Dr. Moraleda.leucemias Agudas (6.11.07). (olga)

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HEMATO-ONCOLOGÍA /6º

6/11/07

LEUCEMIAS AGUDAS Las leucemias agudas son neoplasias caracterizadas por una proliferación incontrolada de un clon de células inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que se originan en la médula ósea e invaden sangre periférica y otros tejidos.

Estos blastos sustituyen progresivamente en la médula ósea el tejido hematopoyético normal, ocasionando un descenso de las células normales de las tres series hematopoyéticas. Para hacer el diagnóstico de LA es necesario la presencia de más de un 20% de blastos. 1. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de la leucemia aguda es de 2-3 casos /100.000 habitantes y año. La Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL) tiene una incidencia de 1,5/100.000 habitantes y año, mientras que Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) de 3/100.000 habitantes y año. Constituyen menos del 3% de todas las neoplasias (son menos frecuentes que los linfomas) y el 50% de todas las leucemias. La LAL predomina en menores de 15 años, con un pico de incidencia entre los 2 y 4 años de edad, sin embargo la LAM es más frecuente en adultos (55 años) Es más frecuente en varones (60%) que en mujeres.

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2. ETIOLOGÍA La etiología es desconocida. Se asume que es multifactorial, pudiendo intervenir: -

Factores ambientales: radiaciones ionizantes, fármacos (cloranfenicol), virus (VEB, VHH-&, parvovirus B-19), agentes químicos (benceno, alquilantes)

-

Factores genéticos: se ha visto que la probabilidad de que el hermano gemelo de un paciente con LA es alta, que es más frecuente la LA en pacientes con cromosomopatías (Sd. Down, Klinelfelter, anemia de Fanconi) y en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia (ataxiatelangiectasia, agammaglobulinemias)

3. PATOGENIA La génesis de la leucemia aguda está relacionada con lesiones en el ADN en regiones críticas para los procesos de crecimiento y diferenciación celular (generalmente afecta a protooncogenes). Los mecanismos por los que se pueden lesionar estas áreas son muy diversos; transducción, mutaciones puntuales, inserción o amplificación; pero lo más frecuente es la traslocación cromosómica. Debido a esta alteración se produce un crecimiento incontrolado de un clon de precursores inmaduros de la hematopoyesis con la consiguiente acumulación de éstos en médula ósea. 4. CLASIFICACIÓN Existen varios criterios para clasificar a las leucemias agudas, podemos clasificarlas según su historia natural (primarias o secundarias) o según su morfología (leucemias agudas linfoblásticas o mieloblásticas). 4.1. Según historia natural Como ya hemos dicho podemos diferenciarlas entre primarias y secundarias. Las primarias son las que aparecen sin que se identifique ningún proceso previo que determine su aparición. Las secundarias son aquellas que constituyen la evolución final de otras enfermedades, fundamentalmente hematológicas. Entre éstas encontramos los síndromes mieloproliferativos crónicos, la transformación aguda de los síndromes mielodisplásicos, en pacientes tratados con radio o quimioterapia por otras neoplasias (linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, tumores sólidos de mama y ovario) o tras el trasplante de médula ósea. Generalmente estas LA secundarias presentan alteraciones genéticas características que

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afectan principalmente a los cromosomas 5 y 7, a lo cual va asociado un pronóstico desfavorable. 4.2. Clasificación histológica Se dividen en dos grupos: linfoblásticas(LAL) y mieloblásticas(LAM). Para su identificación es necesario la utilización de técnicas de inmunofenotipo, citogenética y biología molécular, de este modo identificamos los distintos marcadores que presentan las células pudiendo saber si pertenecen a una línea de diferenciación o a otra. Las clasificaciones que existen actualmente son la FAB (Franco-Americano-Británica; 1976) y la de la OMS (2001), ambas utilizan criterios de morfología y citoquímica. La OMS añade también el inmunofenotipo, la citogenética y la biología molecular. Además mientras que la FAB habla de infiltración de 30%, la OMS dice que 20%.En clase no dimos ninguna de las clasificaciones aunque la de la OMS sí sale en el power point, considero que es interesante que os las leáis ya que cada tipo tiene unas implicaciones pronósticas distintas y en todos los libros de consulta hacen referencia a ellas. Leerlo, pero no lo estudies.

CLASIFICACIÓN DE FAB DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLÁSTICAS M0: Leucemia aguda mieloblástica con mínima diferenciación. M1: Leucemia aguda mieloblástica sin maduración M2: Leucemia aguda mieloblástica con maduración mieloblástica M3: Leucemia aguda promielocítica M4: Leucemia aguda mielomonocítica M5: Leucemia aguda monocítica M6: Eritroleucemia M7: Leucemia aguda megacarioblástica

Dentro de las LAM las más frecuentes son M1, M2, M4 y M5, con frecuencias similares. CLASIFICACIÓN DE FAB LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLÁSTICAS L1: Leucemia aguda de los blastos pequeños L2: Leucemia aguda de blastos grandes L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.

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Las más frecuentes son L1 en niños y L2 en adultos. Además dentro de las linfoblásticas podemos diferenciar entre las que tienen inmunofenotipo B y T: 1. Leucemia aguda linfoblástica de precursor B precoz (reordenamiento de Igs, CD19 y TdT+) 2. Leucemia aguda linfoblástica común (reordenamiento de Igs, CD19, TdT+, CD10)

3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B (cadenas µ intracitoplasmáticas, Cd19, CD10 y TdT+) 4. Leucemia aguda linfoblástica B (Igs superficial, TdT-) 5. Inmunofenotipo T (TdT+) Os pongo una tabla con las características de cada tipo, no se dio en clase sí sale en el power point. Subtipo M0 M1

% 2-3 20

M2

25

C. Auer1 Peroxidasas

+

Esterasa

PAS

+

Citometría CD 13, 33 CD 13, 33, 34,

+++

HLA-DR CD13, 15, 33,

Citogenética

t(8;21)

CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE

34, HLA-DR M3 10 +++ +++ CD 13, 15, 33 LAM con alteraciones citogenéticas características:

• LAM con t(8;21) (q22;q22) (AML1(CBFa)/ETO)

M4

20

+

+

+++

Gen AMLO1-ETO t(15;17)

CID

Gen PML/RAR M4Eo:inv (16)

Infiltración

CD 11b, 13, 14,

• LAM promielocítica aguda, t(15;17) (q22;q12) (PML/RARa) y variantes

15, 33, HLA-DR M5 • LAM 20 con eosinófilos atípicos, inv(16) +++(p13;q22) o t(16;16) CD 11b,(p13;q22) 13, 14,

(CBFb/MYH11)

M6 5 • LAM con M7 5 anomalías en 11q23 L1LAM con 75 displasia multilineal:

• Con síndrome mielodisplásico previo

L2

20

piel, encías t(11;23)

+++ ++ +++

15, 33, HLA-DR CD 33, HLA-DR CD 33, 41 LAL pre B

t(9;22) y otras

+++

CD10, TdT+ LAL T, FA+,

t(9;22) y otras

• Sin fase previa de mielodisplasia

TdT+

L3LAM secundaria 5 a tratamientos previos:

Clínica

t(8;14)

y SNC Fibrosis MO Hepatoesple nomegalia, infiltración SNC y testículos. Adenopatía

• Agentes alquilantes • Inhibidores de la topoisomerasa II (por ej. Epipodofilotoxinas) LAM sin las características de los grupos anteriores: • LAM escasamente diferenciada • LAM sin maduración • LAM con maduración • Leucemia mielomonocítica aguda • Leucemia monocítica y monoblástica aguda 1

Cuerpos laminares con gránulos finos que tienen actividad fosfatasa ácida; se encuentran en el citoplasma de • Leucemia eritroidemonoblastos aguda e histiocitos granulares y, rara vez, en células plasmáticas, pero nunca en mieloblastos, mielocitos, linfoblastos ni linfocitos; su presencia esaguda prácticamente diagnóstica de leucemia. • Leucemia megacarioblástica

• Leucemia basofílica aguda • Panmielosis aguda con mielofibrosis • Sarcoma mieloide

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CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LEUCEMIAS AGUDAS LINFOIDES Neoplasias de células B precursoras. • Leucemia linfoblástica aguda de precursores B /Linfoma linfoblástico B* Neoplasias de células T precursoras. • Leucemia linfoblástica aguda de precursores T / Linfoma linfoblástico T* *Se denomina linfoma si existe un tumor y hay <26% infiltración medular

5. ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN LEUCEMIAS AGUDAS Hasta en un 80% de los casos podemos objetivar alteraciones cromosómicas en las leucemias agudas, como ya hemos dicho anteriormente lo más frecuente son las translocaciones que provocan la activación de protooncogenes. Las alteraciones citogenéticas características de las LAM son todas de buen pronóstico y son las siguientes: -

M2: t(8;21)

-

M3: t(15;17)

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M4: inv(16)

En cuanto a las alteraciones citogenéticas en LAL se han visto de buen y de mal pronóstico. Las de buen pronóstico son: -

Hiperdiploidia (más de 46 cromosomas): es la alteración numérica más frecuente y es propia del fenotipo B.

-

t(12;21): da lugar al gen de fusión TEL/AML-1, es la más frecuente en LAL infantil.

-

t(8;14): aparece sólo en L3

-

t(11;14)

La alteración de que confiere mal pronóstico es la t(9;22) que aparece en diversas variedades. 6. CLÍNICA La clínica de la leucemia aguda es derivada de su fisiopatología: 6.1.

Infiltración de la médula ósea

Debido a lo cual se produce insuficiencia medular, dando lugar a una pancitopenia: anemia, neutropenia2

con

infecciones

recurrentes

y

trombopenia

progresiva

con

hemorragias y púrpura petequial.

6.2.

Alteración del estado general

Astenia, anorexia y pérdida de peso. 6.3.

Infiltración de diferentes órganos y tejidos

Los blastos infiltran la médula ósea y después de ésta la sangre periférica. A partir de este momento pueden desplazarse a cualquier tejido del organismo, pero tienden a infiltrar primero los órganos donde se sitúan (o hacen parada) las células sanguíneas normales: hígado, bazo, ganglios linfáticos, etc. Por eso podemos encontrar hepatoesplenomegalia, 2

Cuidado!!!: la neutropenia es debida a la disminución de leucocitos normales en médula ósea ya que son desplazados por las células neoplásicas, pero en un hemograma veremos leucocitosis a expensas de los blastos (puede ser que el analizador hematológico no sea capaz de diferenciar entre leucocitos y blastos si su morfología es similar), por eso es importante en caso de dudas (o si un paciente diagnosticado de infección viral la cual no ha remitido en 1 mes) hacer un frotis de sangre periférica para ver las células.

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adenopatías, masa mediastínica por crecimiento del timo, infiltración cutánea (los dos últimos en LA de células T) e infiltración en mucosas característica de las LAM.

Además podemos encontrar infiltración del SNC (fundamentalmente en LAL y M4 y M5) y testículos (en LAL). Es importante saber si hay infiltración del SNC ya que algunos de los fármacos usados en el tratamiento no atraviesan la BHE por lo que habría que modificar la terapéutica a utilizar. En la variante LAM-M3 es característica la aparición de Coagulación intravascular diseminada (CID), especialmente al recibir el tratamiento. Se debe a que tras la degradación de las células neoplásicas, éstas eliminan los productos de sus gránulos de secreción que muchas de ellas son sustancias procoagulantes, por tanto hay sangrado y formación de trombos de los pequeños vasos dando lugar a una coagulopatía de consumo. Esta complicación es muy grave (pudiendo acabar con la vida del paciente en 3 ó 4 días), para evitarla se emplean derivados del ácido retinóico en el tratamiento. 7. DIAGNÓSTICO 7.1. Hemograma Encontraremos anemia (Hb:8-9 gr/dl) que es normocítica, trombopenia (la cifra de plaquetas puede ser inferior a 50.000 plaquetas/mm3), leucocitosis en el 75% de los pacientes, no debemos olvidar que esta leucocitosis es a expensas de los blastos los cuales se encuentran muy aumentados en sangre periférica, el 15-20% de los pacientes presenta leucopenia. Hay que tener en cuenta que inicialmente hasta el 10% de las leucemias pueden tener un hemograma normal. 7.2. Bioquímica Se observa un aumento de LDH, ácido úrico, de lisozimas. Si hay afectación hepática se produce además una elevación de las transaminasas hepáticas, y en caso de infiltración renal hay incremento de la urea.

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Todas estas sustancias que se encuentran aumentadas son nefrotóxicas, por lo que también puede haber aumento de la urea (daño renal) aunque no haya infiltración renal. Debido a esto debemos mantener una buena hidratación en el paciente para evitar los daños renales y la formación de cálculos por la presencia de ácido úrico. 7.3. Frotis de sangre periférica Encontramos un número elevado de blastos (para hacer el diagnóstico es necesario que veamos más del 20%), se observan muy pocos neutrófilos y además no hay formas intermedias (hiatus leucémico). Si no se objetivan los blastos en sangre nos encontramos ante una leucemia aleucémica, éstas son muy raras y son debidas la fibrosis de la médula ósea.

7.4. Aspirado y biopsia medular Encontramos hipercelularidad en la médula ósea debida a la proliferación de las células neoplásicas. En raros casos podemos no encontrar el aumento de las células al encontrarnos ante una médula ósea con fibrosada (leucemias aleucémicas). No debemos olvidar que la biopsia de la médula ósea es la clave del diagnóstico.

7.5. Punción lumbar Es obligada en LAL y si hay clínica del SNC. En caso de que esté infiltrado veremos, como en las pruebas anteriores, un aumento de los blastos y aumento de las proteínas y disminución de glucosa. 8. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial se debe hacer con mononucleosis infecciosa y otras enfermedades virales, en las que hay fiebre, mal estado general, adenopatías y leucocitosis, pero en las que no veremos anemia y trombopenia.

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Si en un paciente diagnosticado de enfermedad viral por presentar los síntomas descritos persiste la clínica debemos realizar un frotis de sangre periférica y aspirado de médula ósea para ver si hay un aumento de los blastos, ya que el analizador hematopoyético puede no ser capaz de diferenciar entre leucocitos normales e inmaduros. 9. TRATAMIENTO La finalidad del tratamiento es la remisión completa de la enfermedad, se considera remisión completa a la desaparición de signos y síntomas de la enfermedad, presencia de un porcentaje de blastos en médula ósea normal (menor del 5%) y recuperación de la hematopoyesis normal. Antes de comenzar con el tratamiento debemos valorar sus riesgos y su beneficios para lo que tendremos en cuenta sus factores pronósticos: edad, situación clínica, tipo y evolución de leucemia aguda. FACTOR Edad

FAVORABLE Niños: 1-9 años

DESFAVORABLE Niños:<1 y >10 años

Sexo Infiltración SNC Leucocitos Inmunofenotipo Citogenética

Adultos: 16-35 años Femenino No <20.000 mm3 B. Existencia de CD10 Hiperploidia>50

Adultos >35 años Masculino Sí >50.000 mm3 T Hipodiploipía

<5%

t(9;22), Cr Ph t(4,11) >20%

Blastos en MO tras 2 semanas de tratamiento

9.1. Tratamiento de mantenimiento Consiste en transfusiones de hematíes, plaquetas y en la administración de ATBs de amplio espectro para evitar las infecciones. Es decir, tratamiento de la pancitopenia. 9.2. Tratamiento de la leucemia aguda El profesor sólo dijo que con este tratamiento se pretende erradiacar al clon anómalo. ⇒ Tratamiento de LAL Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de inducción a la remisión, consistente en la administración de vincristina, prednisona, L-asparginasa y daunoblastina. Para alcanzar la remisión completa es necesaria la administración de neuroprofilaxis con quimioterapia intratectal junto a cada ciclo de quimioterapia (ya que los otros fármacos

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no atraviesan la BHE y hay recidivas) con metotrexate, Ara-C y esteroides (a veces se asocia radioterapia). Tras alcanzar remisión completa se realiza consolidación con metrotrexate, Ara-C y otros fármacos, con el cual se intenta eliminar la Enfermedad Mínima Residual. ⇒ Tratamiento de LAM La quimioterapia de inducción es con antraciclina y Ara-C, sólo necesita neuroprofilaxis en variantes M4 y M5, la consolidación es igual a la inducción. La intensificación es con Ara-C en los de buen pronóstico y se hace trasplante alogénico en los de malo. Como ya hemos dicho en LAM-M3 el tratamiento es con ácido transrretinoico durante dos años más ciclos de quimioterapia, para evitar CID. La nueva línea de investigación terapéutica se centra en la acción de los anticuerpos, tanto desnudos como conjugados con radioisótopos, drogas o toxinas. Las posibles dianas para este tratamiento son las siguientes proteínas de superficie del linfocito: DR, CD45, slg, CD33 y CD13.

Olga Meca Birlanga La clase está corregida y completada con el libro y el power point del profesor.