Drcarrera Dm Ii

Preservación de la Célula Beta La promesa olvidada en la prevención y el Tx de la DM2

Preservación de la Célula Beta La promesa olvidada en la prevención y el Tx de la DM2

Fisiopatología de la DM2 y el Rol protagónico de la Célula Beta Prevenimos o Posponemos la DM2 ? Cómo retardar la disfunción de Célula Beta en la DM2 ? SEGURIDAD DE LAS TZDs

Preservación de la Célula Beta La promesa olvidada en la prevención y el Tx de la DM2

Fisiopatología de la DM2 y el Rol protagónico de la Célula Beta Prevenimos o Posponemos la DM2 ? Cómo retardar la disfunción de Célula Beta en la DM2 ? SEGURIDAD DE LAS TZDs

ADA Position Statement

Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus Definición La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia resultante de defectos en la secreción y/o acción de la insulina.

“La hiperglucemia crónica de la diabetes se asocia a una microangiopatía permanente especialmente de la retina y los riñones”

Diabetes Care 2007; 30: S 42

El umbral diagnóstico de diabetes está basado on la prevalencia de retinopatía Fasting plasma glucose (FPG)

2-hour plasma glucose (PG)

Glycosylated haemoglobin (HbA1c)

Retinopathy (%)

1 5

FPG 2-hour PG HbA1c

1 0 5

(mg/dl)42– 0 (mg/dl)64– (%)

87– 75– 3.3–

90– 93– 96– 86– 94– 102– 4.9– 5.1– 5.2–

98– 112– 5.4–

101– 120– 5.5–

104– 133– 5.6–

109– 154– 5.7–

120– 195– 5.9– 6.2–

Adaptado de Diabetes Care 1999;22(Suppl. 1):S5–S19

Insulina (µU/ml)

360 330 300 270 240 110 80 150 120 90 60 30 0

Glucagon (µµg/ml)

Glucosa (mg/100 ml)

Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la Diabetes tipo 2

140 130 120 110 100 90

Controles no diabéticos (n=11)

Ingesta

–60

0

*Insulina medida en cinco pacientes Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

60

Tiempo  (minutos)

120

180

240

Perfiles de insulina y glucosa en personas no diabéticas

Insulina (µU/ml)

75

Almuerzo

Cena

50 25 0

Glucosa (mg/dl)

Desayuno

Insulinemia basal

10 Glucemia basal

0

Indice de Disposición Glucosada

DM tipo 2 = “Doble Defecto” Resistencia a la Insulina y Déficit de Secreción ≈ 50%

Resistencia Insulínica

OBESIDAD

≈ 50% NO tienen Resistencia a la Insulina

CCB

3/4

Función ßeta Normal

1/4

Función ßeta Anormal

Hiperinsulinemia Compensadora

Insulinopenia Relativa

Sindrome Metabólico

Prediabetes DM tipo 2

Indice de Disposición Glucosada

Adaptación de la célula ß a la resistencia insulínica

Secreción de Insulina

7.0 6.0

* 0.2 x 5 = 1.0

5.0 4.0

Sensibilidad de Célula ß a la Glucosa

3.0 0.5 x 2.0 = 1.0

2.0

* 1.0 x 1.0 = 1.0 *

1.0 0.0 0

0.5

1.0

1.5

Sensibilidad a la Insulina

2.0

2.5

Indice de Disposición Glucosada

Maladaptación de la célula ß a la resistencia insulínica

Secreción de Insulina

7.0 6.0 5.0 4.0 3.0

ATG

2.0

0.25 x 2.0 = 0.5

1.0 0.0 0

75 % del IDG = DM2

*0.5 x 0.5 = 0.25 GAA 2.0 x 0.5 = 1.0 1.0 x 0.5 = 0.5 * * * 0.5

1.0

1.5

Sensibilidad a la Insulina

2.0

2.5

Vía Final Común del fracaso de secreción de Células ßeta en DM 2

Disfunción Célula ß

AGLs “Lipotoxicidad”

Citoquinas

Hiperglicemia “Glucotoxicidad”

Amiloide

Déficit de Célula ßeta

REDUCIDA MASA DE ISLOTES EN DM 2 Estudios de Autopsia

Normal

Diabetes tipo 2

Maclean, Ogilvie-1955 Westermark, Wilander-1978 Saito, et al, 1978, 1979 Kloppel, et al- 1985 Butler, et al-2003 Yoo, et al- 2003

Todos los estudios muestran una reducción de islotes en un 40-60% en relación a población normal.

GPA (mg/dL)

Disminución del Volumen de Células Beta en DM2 25 0 20 0 15 0 10

05

Volumen Célula B (%)

0

N D

GAA

Diabetes Tipo 2

N D

Obesos

4

Diabetes Tipo 2 Magros

3 2 1 0 N D

GAA

Obesos Butler AE et al. Diabetes. 2003;52:102–110.

Diabetes Tipo 2

N D

Diabetes Tipo 2 Magros

Diabetes. 2003;52:102–110. Neogenesi s

Comparación del Volumen relativo de Células Beta de Páncreas obtenidos de autopsias Vs Glucemias de ayuno bien documentadas ”en vida”. Ritzel R, Butler P et al / Diabetes Care 2006; 29: 717

57 ptes con IMC > 27 Estratificados según glucemias GAN < 110 mg/dl GAA 110 – 125 DM2 > 125 mg/dl (sin Tx)

Conclusiones · Relación significativa y curvilínea · Umbral = Vol Relativo Cel-ß < 1.1 % · Mayor tolerancia para variaciones de sensibilidad insulínica · Defectos de masa de células Betason muy determinantes de la glucemia

la

Alteraciones de la función insular en DM2

Disminución/ausencia primera fase de secreción Segunda fase inadecuada (

ó

).

Aumento de secreción de proinsulina e IAPP Cambios secretorios inducidos por gluco / lipotoxicidad Sensibilidad del Sensor de gluosa de Célula Beta Supresibilidad de la secreción de Glucagon

Teorías de la Apoptosis de Células ß Oxido Nítrico

AGLs Metabolismo No Oxidativo

Esterificación

TG

AGLs

Oxidación

DAG

AG-Acyl Coa Ceramidas

iNOS

ON

• Inactivación de enzimas del Ciclo de Krebs • Daño directo al DNA • Mecanismos RedOx

Apoptosis de Células ß Adaptado de Unger RH. Trends in Endocrinol Metab. 1998; 7: 276

/

Diabetes 2001; 50: S

Teorías de la Apoptosis de Células ß Depósitos de Amiloide

*

Presencia de Amiloide en Islotes (%)

100

*

7 5 50 25 0 ND

* p < 0.05

Apoptosis de Células ß Janson J, Butler P / Diabetes 1999; 48: 491

DM2

Delgados

ND

DM2

Obesos

Butler A, Butler P, et al / Diabetes 2003; 52: 102

Porcentaje del mejor grupo de obesos con TGN

Cambios en la sensibilidad y secreción de insulina en función de la glucemia (2 hrs. Postcarga)

Sensibilida a la insulina (captación de glucosa)

Sensibilidad de las células Beta a la glucosa TNG

TAG

Glucosa plasmática de 2 h (mmol/l) Ferrannini E y cols. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:493-500.

Insulina (µU/ml)

360 330 300 270 240 110 80 150 120 90 60 30 0

Glucagon (µµg/ml)

Glucosa (mg/100 ml)

Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la Diabetes tipo 2

140 130 120 110 100 90

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) Ingesta

Respuesta insulínica deprimida/retardada

Glucagon no 

–60

0

*Insulina medida en cinco pacientes Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

60

Tiempo  (minutos)

120

180

240

Ayun o p< 0,001 1 4 1 2 1 0

Posprandial Glucagón posprandial a 240 min (pmol/l)

Glucagónemia en ayunas (pmol/l)

Aumento de los niveles de glucagon en ayunas y posprandiales en personas con ATG y con DMT2

8 6 4 2

p< 0,001 1 4 1 2 1 0

8 6 4 2 0

0

TN G

TAG

Diabetes tipo 2

TN G

TAG

Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717

Diabetes tipo 2

Fisiopatología de la DM 2 = 3 defectos principales Islote

1. Deficiencia de insulina 2. Exceso de glucagon 3. Resistencia a la insulina Páncreas Glucagon en exceso

Menos insulina

Menos insulina

Hiperglucemia

Músculo y tejido adiposo

Resistencia A la Insulina

captación de glucosa

Liver Hígado Liberación de glucosa

Células beta Producen menos insulina

Células alfa Producen glucagon en exceso

Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Preservación de la Célula Beta La promesa olvidada en la prevención y el Tx de la DM2

Fisiopatología de la DM2 y el Rol protagónico de la Célula Beta Prevenimos o Posponemos la DM2 ? Cómo retardar la disfunción de Célula Beta en la DM2 ? SEGURIDAD DE LAS TZDs

Prediabetes: Definiendo el problema Definición OMS/1965: es el estado que precede al diagnóstico de diabetes. Es un término que solo puede ser usado retrospectivamente.

ADA/2003: Hiperglucemia con valor NO suficiente para alcanzar el criterio diagnóstico de diabetes mellitus.

“ Es un factor de riesgo para desarrollo de DM y/o ECV”

Prediabetes: Un poco de historia... • 1962 =  Jackson WP That expression “prediabetes” Diabetes 1962 Jul­Aug; 11: 334 • 1965 =  OMS ­ Expert Committee Report on Diabetes mellitus 1965 “Prediabetes” = Término de uso individual y restrospectivo. “Diabetes Potencial o Química” = Glucemia anormal, no diabética. • 1979  =  NDDG / OMS Se define DM (Basal ≥ 140mg/dl) y ATG (140 ­ 199 mg/dl ­ post SOG)  Diabetes 1979; 28: 1039 • 1997 =  ADA ­ Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DM Se define DM (Basal ≥ 126 mg/dl) y GAA (110 ­ 125 mg/dl)  Diabetes Care 1997; 20: 1183 • 2003 =  ADA ­ Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DM “Prediabetes” (GAA 100  ­ 125 mg/dl y/o ATG ≥ 140 ­ 199  mg/dl) Diabetes Care 2003; 26: 3160

Qué es Pre-diabetes y qué es Diabetes ?

TTGO = Test de Tolerancia a la Glucosa Oral. ATG = Alteración de la Tolerancia a la Glucosa

GAA = Glucosa en Ayunas Alterada. IGC = Intolerancia Glucosada Combinada

Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus: Follow-up report.

Conversión anual de Prediabetes a DM en los estudios clínicos de prevención DPS DREAM DPP DaQing STOP IDPP 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

% Conversión anual a DM

20

22

Estudios de Intervención con CTEV Estudio USDPP1 FDPS2 IDPP3 DaQuing4

Intervención CTEV

- 58 %

CTEV

- 58 %

CTEV

- 29 %

Dieta

- 31 %

Ejercicio

JT-IGT5

RRR

- 46 %

Dieta + Ejercicio

- 42 %

Dieta + Ejercicio

- 67 %

1. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403 3. Ramachendran A. Diabetologia 2006; 49: 289 5. Kosaka K. Diab Res Clin Pract 2005; 67: 152

2. Tuomilehto J. / NEJM 2001; 344: 1343 4. Pan XR. Diabetes Care 1997; 20: 537

Años 3 6 3

6

4

Prevención de Diabetes… Cambios Terapéuticos del Estilo de Vida

Conclusiones 3) Son efectivos en múltiples grupos étnicos y socioculturales. 2) NO todos los ptes del brazo de intervención con CTEV previnieron DM 10)El DPS demostró que la del riesgo de DM fue proporcional a la magnitud de los CTEV. “ Ningún paciente que alcanzó ≥ 4/5 de las metas de CTEV durante el 1er año desarrolló DM ” Tuomilehto J N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350

Intervención Farmacológica Estudios US-DPP = US - Diabetes Prevention Program TRIPOD = TRoglitazone In Prevention Of Diabetes STOP-NIDDM = Acarbose XENDOS = Orlistat I-DPP = Indian - Diabetes Prevention Study DREAM = Diabetes REduction Assesment with ramipril and rosiglitazone Medication

Estudios de intervención farmacológica Estudio US-DPP1 STOP-NIDDM2

XENDOS3

n 3234 ATG 1429

IM C 34

21 % ATG

Placebo + CEV vs Metformina + CEV vs CTEV Intensivos

31

placebo vs acarbosa

37

placebo + CTEV vs Orlistat + CTEV Placebo + CTEV vs Troglitazona + CTEV

ATG 3304

Tratamiento

TRIPOP4

133 mujeres DMG previa

30

IDPP5

531 ATG

25

Control + CTEV vs Metformina Vs Metformina + CTEV

31

Placebo vs Rosiglitazona

DREAM6

5269 GAA / ATG

1. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403 3. Torgerson et al Diabetes Care 2004; 27: 156 5. Ramachendran A et al Diabetologia (Nov) 2005

2. Chiasson J-L et al. Lancet 2002; 359: 2072-77 4. Buchanan et al Diabetes 2002;51:2796–803 5. DREAM Study. Lancet 2006; 368: 1096

Estudios de intervencion farmacologica Estudio

Intervención Metformina CTEV

US-DPP1

Acarbosa

STOP-NIDDM2

RRR - 31 % - 58 %

- 25 %

XENDOS3

Orlistat Total

- 37 %

TRIPOP4

Troglitazona

- 55 %

IDPP5

CTEV Metformina CTEV + Metformina

DREAM6 1. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403 3. Torgerson et al Diabetes Care 2004; 27: 156 5. Ramachendran A et al Diabetologia (Nov) 2005

Rosiglitazona

- 39.3 % - 40.5 % - 39.5 % - 60 %

2. Chiasson J-L et al. Lancet 2002; 359: 2072-77 4. Buchanan et al Diabetes 2002;51:2796–803 5. DREAM Study. Lancet 2006; 368: 1096

Años 2. 8 3. 3 ≈4 ≈ 2.5

3.0

3.0

Prevención de Diabetes… •Los estudios de intervención con CTEV y Fármacos han demostrado que se puede reducir la glucemia en Diabéticos y Prediabéticos •En el contexto de los ensayos clínicos de intervención, el desarrollo de Diabetes se trata como una variable dicotómica SI / NO (según el momento en que se sobrepasa el umbral Dx de DM) •La forma ususal de medición es la “Incidencia acumulada” y las totalizaciones se van haciendo periodicamente (p.e. anual)

Prevención de Diabetes… Hay 2 formas para reducir la incidencia acumulada de Diabetes durante un período determinado de intervención (3 a 6 años): 1- Bajando la glucemia al comienzo del estudio clínico (p.e. con una droga). A pesar de que no se produzca un enlentecimiento del deterioro de la célula Beta, menos pacientes cruzaran el umbral clínico de Dx de DM; enmascarando la aparición de la DM 2- Modificando la biología de la enfermedad con intervenciones que atenúen la declinación de la célula Beta; evitando o retrasando el cruce del umbral Dx previniendo o retrasando realmente la DM

Prevención de Diabetes… •Una intervención que “Enmascare la Diabetes” producirá un retardo en la aparición del primer caso de DM y posteriormente la incidencia periódica de DM en ambos grupos será similar resultando en unas curvas de incidencia acumulada paralelas •Una intervención que “Prevenga la Diabetes” producirá una incidencia anual de DM menor y las curvas de incidencia acumulada se irán separando; es decir, cada año habrá una diferencia más grande en la fracción con Diabetes mellitus entre el grupo control y el de intervención.

Prevención de Diabetes…

La pregunta clave es… Qué ocurre después de suspender la intervención ? Washout Studies 1- En la Diabetes enmascarada la glucemia se elevará rapidamente en el grupo de intervención, y las curvas de incidencia acumulada tenderán a converger. 2- Si se logra una mejoría biológica de la enfermedad, la curva de incidencia acumulada del grupo de intervención se hará paralela a la del grupo control.

Prevenimos o Posponemos la Diabetes mellitus tipo 2 ?

Thomas Buchanan Diabetes 2007, 56: 1502

Prevenimos o Posponemos la Diabetes mellitus tipo 2 ?

Thomas Buchanan Diabetes 2007, 56: 1502

Qué nos dicen algunos estudios de Wash-Out ? TRIPOD1 = las curvas de incidencia acumulada no convergen a los 8 meses PIPOD2 = no hubo cruce de las curvas hasta 3.5 años después de la suspención de la pioglitazona.

DPP3 = con solo 11 meses de interveción con Troglitazona hubo 75% menos

de incidencia de DM2. Post wash-out las curvas de incidencia acumulada se mantuvieron paralelas por 3 años

DPP4 = a las 4 semanas del wash-out la incidencia de DM2 en el grupo de Metformina fue 2 veces mayor que en el grupo control

STOP-NIDDM5 = a las 12 semanas del wash-out la incidencia de DM2 en el grupo de Acarbosa fue 1.45 veces mayor que el grupo control

1. 2. 3.

Buchanan TA / Diabetes 2002; 51: 2796 Xiang CY, Buchanan TA / Diabetes 2006; 55: 517 DPP Group / Diabetes 2005; 54: 1150

4. 5.

DPP Group / NEJM 2002; 346: 393 Chiasson JL / Lancet 2002; 359: 2072

The Finish DPS: Follow-up results (DPS - Washout Study) Los pacientes del DPS que permanecieron libres de DM fueron seguidos por otros 3 años (4 + 3) / Se suspendió el “Consejo Activo” / Se evaluó la adherencia a los CTEV y la incidencia de DM Incidencia DM Original (4 años) GRUPO CONTROL CTEV

5.7 %

RRR - 58 % RRA - 3.3 %

2.4 %

P<0.001

Incidencia DM Acumulada (7 años)

7.4 % 4.3 %

RRR -43 % RRA - 3.1 % P<0.001

Los CTEV no solo el Riesgo de DM durante la intervención… sino también “ a largo plazo “ Lindstrom J, Tuomilehto J. Lancet 2006; 368: 1673

The DREAM Washout Study Pacientes del DREAM que permanecieron libres de DM en 3 años Seguimiento por 3 meses, sin medicación / Incidencia de DM o muerte Simple ciego controlado con placebo / 3366 ptes Incidencia DM Original (3 años) Placebo (Control) Placebo (ROSI)

26.0 %

RRR - 60 %

RRA - 14.4 %

11.6 %

P<0.0001

Incidencia DM 3 meses

9.7 % 10.6 %

RR + 9 % RA + 0.9 % P = 0.44

Rosiglitazona disminuye la incidencia de Prediabetes a DM durante el tratamiento. La progresión se reanuda a la misma tasa que con placebo al suspender la medicación IDF World Congress 2006 / Cape Town - South Africa

Qué nos dicen los Guidelines?

ADA/2007 - Position Statement en Prevención de Diabetes mellitus

•Quién tiene Alto Riesgo de Diabetes mellitus? - Personas > 45 años con IMC > 25 - Cualquier edad con IMC > 25 y alguno de los factores de riesgo * AF en 1er grado de DM * Etnia = Afroamericanos, Latinos, Americanos nativos o Asiáticos * AP = DMG, fetos macrosómicos, SOPQ, ECV previa * Dx = HTA, TGs > 250 mg/dl, HDL-C < 35 mg/dl, Prediabetes, Sx Metabólico, acantosis nigricans. * Hábito físico sedentario.

Diabetes Care 2007; 30 (S1): S4 - S41 Diabetes Care 2004 (S1); 27: S47 - S54

Qué nos dicen los Guidelines?

ADA/2007 - Position Statement en Prevención de Diabetes mellitus

•Recomendaciones -Los pacientes de alto riesgo de desarrollar DM deben entender los beneficios de la pérdida modesta de peso y del ejercicio (A) -Los Prediabéticos deben iniciar cambios terapéuticos del estilo de vida para perder peso con dieta y ejercicio (A) -Monitoreo (Glucemia y/o CTG) para descartar desarrollo de DM en los Prediabéticos cada 1 - 2 años (E) -Tx apropiado para los otros FRCV: HTA, Dislipidemias, Cigarrillo (A) -Dado el costo y potenciales efectos colaterales, NO HAY Evidencia suficiente para soportar la indicación rutinaria de Farmacoterapia en la prevención de Diabetes mellitus

Diabetes Care 2007; 30 (S1): S4 - S41 Diabetes Care 2004 (S1); 27: S47 - S54

Prevención de DM2 en personas con alto riesgo Consenso ADA

Nathan D et al.Diab Care 2007;30:753-759

Prevención de DM2 en personas con alto riesgo Consenso ADA

The IDF Consensus on DM prevention Intervención en ptes de alto riesgo (Prediabéticos) •CTEV •DROGAS: Metformina Acarbosa Alberti G. et al 2nd World Congressof Metabolic Syndrome Barcelona - Spain / April 2007

Nathan D et al.Diab Care 2007;30:753-759

Preservación de la Célula Beta La promesa olvidada en la prevención y el Tx de la DM2

Fisiopatología de la DM2 Rol protagónico de la Célula Beta Prevenimos o Posponemos la DM2 ? Cómo retardar la disfunción de Célula Beta en la DM2 ? SEGURIDAD DE LAS TZDs

DM tipo 2 Deterioro inexorable y progresivo de la Célula ßeta UKPDS: 5.102 ptes con D.M. tipo 2/ 10 años 9

Convencional

7.9% A1C (%)

8

Intensivo 7 % Objetivo de la ADA

7

7% 6.2% limite superior normal

6 0

0

3

6 9 Años de Randomizacion

1 2

1 5

La pérdida del control glicémico es independiente del tipo de monoterapia tradicional (UKPDS) Cohorte, valores de la mediana

9

(%)

HbA1c

8 Dieta Glibenclamide Clorpropamida Metformina Insulina

7

Límite superior a la normal= 6.2%

6 0

0

2

4 6 Años desde la randomización

Adapted from UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853

8

10

100 80 75 65

60 (%)

Pacientes requieren terapia multiple

Requerimientos de la terapia de combinación (UKPDS)

40

50

20 0 3 años

6 años

Adapted from Turner RC et al (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005-2012

9 años

Non-overweight

Overweight

100

100

80

80

60

60

40

40

20

20

0

1

2

3

4

5

6

7

0

1

2

3

Years From Randomization

Conventional (Diet)

Sulfonylurea

Adapted from UKPDS Group (UKPDS 16). Diabetes1995;44:1249-

4

5

6

7

Mettformin

B-Cell Functionº (HOMA- ß)

B-Cell Functionº (HOMA- ß)

UKPDS 16: Therapies Do Not Improve Estimates of -Cell Function Over Time

Modificando la progresión de la enfermedad a través del tratamiento Obesity

IGT

Diabetes

Prediabetes

Cuál sería el objetivo del tratamiento?

Plasma glucose (mg/dl)

(Uncontrolled)

Type 2 diabetes Macrovascular complications Microvascular complications

Postprandial 12 6

Fasting Insulin resistance

Relative function

Insulin level 10 0

– 10 – 0 10 20 Adapted from Bergenstal RM, et al.Diabetes mellitus, carbohydrate

Diabetes duration (years)

20

30

metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.

Rosiglitazona: efecto en los islotes de insulina en ratones db/db

RS G

db/db

GLIB

GLIB = glibenclamide/glyburide MET = metformin

ME T

lean control

Lister CA, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl.1):A150. EASD 1999, Poster.

Estudio ADOPT Indicencia acumulativa de fallas en monoterapia (FPG>180 mg/dl)

Kahn S et al / NEJM 2006; 355: 2427

Sitagliptina y Rosiglitazona pueden recuperar la masa de células Beta en un modelo de diabetes tipo 2 en ratones

Células beta/área total de islotes

Control con diabetes

Control sin diabetes

Sitagliptina

Rosiglitazona

Glipizida

*

0,9 0,8 0,7

*

* p < 0,003 respecto al grupo de control con diabetes † p = 0,011 con respecto a control con diabetes. n = 40 islotes en cada grupo.

†

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Control con diabetes

Sitagliptina

Control sin diabetes

Glipizida

Rosiglitazona

Sección pancreática de islotes sometida a tinción con un anticuerpo antiinsulina y antiglucagón. Tinciones de insulina, en verde, y glucagón, en rojo. Relación entre células beta positivas para insulina y área total de islotes Póster presentado en: American Diabetes Association; 10 de junio de 2006; Washington DC. Mu J y cols.

GLP-1 Activa la Neogénesis de Células Beta en un modelo de Ratas Diabéticas Untreated Diabetic Rats

Diabetic Rats Treated With GLP-1

Insulin Immunohistochemical Staining in 7-day-old Rats

Tourrel C, et al / Diabetes. 2002;51:1443-1452.

Preservación de Célula Beta Mensajes para la casa….

La

peso (CTEV ) TXs que la Lipotoxicidad (TZD) y potenciadores de Incretinas ?

Pueden preservar función de células Beta

Prevenir o retrasar la DM 2 y prolongar la eficacia del Tx

Se puede “frenar” el deterioro de la célula beta Ninguna intervención conocida ha demostrado prevención real de DM2 La mejor evidencia biológica y clínica está en los CTEV y las TZDs Las TZD pueden prolongar la durabilidad de la Terapia oral La promesa de las “incretinas” espera por resultados clínicos “duros”

Preservación de la Célula Beta La promesa olvidada en la prevención y el Tx de la DM2

Fisiopatología de la DM2 Rol protagónico de la Célula Beta Prevenimos o Posponemos la DM2 ? Cómo retardar la disfunción de Célula Beta en la DM2 ? SEGURIDAD DE LAS TZDs

Tiazolindinedionas y la Controversia de la Seguridad

Beneficios Biológicos Sensibilizador de Insulina

Clínicos A1C ~0.6 - 1 %

Efectos lipídicos

Retarda el fracaso del Tx oral (ADOPT)

Anti-Inflamatorio (PcR)

Prevención de DM2 (Rosi -->DREAM)

Antiapoptótico de Cel.

Amigable desde el punto de vista CV (Pioglitazona --> PROACTIVE)

Protección de célula Beta ?

Mejora la sobrevida de la revascularización miocárdica

Tiazolindinedionas y la Controversia de la Seguridad

Potenciales Problemas de Peso (aprox. 4 - 5 Kgs) Edema (RR 2 - 3 veces) Edema de mácula (raro) Anemia (dilucional? - No aclarado) Insuficiencia Cardíaca (RR 2 - 2.5) Fx óseas (ADOPT = RR 2 veces Vs Glyb y Metformina Riesgo Cardio Vascular ¿? Yki-Jarvinen / NEJM 2004; 351: 1106

ADA /AHA Consensus statement: Circulation 2003; 108: 2941

Riesgo CV y las TZDs: Un poco de historia... • 2003 =  ADA / AHA Consensus Statement Riesgo elevado de Edema e Insuficiencia cardíaca con las TZD. Nesto RW et al.  Circulation 2003; 108: 2941 • 2005 =  PROACTIVE Reducción de 10% del Riesgo de ECV (fatal y no fatal) con p = 0.095 Aumento del riesgo de IC > 40%. • Mayo/2007  =  Meta­Análisis de Nissen y Wolski (NEJM web site) Aumento Riesgo de IM de 43 % con ROSI Vs comparandos (p = 0.03)  Nissen SE, Wolski K  /  NEJM 2007; 356: 2457 • Junio/2007 =  Análisis Interino del RECORD: Rosi Vs SFU/Met No concluyente para RCV. Aumento riesgo de ICC 2.15 (p = 0.003) Home PD  /  NEJM 2007; 357: 1  • Agosto/2007 =  FDA ­ Advisory Committee about safety of Rosiglitazone “Aumento del riesgo de eventos isquémicos coronarios con Rosi Vs Met o SFU. Recomiendan “warning box” y NO retitarla del mercado. www.fda.gov  / www.NEJM.org on August 8 /2007 y paper en NEJM de Agosto 30

 

PROACTIVE  Trial

* 

* * 

* Compuesto de eventos CV No fatales y Mortalidad x todas las causas ** ACV , IM No fatal y Mortalidad x todas las cuasas

Lancet 2005; 366: 1279

Philip Home NEJM 2007; 357: 1

Meta Análisis de Ensayos Controlados ROSIGLITAZONA

1

Isquemia IM

Muerte CV

1.43 (p = 0.03) (1.03 - 1.98)

1.64 (p = 0.06) (0.98 - 2.74)

1

Nissen y cols

2

GSK Trials

1.59 (0.93 - 2.71)

1.64 (0.79 - 4.64)

3

FDA Met-Ana

1.4 (p = 0.02) (1.1 - 1.8)

1.2 (0.7 - 1.8)

3

Sing Met-Ana

1.42 (p = 0.02) (1.06 - 1.91)

0.9 (p= 0.53) (0.63 - 1.26)

Nissen and Wolski NEJM 2007;356:2457-71

3 www.medscape.com/viewarticle/562297

2

GSK Files

4Sing

Sonal et al / JAMA 2007; 298: 1189

TZDs aumentan el riesgo de Insuficiencia Cardíaca pero NO de Mortalidad C.V. Risk of CV death

Risk ratio (95% CI)

Weight

Risk ratio (95% CI)

ADOPT (RSG)

9.8%

0.83 (0.29, 2.35)

Dargie et al. (RSG)

6.4%

1.30 (0.36, 4.07)

Mazzone et al.(PIO)

1.4%

0.99 (0.06, 15.75)

15.2%

1.20 (0.52, 2.77)

1.9%

0.48 (0.04, 5.21)

PROactive (PIO)

20.9%

1.01 (0.50, 2.06)

RECORD (RSG)

44.5%

0.83 (0.51, 1.35)

100.0%

0.93 (0.67, 1.29)

DREAM (RSG) PPAR (RSG)

TOTAL 0.1

0.2

0.5

Decreased risk

1

2

5

Increased risk

10

Test for overall effect: P = 0.68

Lago RM, et al. Lancet 2007; 370:1129–1136.

TZDs aumentan el riesgo de Insuficiencia Cardíaca pero NO de Mortalidad C.V. Razón de Riesgo (IC 95%) para ICC y Mortalidad CV con Rosglitazona y/o Pioglitazona Vs Control

Lago RM, Singh PP, Nesto RW Lancet 2007; 370: 1129

Limitaciones de los Meta- Análisis 1) Inclusión para el análsis de estudios No diseñados para evaluación de puntos finales CVs 4) Acceso limitado a las fuentes primarias de la información - Imposibilidad de hacer análisis de “Tiempo - Evento” - Falta de obtención de data “Dosis - Respuesta” - NO “Hazard Ratio” 9) Heterogeneidad de los grupos control: Placebo - Otra Droga 10) Inclusión de muchos ensayos de corta duración, con pocos pacientes, con 0 eventos en el grupo control, se despreciaron estudios sin incidencia de eventos CV 15) No hubo Comité independiente de Adjudicación para los puntos finales 16) # Total de eventos bajo --> Poco poder para encontrar diferencias entre los grupos --> Intervalos de confianza muy amplios Psaty Bruce, Furberg Curt / Editorial NEJM 2007; 356: 2522 Nissen S / NEJM 2007; 356: 2457

Fortalezas de los Meta- Análisis 1) Soporte con nivel de evidencia científica B (en ocasiones A) 4) Acceso a estudios NO publicados hasta el momento 7) Evaluación de estudios de > 6 meses de duración, con grupo control NO tomando la droga de estudio (Rosiglitazona), con data disponible sobre eventos clínico final (I.M. o Muerte por causa CV). 12) Grupo control con placebo (para evitar que la diferencia observada fuese 2ria al efecto protector del comparando)

Psaty Bruce, Furberg Curt / Editorial NEJM 2007; 356: 2522

MACE Events RECORD + ADOPT + DREAM Treatment

MI / SD

Stroke

# of Events

Rate / 100 PY

HR (95% CI)

Rate Difference/100PY (95% CI)

RSG (n=6311) Comp (n=7756)

78 80

0.36 0.31

1.13 (0.82, 1.54)

0.05 (0.06, 0.15)

RSG (n=6311) Comp (n=7756)

49 72

0.22 0.28

0.84 (0.58, 1.21)

 0.05 ( 0.14, 0.04)

0.84 (0.57, 1.22)

CV Mortality RSG (n=6311) Comp (n=7756)

47 65

0.22 0.25

MACE

RSG (n=6311)

153

0.70

Comp (n=7756)

174

0.67

1.03 (0.83, 1.28)

Reflects Post Study Adjudication for ICT and ADOPT based on definite MI/SD and CV mortality

 0.03 ( 0.12, 0.05)

0.03 ( 0.12, 0.18)

La totalidad de la evidencia… • Los Meta-Análisis señalan, con las limitaciones propias de los mismos, una tendencia a un riesgo mayor de IM, pero NO de mortalidad CV, asociada a Rosiglitazona Vs placebo o HG Os (SFU - MET) o Insulina. • Esto debe generar estudios clínicos, con poder suficiente, para establecer la seguridad CV de la rosiglitazona. • La evidencia proveniente de los ensayos clínicos prospectivos (RCT) y los estudios observacionales no soportan los resultados de los metaanálisis • La culminación de los RCTs con eventos CVs finales duros (con comité de adjudicación) como RECORD, BARI-2D, ACCORD y APPROACH pueden dar la respuesta final

Cuál es el objetivo del tratamiento de la DM? Si por Definición… La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia crónica que se asocia a un riesgo elevado de microangiopatía (retinopatía y nefropatía) Entonces, el objetivo del tratamiento de la Diabetes… Debe ser bajar la glucemia a un nivel suficiente para disminuir el riesgo de desarrollar microangiopatía. Esta terapia idealmente debería bajar el riesgo CV o al menos no aumentarlo. Para ello se requiere de un abordaje integral de todas las comorbilidades asociadas a la Diabetes mellitus Diabetes Care 2007; 30: S 42

Tiazolindinedionas y la Controversia de la Seguridad

TIPS para prescribir TZDS NO

Juicio Clínico

IC (NYHA III - IV)

IC (NYHA I - II)

IC o Angor (Tx Nitratos)

ECV establecida

ECV inestable

Disfunción ventricular (sin IC)

HTA No controlada

DM de larga data (fracaso de 2 drogas)

Ptes en Tx con Insulina

3a edad - Obesidad marcada (IMC > 35)? Mujeres con Dx de osteoporosis Edema y/o Incremento rápido de peso

GRACIAS Dr. Carlos Carrera Boada Endocrinólogo

El aumento de peso es un evento adverso común en el tratamiento de la DM2 ADOs Metformina

Cambio en peso (kg) -3,8 – 0,5

1–3

-0,2 – 4,3

SUs

1–4

TZDs

0,9 – 5,0

4–7

Meglitinidas

0,3 – 3,0

4, 8, 9

-0,3 – 1,9

Metformina + SU

1–3

Metformina + TZD

0,8 – 2,1

5, 6, 10 -5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

Los eventos adversos GI son comunes en la terapia con Metformina

Proporción de Pacientes (%)

60 53,2 %

50 40

Placebo Metformina

30

25.5 %

20 11,7% 8 .3%

10

5 ,5%

12,1 %

0

Diarrea

Nausea/Vómitos

Adaptado de Glucophage, Glucophage XR [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004

Flatulencia

La hipoglicemia es común durante la terapia con Sulfonilureas

Incidencia Hipoglicemia %

25 21,3% 20 15,3% 15

14% 11%

10 5% 5

2,9%*

0 Gliburida + Metformina1

Clorpropamida2

Glibenclamida3

Glimepirida3

Sulfonilureas

* Glicemia capilar ≤2,75 mmol/L [≤50 mg/dL] 1. Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004. 2. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–853. 3. Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996;28:419–425. 4. McGavin JK, et al. Drugs 2002; 62;1357–1364. 5. MeTGAlip [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2002

Gliclazida4

Glipizida5

El edema es común durante tratamiento con TZDs (Rosiglitazona) Rosiglitazona Placebo o combinación

Proporción de pacientes (%)

16

1 4,7

14

1 2,4

12 10 8 6

4,8

4 2

5,4

4,4 1,3

2,2 1

0 Monoterapia

Combinación con SU

US Avandia [prescribing information]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2005 Avandamet [prescribing information]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2005

Combinación con Metformina

Combinación con Insulina

El Edema es Común Durante Tratamiento con TZDs (Pioglitazona)1 Pioglitazona

Proporción de pacientes (%)

18

Placebo o combinación

16 14

1 5,3

12 10 7,2

8 6

4,8

4 2

7

6

1,2

2,1

2,5

0 Monoterapia

Combinación con SU

Combinación con Metformina

Combinación con Insulina

El edema ocurre hasta en 22% de los individuos recibiendo Pioglitazona (13% con placebo)2 1.Actos [prescribing information]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company, 2004 2. Dormyy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279–1289

20

Estudio DREAM

15

14

Estudio PROactive

10

5

2 0

P<0,0001

15

P<0,01 % de Pacientes con IC

Numero de eventos ICC

El Uso de TZDs esta Asociado a una Incidencia Aumentada de Insuficiencia Cardíaca

11 10

8

5

0 Rosiglitazona Placebo

ICC= Insuficiencia Cardíaca Congestiva Adaptado de DREAM Trial Investigators, et al. Lancet. 2006;368,1096–1105

Pioglitazona 45 mg al día Placebo IC = Insuficiencia Cardíaca Adaptado de Dormyy JA, et al. Lancet. 2005;366:1279–1289