukokortikoid Sistemik Oral

Intralesi

Glukokortikoid Sistemik

Intramuskular (IM)

Intravena (IV)

11

1. Glukokortikoid Oral • Jangka pendek : ≤ 3 pekan, panjang : > 3-4 pekan • Terapi pemeliharaan dapat berlangsung beberapa bulan

sampai tahun. • Glukokortikoid oral yang biasa dipilih : prednison dan metilprednisolon. • Dosis tunggal di pagi hari untuk mengurangi supresi HPA. • Penurunan dosis bertahap (tapering off) jika terapi > 4 pekan untuk menghindari withdrawal syndrome.

12

2. Glukokortikoid Intramuskular (IM) • Baik untuk dermatosis akut, tetapi penyerapan tidak dapat

diperkirakan sehingga dosis harian kurang dapat dikontrol. • Tidak cocok untuk penyakit yang membutuhkan dosis harian tinggi dan kontrol yang baik terhadap perubahan dosis. • Keuntungan : kepatuhan pasien terjamin, dapat diberikan pada pasien dengan keluhan gastrointestinal, pelepasan GK secara teratur dan pasti dapat tercapai dengan sediaan depot. • Kerugian : lipoatrofi atau abses steril pada tempat injeksi.

13

3. Glukokortikoid Intravena (IV) • Untuk kondisi yang mengancam jiwa. • Dapat diberikan pada dua situasi: • Stress coverage untuk pasien dengan penyakit akut atau rencana

operasi. • Penyakit tertentu dengan tujuan meningkatkan kontrol penyakit

dan mengurangi kebutuhan GK oral dosis tinggi jangka panjang.

• Dosis

total metilprednisolon harian ≥ 2 mg/kg/hari diberikan dalam dosis terbagi setiap 6-8 jam pada keadaan akut.

14

• Metilprednisolon dipilih karena mampu mempertahankan

kadar sodium tetap rendah. • Terapi denyut • Metode lain pemberian GK IV untuk mengurangi risiko efek samping berat. • Metilprednisolon diberikan secara IV dengan dosis 0,5-1 gram dalam waktu 2 jam setiap hari selama 1-5 hari. • Idealnya digunakan pada pasien yang dirawat dengan monitor jantung karena mungkin terjadi aritmia dan kematian mendadak. • Infus kalium selama terapi dan pemeriksaan kadar elektrolit sebelum dan setelah terapi harus dilakukan.

15

4. Glukokortikoid Intralesi • Untuk mencapai konsentrasi obat tinggi pada daerah

yang diinjeksi dengan absorpsi sistemik minimal sehingga mencegah efek samping GK sistemik. • Indikasi • Lesi resisten, jumlah sedikit • Glukokortikoid sistemik tidak dapat diberikan karena efek sampingnya • Glukokortikoid topikal tidak dapat digunakan karena efek pada lesi rendah

16

• Konsentrasi obat dan interval pemberian tergantung

daerah yang akan diinjeksi, keparahan, luas lesi dan respon terhadap pemberian GK intralesi sebelumnya. • Reaksi

lokal : nyeri, perdarahan, ulserasi, atrofi, perubahan pigmen, atrofi linear perilesi, hipopigmentasi, kalsifikasi, infeksi sekunder, pembentukan granuloma dan reaksi alergi seperti urtikaria, angioedema, purpura yang dapat disertai ataupun tidak disertai gejala sistemik.

17

EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID SISTEMIK 80% pertambahan berat badan (BB), atrofi kulit, gangguan tidur 6.517 pengguna GK jangka panjang

2.446 (38%) menyelesaikan survey

15% katarak

12% fraktur

• Akne, atrofi kulit, pertambahan BB, katarak : dipengaruhi durasi • Fraktur, gangguan tidur : dipengaruhi dosis 18

EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID SISTEMIK

Sistem Skeletal

Miopati

Traktus Gastrointestinal

Sistem Integumen

Sistem Kardiovaskular

Sistem Endokrin

Mata

Hematopoetik

Kejiwaan

Sindrom Cushing Iatrogenik 19

Sistem Skeletal 1. Osteoporosis • Penyebab osteoporosis tersering ke-tiga, dapat menyebabkan fraktur. • 30-50% pasien diterapi GK jangka panjang. • Fraktur tersering : fraktur pelvis, tulang belakang, panggul. • Risiko morbiditas, fraktur berulang, dan risiko mortalitas. • Tergantung beberapa faktor : dosis, lama pengobatan, jenis kelamin, status

menopause. • Penyebab multi faktor, secara garis besar disebabkan 2 hal : gangguan pada

proses pembentukan tulang dan peningkatan resorpsi tulang. • Pencegahan : penilaian risiko • Tatalaksana : penghentian GK. Farmakologis : kalsium dan vitamin D,

bisfosfonat, kalsitonin, diuretika tiazid, pembatasan asupan natrium dan terapi sulih hormon. 20

2. Osteonekrosis • Caput femoris. • Mekanisme : kerusakan sel endotelial vena menyebabkan stasis,

meningkatkan tekanan intraoseus, menurunkan perfusi arteri dan menyebabkan infark tulang; efek toksik langsung terhadap sel tulang dan peningkatan apoptosis. • Keluhan : nyeri sendi. Pemeriksaan fisik : bengkak di sekitar tulang

terkena, gerak terbatas. • Pemeriksaan radiografi, bone scanning dan magnetic resonance

imaging (MRI). • Tatalaksana non farmakologis : tirah baring. Farmakologis : analgesik. • Konsumsi alkohol, SLE, gout, infeksi HIV, trauma.

21

Miopati • Efek katabolik langsung pada otot skeletal melalui aktivasi reseptor

GK. • Kelemahan otot proksimal, atrofi ekstremitas atas dan bawah, simetris,

tidak nyeri. Otot lain dapat terkena kecuali otot jantung, otot pernapasan dan otot yang dipersarafi nervus kranialis. • Dibagi menjadi dua : miopati akut dan kronik. • Dosis GK awal yang lebih tinggi, risiko miopati terjadi lebih cepat. • Gejala berkurang 3-4 pekan setelah penurunan dosis dan menghilang

setelah terapi dihentikan. • Pencegahan : Olahraga moderat

22

Traktus Gastrointestinal • Kontak langsung dengan lumen dan melalui efek sistemik. • Infeksi candida • orofaring dan esofagus karena supresi fungsi limfosit dan granulosit menyebabkan imunosupresi sistemik. • Manifestasi klinis : disfagia, odinofagia. • Ulkus peptikum • Ditakuti karena berisiko menyebabkan perdarahan atau perforasi. • Mekanisme : inhibisi proliferasi epitel gaster dan inhibisi produksi

prostaglandin. • Pencegahan : pemakaian GK oral bersama makanan, terapi profilaksis dengan proton pump inhibitors, antagonis reseptor histamin 2, sukralfat, misoprostol.

23

Sistem Integumen NO

Efek Samping

Keterangan

1

Efek katabolik

Atrofi kulit (epidermis, dermis, lemak), striae, telangiektasis, purpura, penyembuhan luka terhambat.

2

Komplikasi infeksi

Kandidiasis, infeksi cryptococcus, aspergillus, herpes simplex, herpes pioderma.

3

Keganasan oportunistik

Sarkoma Kaposi, karsinoma sel skuamosa.

4

Efek akneiformis

Steroid akne, steroid rosasea, dermatitis perioral.

5

Efek terhadap rambut

Telogen effluvium, bertambah.

6

Komplikasi lain

Kekambuhan psoriasis pustular, reaksi hipersensitivitas, hiper dan hipopigmentasi, edema perifer.

7

Sindrom Cushing iatrogenik

Moon facies, buffalo hump, obesitas trunkus.

hirsutisme,

infeksi zoster,

rambut

vellus

Tabel 2. Systemic Effects of Corticosteroid Therapy In: N Lin Andrew, Paget S.A, editors. Principles of Corticosteroid Therapy. 2002.

24

Sistem Kardiovaskular Glukokortikoid jangka panjang

Peningkatan kolesterol serum, hipertensi, intoleransi glukosa

Aterosklerosis koroner dan angina pektoris

1. Dislipidemia • Peningkatan

kolesterol total plasma, trigliserida, menurunkan kolesterol low density lipoprotein (LDL), dan meningkatkan kolesterol high density lipoprotein (HDL).

2. Hipertensi • Prevalensi 20% karena efek mineralokortikoid rendah. • Tidak ada persetujuan universal disebabkan banyak faktor lain

seperti tekanan darah awal, penyakit yang mendasari, pengobatan sebelumnya, diet dan faktor genetik. 25

• Pasien dengan riwayat hipertensi sebelumnya, penurunan fungsi

ginjal, usia lanjut, dan pasien yang mendapat terapi GK dengan efek mineralokortikoid tinggi. • Mekanisme

: kenaikan resistensi vaskular ekstraseluler dan kontraktilitas jantung.

sistemik,

volume

• Pencegahan : restriksi sodium, diuretik tiazid perlu dipikirkan.

pemberian GK selang sehari setiap pagi. • Tatalaksana : Obat diuretik, alfa blocker dan calcium channel blocker

dapat mengatasi hipertensi yang diinduksi oleh GK.

26

Sistem Endokrin 1. Supresi Aksis Hipotalamus-Pituitari-Adrenal • Glukokortikoid

eksogen menyebabkan insufisiensi adrenal yang dipengaruhi dosis dan lama pemberian. • Dikurangi dengan penggunaan dosis tunggal pagi hari atau terapi selang sehari. • Gejala supresi adrenal : kelemahan, fatigue, anoreksia, nausea, demam, hipotensi sampai syok meskipun jarang terjadi.

2. Metabolisme Glukosa • Glukokortikoid meningkatkan produksi glukosa hepar, menurunkan

uptake glukosa perifer sehingga mengakibatkan hiperglikemia. • Pasien dengan riwayat diabetes atau intoleransi glukosa sebelumnya. • Kadar glukosa turun beberapa bulan setelah penghentian terapi. 27

3. Efek Terhadap Growth Hormone • Pengaruh terhadap sekresi growth hormone anak yang berefek

pada mekanisme regulasi hipotalamus-pituitari. • Tanda khas sindrom Cushing pada anak. • Mekanisme : penurunan growth hormone releasing hormone (GHRH) dan efek langsung terhadap growth plate dengan inhibisi pada IGF-1.

4. Efek Terhadap Aksis Pituitari-Gonad • • •

Hambatan sekresi follicle stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH) dan gonadotropin releasing hormone (GnRH). Laki-laki : penurunan kadar testosteron, jumlah sperma, penurunan libido Perempuan : haid tidak teratur, oligomenorrhea, amenorrhea.

28

Mata • Katarak sub kapsular posterior. • Dipengaruhi dosis kumulatif GK. • Mekanisme belum sepenuhnya jelas, diduga karena destabilisasi

protein lensa oleh formasi non enzimatik dari covalent bonds antara molekul steroid dan lensa kristalin.

Sistem Hematopoetik • Glukokortikoid mempengaruhi produksi, lama hidup dan kemampuan

sel darah untuk berfungsi normal. • Efek terbesar pada limfosit dan komponen leukosit lain. • Efek samping reversible, tidak bersifat kumulatif. • Bukan merupakan masalah langsung tetapi sebagai efek sekunder misalnya kerentanan terhadap infeksi.

29

Kejiwaan 1. Gangguan Kejiwaan Mayor dan Minor • Gejala mayor : steroid psikosis (SP) meliputi sindrom afektif, • • • •

delirium, psikosis. Tatalaksana : neuroleptik yang efektif untuk psikosis, episode manik akut dan delirium misalnya Haloperidol. Gejala minor : depresi ringan, sedih, euforia, iritabilitas, kecemasan, insomnia. Tatalaksana : psikoedukasi, farmakoterapi dengan alprazolam atau clonazepam Tergantung dosis GK, membaik seiring penurunan dosis bertahap.

2. Gangguan Kognitif • Kesulitan berkonsentrasi, gangguan daya ingat

30

Sindrom Cushing Iatrogenik Tanda dan gejala : • • • • • • •

Hipertensi Efek pada adiposa Efek terhadap kulit Gangguan sistem reproduksi Efek psikiatri dan kognitif Efek terhadap tulang dan otot Efek terhadap metabolisme glukosa.

Gambar 4. Pluta R. Cushing Syndrome and Cushing Disease. The Journal of Medical Association. 2011; 306:24

31

PENCEGAHAN EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID SISTEMIK • Pemberian GK dosis efektif seminimal mungkin, dengan waktu terapi • • • • • •

sependek mungkin Dosis tunggal di pagi hari Pemberian GK selang sehari Sparing agents Synacthen depot Penanggulangan kondisi komorbid sebelum terapi GK dimulai Edukasi untuk menghindari sumber penularan infeksi memperbaiki gaya hidup

dan

32

KESIMPULAN • Efek samping GK sistemik tergantung dosis dan lama

pemberian. • Efek samping glukokortikoid sistemik meliputi sistem muskuloskeletal, gastrointestinal, integumen, kardiovaskular, endokrin, mata, hematopoetik dan kejiwaan. Sindrom Cushing iatrogenik merupakan kumpulan efek samping akibat terapi GK. • Evaluasi efek samping perlu dilakukan, karena efek samping obat dapat lebih serius dari penyakit itu sendiri.

33

• Pencegahan efek samping GK sistemik • Terbaik adalah menurunkan dosis efektif seminimal mungkin, dengan durasi terapi sependek mungkin. • Kondisi komorbid sebelum terapi GK dimulai perlu ditanggulangi. • Edukasi menghindari sumber infeksi, memperbaiki gaya hidup. • Penatalaksanaan • Penghentian terapi • Terapi farmakologis • Kerjasama multidisiplin.

34