Dr Moraleda -- Lnh -- 5.11.2007 (corregido)

1 Hemato-Oncología ----- Dr. Moraleda -----

6º Medicina

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5-11-2007

Comenzamos repasando algunos conceptos de las clases anteriores…

LINFOMAS Conjunto heterogéneo de neoplasias clonales que surgen de linfocitos en distintos estadios madurativos. Dos tipos:

- Linfomas Hodgkin (LH)  30% [Se llaman así por Thomas Hodgkin] - Linfomas No-Hodgkin (LNH)  70%.

Métodos diagnósticos: Para el diagnóstico necesitamos la confirmación del examen microscópico del tejido linfoide (anatomía patológica, biopsia ganglionar). Contamos con algunas herramientas o técnicas, como son: el inmunofenotipaje (inmunohistoquímica), la citogenética y la biología celular (citología, morfología); para el diagnóstico diferencial de estas patologías.

Etiología. Desconocida; igual en todas las neoplasias. Es más frecuente en inmunodeficientes. Agentes químicos, citostáticos y radiaciones ionizantes podrían ser factores predisponentes. También algunos virus (como el VEB, Epstein-Barr, en linfoma de Burkitt endémico).

2 LINFOMA NO HODGKIN (LNH) INTRODUCCIÓN. Los LNH componen un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides (B ó T) que se originan habitualmente en los ganglios linfáticos, y que representan la expansión clonal de un compartimento en desarrollo de una de las líneas (o sublíneas) linfoides. Este conjunto de más de 12 enfermedades es un reflejo de la complejidad del sistema linfoide. Cada subgrupo es resultado de mecanismos patogénicos diferentes y tienen características clínicas e historias naturales muy variables, cuyo espectro abarca desde linfomas de evolución indolente, estables durante años, hasta formas agresivas rápidamente fatales. Los LNH representan el 4% de todas las neoplasias. Su incidencia, 3-12 casos /100.000 hab /año, que parece ir en aumento, es variable en razón del área geográfica y de la raza. Los linfomas predominan en varones y, aunque existe un pico en la preadolescencia, en general su frecuencia aumenta con la edad. Aproximadamente 2/3 de los casos se originan en los ganglios linfáticos; mientras que 1/3 de los casos se originan en estructuras linfoides extraganglionares (sistema linforreticular: timo, bazo, hígado, médula ósea, piel y mucosas, placas de Peyer, amígdalas...) Es frecuente la infiltración de la médula ósea (lo que puede propiciar la “leucemización” ocasional del linfoma, a sangre periférica). Nota recordatoria: ¿Cómo diferenciar entre linfoma y leucemia1? En ocasiones la distinción entre linfoma y leucemia es muy difícil y para ello se ha recurrido a un criterio: - Si la afectación de sangre periférica o médula ósea es >20 % se hablará de leucemia o de linfoma leucemizado. - Si la afectación es predominante en órganos linfoides se hablará de linfoma. EPIDEMIOLOGÍA: 1

neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se originan en la médula ósea. Allí

reemplazan paulatinamente al tejido hematopoyético normal, ingresan posteriormente a la circulación sanguínea e invaden otros tejidos.

3 5-15 casos/100.000 hab. /año (y aumentando) 70.000 nuevos casos cada año en USA (6% de todos los cánceres) Predominio masculino (1’5: 1) Se presenta en todas las edades, aumentando la incidencia paralelamente a la edad. - En niños, predominan el Linfoma Linfoblástico T y el linfoma de Burkitt; - En adultos, el LNH folicular y el DCG (difuso de células grandes) son los más frecuentes y entre ambos suman el 50% de los casos (en adultos).

ETIOLOGÍA. Su etiología es desconocida, aunque se sabe que los virus tienen un importante papel en el desarrollo de determinados tipos de linfomas. Así, se considera que el VEB2 (Epstein-Barr, mononucleosis infecciosa) está relacionado con el Linfoma de Burkitt y con los linfomas que aparecen en pacientes inmunodeficientes (aunque no está claro si el VEB es la causa directa o amplifica un mecanismo previo) y que complican estas inmunodeficiencias. También se ha puesto de manifiesto el papel etiológico del HTLV-1, que infecta los linfocitos T en la Leucemia-Linfoma T del adulto; así como en algunos casos de linfomas cutáneos de células T. Por otra parte, existen factores predisponentes a la aparición de este tipo de neoplasia, a destacar: -

Inmunodeficiencias

congénitas:

como

la

ataxia-telangiectasia

y

la

inmunodeficiencia combinada severa; - Inmunodeficiencias adquiridas: fármacos inmunosupresores (post-trasplante); SIDA; - Enfermedades autoinmunes: Sjögren, Tiroiditis de Hashimoto, AR, etc - Agentes físicos y químicos: hidantoínas, herbicidas, radioterapia en enfermedad de Hodgkin.

PATOGENIA. 2

El genoma del VEB se detecta en la mayoría de los casos estudiados con inmunodeficiencias

(ya fueren congénitas o adquiridas), excepto en pacientes VIH+ con LNH que no afecte al SNC:

4 Los LNH son en su mayoría proliferaciones clonales malignas de los linfocitos B ó T de los órganos linfoides periféricos (sobre todo ganglios, como hemos apuntado antes). Los linfocitos normales, tras su procesamiento en la médula ósea y el timo, se convierten en linfocitos inmunocompetentes B ó T, y se distribuyen en los órganos linfoides periféricos (ganglios y sistema linforreticular). Es aquí donde, tras el estímulo antigénico, proliferan y se transforman en células plasmáticas (los linf B) y linfocitos T efectores. 2/3 en periferia (ganglios) LNH

Proliferación (maligna) Clonal de Linf B ó T

1/3 en estructuras del sistema linfoide extraganglionar

CLASIFICACIONES. **Rappaport, 1966 (según el libro de Moraleda, esta clasificación data de 1955) Lukes and Collins, 1974 Kiel (Lennert), 1974 Working Formulation, 1982 REAL, 1994 **OMS/WHO, 1999 (debemos “conocerla”, por lo menos) La clasificación de los LNH es de gran trascendencia, no sólo para identificar los diferentes subgrupos de la enfermedad, sino para poder correlacionarlos con el pronóstico y planificar el tratamiento. Las dos que más nos interesan son la de Rappaport y la de la OMS (WHO).

La clasificación de Rappaport se basa en: - la morfología de la célula tumoral y, - su patrón de crecimiento histológico; Esta clasificación sigue siendo admitida por su sencilla correlación clínica. El patrón de crecimiento nodular se asocia a un mejor pronóstico que el difuso; y una citología linfocítica es más favorable que la histiocítica (siendo la mixta de pronóstico intermedio).

5 RAPPAPORT Citología

Patrón histológico

Linfocítico, bien diferenciado

Nodular o difuso

Linfocítico, pobremente indiferenciado

Nodular o difuso

Mixto (linfocítico e histiocítico)

Nodular o difuso

Histiocítico Nodular o difuso Nodular: las células tumorales se agrupan simulando los folículos linfoides normales, que ocupan todo el ganglio. Difuso: infiltración diseminada (infiltrado monomorfo); no existen folículos linfoides.

Esta clasificación de Rappaport (histopatológica) no tenía en cuenta las características funcionales ni el origen inmunológico de las células malignas. Lo más importante de esta clasificación es su correlación clínica: el comportamiento clínico, puede ser indolente, como ocurre en el LNH de patrón nodular (folicular), con células pequeñas (bien diferenciadas y con cromatina madura) que ocupan todo el ganglio. El comportamiento clínico también puede ser agresivo, sobre todo en LNH difuso, con células grandes (y cromatina laxa) que se observan como un infiltrado linfocitario monomorfo que desorganiza y borra la arquitectura del órgano en que asienta. Que sean agresivos no significa muerte precoz y peor curación; se da la paradoja de que la terapéutica actual incide sobre la división celular, por tanto, las neoplasias de rápido crecimiento (como los LNH difusos) son más fáciles “de atacar”; en cambio, los nodulares (foliculares) se dividen menos y más lentamente, por ello (generalmente) cuesta más trabajo curarlos. Células pequeñas

Folicular

Células grandes Difuso

6  La clasificación de Lukes y Collins, así como la de Kiel (Lennert), ambas de 1974, incorporan estos nuevos conceptos, integrando las observaciones morfológicas e inmunológicas.  Sin embargo, no fueron aceptadas por todos los histopatólogos, lo que dio lugar a una diversidad de clasificaciones y la consiguiente confusión terminológica, hasta que en 1982 se elaboró una nueva clasificación para establecer un lenguaje común para todos los profesionales. Se trataba de la Working Formulation, que divide a los linfomas por su pronóstico clínico en tres grados de malignidad: bajo, intermedio y alto grado de malignidad; en función de su supervivencia. Corrige algunos errores de la calsificación de Rappaport y mantiene la correlación entre la histopatología y el pronóstico de la enfermedad: - los linfomas nodulares (foliculares) tienen una evolución más lenta que los difusos para un mismo tipo de morfología celular; - los linfomas de linfocitos pequeños morfológicamente maduros tienen un bajo índice de proliferación celular; - mientras que los linfomas de linfocitos pequeños inmaduros o de linfocitos grandes tienen un alto índice de proliferación celular y una evolución rápidamente progresiva. Otro aspecto relevante de la histopatología de los linfomas es que un alto porcentaje de los linfomas de bajo grado de malignidad evolucionan (con el tiempo) a linfomas de más alto grado histológico, lo que determina un comportamiento clínico más agresivo. Por otra parte, es importante reconocer la existencia de histologías diferentes dentro de un mismo ganglio (linfomas compuestos) o en ganglios diferentes (linfomas discordantes), ya que el comportamiento (a fin de cuentas, el pronóstico) y el tratamiento en estos casos vienen determinados por el tipo histológico más maligno de los que concurren en ese paciente en ese momento.  Clasificación de la OMS (WHO), o REAL-WHO, de 1999. Se basa en los principios definidos en la Clasificación REAL de 1994. Es la primera clasificación consensualmente considerada como STANDARD por las Sociedades Americanas y Europeas de Hemopatología. Tiene en cuenta la Morfología (como elemento básico), el Inmunofenotipo o Inmunohistoquímica, la Citogenética y la Clínica para definir entidades específicas, pero sin constituir ninguno de ellos por separado el Gold Standard para su definición.

7 La OMS clasifica a los linfomas no Hodgkin (LNH) en neoplasias de células B y neoplasias de células T/NK (NK: natural killers). [El cuadro siguiente es para ilustrar la clasificación… no hay que aprendérselo]

NEOPLASIAS CELULAS B. NEOPLASIAS DE CELULA B PRECURSORA. - Leucemia / Linfoma Linfoblástico B.

NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS (PERIFERICAS) - Leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocito pequeño - Leucemia prolinfocítica de células B - Linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenström - Linfoma de células B de la zona marginal esplénica - Leucemia de células peludas (hairy cell) - Neoplasias de células plasmáticas: - Mieloma de células plasmática: Plasmocitoma - Enfermedades con depósito monoclonal de inmunoglobulinas - Enfermedades de cadenas pesadas Linfoma de células B de la zona marginal extranodal (Linfomas MALT) - Linfoma de células B de la zona marginal nodal - Linfoma folicular - Linfoma de células del manto - Linfoma difuso de célula B grande - Linfoma de célula B grande mediastínico (tímico) - Linfoma de célula B grande intravascular - Linfoma primario de los derrames - Linfoma/leucemia de Burkitt - Granulomatosis Linfomatoide

NEOPLASIAS CELULAS T/NK (NK: natural-killers) NEOPLASIAS DE CELULA NEOPLASIAS DE CELULAS T MADURAS (PERIFERICAS) T PRECURSORA. -Leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras

- Formas leucémicas/diseminadas: Leucemia prolinfocítica de células T Leucemia linfocítica de células T grandes granulares Leucemia agresiva de células NK Linfoma/leucemia de células T del adulto (HTLV-1) - Formas cutáneas (Procesos linfoproliferativos de células T CD30+) Micosis fungoides/síndrome de Sézary Linfoma anaplásico de células grandes, primario cutáneo Papulosis Linfomatoide Lesiones “borderline” - Formas nodales (ganglionares) Linfoma de células T angioinmunoblástico Linfoma de células T periféricas, sin especificar Linfoma anaplásico de células grandes - Formas extranodales: Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo nasal Linfoma de células T, de tipo enteropático Linfoma de células T hepatosplénico Linfoma de células T subcutáneo seudopaniculítico Linfoma blástico de células NK

Maduración linfoide (sacado de la clase de Alicia del 29/10/2007)

8 Conocer la maduración tanto de los linfocitos B como de los T es importante bajo el punto de vista diagnóstico, ya que cada linfoma se puede originar de un estadio madurativo distinto y en consecuencia, expresará una serie de moléculas en su superficie y en el citoplasma (marcadores “CD”), que constituyen el inmunofenotipo, y que nos pueden ayudar a identificarlos y a diferenciar unos de otros. La maduración linfocitaria se inicia en la médula ósea (donde se produce el contacto antigénico inicial con las células reticulares) y después continúa en el timo (en el caso de los linfocitos T) y en los ganglios linfáticos (en el caso de los linfocitos B). Ejemplo:

A continuación os pongo un cuadro propio con los inmunofenotipos más importantes y un cuadro de clases anteriores (modificado de la comisión de Alicia) en el que aparece la maduración de los linfocitos B y T y el inmunofenotipo correspondiente. No es necesario saberlo todo, pero sí saber el inmunofenotipo clave para distinguirlos:

9

Células B (son el 85% de los LNH) Células T/NK (son el 15%) 3 Neoplasias de precursores B expresan: Timocito inmaduro: CD5+, CD3-, CD4- y CD19, CD20, CD10 (sobre todo el CD8folicular), slg, CD 79a y CD 34 (éste último las pre-B más tempranas). Neoplasias de células B maduras Timocito maduro: CD2+, CD3+, CD5+; (mieloma, MW) son CD38+ CD7+, CD4+ ó CD8+ (éste último los NK). Linfomas de células B expresan CD20, Linfocito T maduro expresa: CD3, CD7, CD19, CR2 Reordenamiento de los genes de las Ig’s

CD5; CD4 ó CD8 Reordenamiento de los genes del TCR

Y éste de abajo es el cuadro que puso Alicia en su clase, donde se ve claramente el inmunofenotipaje de los marcadores; hay que quedarse con los marcadores clave o diferenciales para poder distinguirlos entre sí:

CLÍNICA. La edad de presentación de los LNH suele estar en torno a los 45-50 años. Pese a que, según los subgrupos, los signos y síntomas van a diferir en cuanto a su 3

Los linfomas de histiocitos y macrófagos son MUY raros. Por ello casi el 100% lo suman entre

los LNH-B y los LNH-T (T/NK).

10 frecuencia de presentación, vamos a considerar una serie de características clínicas comunes a todos: - Linfadenopatías periféricas: es el hallazgo inicial más frecuente. Suelen ser indoloras, grandes, firmes y de distribución asimétrica, afectando a una o varias regiones linfoides en cualquier parte del organismo, por lo que es importante explorar todas las regiones linfáticas y no sólo las cervicales (máxime cuando detectemos una adenopatía “sospechosa”). - Esplenomegalia: puede ser el primer signo de la enfermedad, pero suele asociarse a hepatomegalia; ambas se producen por infiltración linfomatosa. Dentro de la cavidad abdominal, no es infrecuente la afectación ganglionar y los pacientes pueden presentarse con síntomas abdominales agudos. - Afectación extraganglionar (o extranodal): suele ocurrir simultáneamente con la afectación ganglionar; ya sea al diagnóstico o en el transcurso de la enfermedad. Cuando la invasión extraganglionar es la única manifestación aparente, el linfoma se denomina extraganglionar primario. La médula ósea está invadida en un alto porcentaje de casos. No es rara la afectación de otros órganos (SNC, hueso, pulmón, piel, tracto digestivo…) La infiltración del anillo de Waldeyer es común en algunos subtipos de linfoma, por lo que no hay que olvidar la exploración de las amígdalas orofaríngeas. - Síntomas generales: los síntomas “B” (como ya dijimos en clases anteriores4): fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso mayor al 10% en los 6 meses previos. Los síntomas B suelen asociarse con un pronóstico desfavorable. Son menos frecuentes que en la enfermedad de Hodgkin y suelen indicar enfermedad diseminada. La fiebre de origen desconocido (FOD) puede ser una forma de presentación de los linfomas, que siempre se deben contemplar en el diagnóstico diferencial de esta fiebre. Características clínicas específicas:  Linfomas de bajo grado de malignidad (según la Working Formulation): 4

(Como dijimos en la clase del 29/10/2007) La presencia de cualquiera de estos signos (fiebre, sudoración, pérdida de peso) sirve para clasificar al paciente en fase B de la enfermedad y tiene interés pronóstico. Por eso a estos tres síntomas se les conoce como síntomas B.

11 Constituyen más de 1/3 de los LNH. Tienen una historia natural larga (5-7 años, de media) y no se curan porque no responden totalmente al tratamiento. Su presentación se caracteriza por adenopatías laterocervicales, axilares o inguinales en un paciente por otra parte asintomático. No es raro que el paciente acuda tras varios años de evolución (ya que las adenopatías crecen lentamente y fluctúa su tamaño de forma espontánea), cuando éstas producen grandes tumoraciones dolorosas o fenómenos compresivos (a menudo abdominales). La exploración física revela linfadenopatías periféricas generalizadas y moderada hepatoesplenomegalia. El crecimiento de de los ganglios linfáticos mesentéricos y retroperitoneales puede dar lugar a masas abdominales (incluso) palpables, ascitis y linfedema en miembros inferiores. En la siguiente tabla volvemos a ver la importancia del inmunofenotipaje (en negrita) para el diagnóstico (y seguimiento, por supuesto) de estas entidades: LNH de bajo grado de malignidad L. linfocítico

Marcadores 5 Pan-B; CD5+ / CD10-

Tipo celular Linfocito B maduro

Pronóstico (Pº) Se pueden transformar en

pequeño

CD23+

virgen, pequeño

formas altamente

L. foliculares

Pan-B; CD5- / CD10+

Centrocito (célula

agresivas El lfcph es el subgrupo de

(centrofoliculares)

Traslocación 14;18

centrofolicular)

Pº más favorable, aunque

CD23-

L. tipo Malt

---------

su curso aparentemente

El linfoma folicular

indolente enmascara la

de célula pequeña

enfermedad diseminada,

hendida (lfcph) es

observándose en sangre

el más frecuente

periférica linfocitos con el

(casi el 25% del

núcleo hendido en grano

total de los LNH) Célula

de café.

Pan-B; CD5- / CD10CD23-

pseudocentrocítica

(sin comentar)

La larga evolución de los linfomas de bajo grado de malignidad es indolente, lo que permite una larga supervivencia (entre 6 y 10 años); sin embargo, las recaídas, pese al tratamiento, son la norma (10-15% anual) y rara vez se consigue la curación.

5

pan-B: marcadores de la serie B: CD19, CD20, CD22

12 Como ya hemos comentado, al cabo de los años, las adenopatías crecen de forma incontrolada, aparecen síntomas generales y la respuesta al tratamiento es mínima. Una nueva biopsia en estas circunstancias demuestra en muchos casos la transformación a una histología más agresiva y el pronóstico es fatal a largo plazo.

 Linfomas de intermedio-alto grado de malignidad: Contrariamente a los de bajo grado, su progresión clínica es rápida (<2 años) pero pueden curar con quimioterapia. Estos subtipos de LNH pueden presentarse con adenopatías relativamente localizadas, pero dolorosas y de rápido crecimiento, que se acompañan de síntomas generales. Como consecuencia de su mayor capacidad invasiva, existe afectación extraganglionar (al diagnóstico o posteriormente) en casi de 1/3 de los pacientes. La localización extraganglionar más frecuente es el tubo digestivo; pero puede afectar a cualquier órgano o tejido (hueso, órbita, anillo de Waldeyer, pulmón, piel, tiroides, testículo…).  Vemos protrusión ocular por infiltración linfomatosa de la órbita.

La infiltración ocasiona una clínica muy variable en función del tejido infiltrado y de los fenómenos compresivos ocasionados por el tumor: el dolor abdominal u óseo, el Sd. de la vena cava superior o edema de MMII son algunos ejemplos. Paradójicamente, la afectación de la médula ósea es menos frecuente pero, cuando existe, suele asociarse a una mayor incidencia de invasión del SNC. La exploración física revela generalmente adenopatías y hepatoesplenomegalia, aunque a veces la afectación extraganglionar puede ser el la única expresión del linfoma (por ejemplo, un aumento de tamaño de una amígdala, de forma aislada; o del tiroides). Debemos tener presente que, dada la gran heterogeneidad clínica y biológica de estos subgrupos de linfomas, aunque el comportamiento clínico de los linfomas de alto grado es similar a los de grado intermedio, hay características peculiares que definen a dos de ellos de forma singular: el linfoma linfoblástico y el linfoma de Burkitt, que son los LNH más frecuentes en edad pediátrica. - Linfoma linfoblástico: afecta preferentemente a varones en las dos primeras décadas de la vida; es el linfoma más frecuente en niños (representa >50% de los LNH pediátricos). En la mayoría de los casos las células malignas son

13 linfocitos T precursores. Es morfológica e inmunológicamente indistinguible de la leucemia aguda linfoblástica T (LAL-T: >25% blastos en MO). Típicamente se presentan con grandes adenopatías mediastínicas de crecimiento rápido que comprimen la vía aérea o la cava superior, produciendo derrame pleural o pericárdico; con ausencia de adenopatías periféricas. En 30% casos se produce invasión de MO y SNC, seguidos por los testículos. Tratamiento muy similar a LAL-T: poliquimioterapia intensiva en bloques y dosis altas de MTX en la consolidación, con profilaxis del SNC y testículos. - Linfoma de Burkitt: forma parte del grupo de los linfomas de célula pequeña no hendida (lcpnh6) de la Working Formulation7. Cuando se ven estas células en sangre periférica se puede cometer el “error” de diagnosticar al paciente de LAL tipo L3 (según la clasificación FAB que vimos clases atrás). Existen dos tipos de linfoma de Burkitt: - Endémico: confinada en zonas de malaria endémica (África y otras áreas de clima tropical). Afecta predominantemente a niños varones (3:1) entre los 5-10 años de edad. Se relaciona con el virus Epstein-Barr (VEB) en casi el 100% de los casos; y suele presentarse como una gran masa tumoral que afecta a los huesos de la mandíbula, o bien como un tumor abdominal. - Esporádico: de distribución mundial. Afecta preferentemente a varones de 20 años y su incidencia está aumentando, debido a su asociación con el SIDA. El VEB sólo se ha documentado en ¼ de los casos. La gran mayoría tiene una presentación con tumor abdominal. Ambos tipos de linfoma de Burkitt presentan anomalías citogenéticas específicas que implican al cromosoma 8 (traslocación t (8;14) en la mitad de los casos). Estas traslocaciones afectan al oncogén c-myc (situado en el Cr.8) y a los inmunoglobulinas. El Burkitt es un linfoma difuso compuesto por linfocitos B indiferenciados y muy uniformes, de origen incierto. Histológicamente presenta un patrón difuso que al microscopio da el aspecto típico de “imagen en cielo estrellado”.

6

Perdonad que sea tan pesado con las siglas y que las ponga en minúsculas; pero es que son

las siglas usadas por la comunidad científica internacional (y el modo en que las usan). 7

Aunque esto es erróneo, ya que la célula tiene un tamaño intermedio entre los linfomas de

célula pequeñas y los de célula grande.

14 El inmunofenotipo se caracteriza por CD10+, abundante IgM y marcadores pan-B (CD19, CD20, CD22). Tras el linfoma inmunoblástico, es el linfoma que con más frecuencia complica el SIDA. Nota: El linfoma de Burkitt es el cáncer de crecimiento más rápido que se conoce, sin embargo y por este mismo motivo, es muy sensible a la quimioterapia y si la enfermedad está localizada, un alto porcentaje de casos pueden curarse, aunque los estadios avanzados tienen peor pronóstico. El tratamiento es tipo leucemia aguda y debe incluir Metotrexate y Citarabina a dosis altas, así como profilaxis del SNC.

LNH INDOLENTES

LNH AGRESIVOS

Linfoma linfocítico pequeño / LLC (LLP/LLC)

Linfoma B difuso de célula grande (LDCG)

Linfoma folicular (LF)

Linfoma de células del Manto (LCM)

Linfoma de célula B de zona marginal (MALT)

Linfomas de célula T periférico (LTP)

Mycosis fungoides / Síndrome de Sézary

Linfoma de Burkitt (LB) Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de célula B y célula T Linfoma anaplásico de célula grande (LACL)

PRUEBAS DE LABORATORIO. - Anemia normocítica y normocrómica: se suele asociar a los linfomas diseminados, sintomáticos. Un bajo índice reticulocitario indica una respuesta inadecuada de la

15 médula ósea, por conjunción de una eritropoyesis ineficaz, la infiltración medular y la citopenia

secundaria

al

tratamiento.

En

ocasiones

hay

un

componente

inmunohemolítico y por tanto debe pedirse un test de Coombs, sobre todo si hay reticulocitosis. -

Trombocitopenia,

también

es

frecuente

(secundaria

a

fallo

medular,

hiperesplenismo o trastorno Autoinmune). - La presencia de células linfomatosas en el frotis de sangre periférica (leucemia de células linfosarcomatosas) es frecuente en los linfomas de bajo grado. La mayoría de los pacientes con linfomas foliculares presentan infiltración de sangre periférica que no es detectada con las técnicas convencionales (de morfología), pero sí con la biología molecular (reordenamientos del gen bcl-2). - Pruebas de función hepática: su alteración, en ausencia de otra cusa, es indicativa de afectación tumoral. Aunque a veces puede haber infiltración sin que se vean anormalidades. - LDH: se considera un importante marcador pronóstico en los linfomas. Su valor sérico está aumentado en los casos con alta masa tumoral. [La beta-2microglobulina tiene una valoración similar]. - la VSG y los reactantes de fase aguda y el ácido úrico pueden estar aumentados. - Trastornos de la inmunidad humoral, reflejados por la disproteinemia. En los linfomas de bajo grado es frecuente la hipogammaglobulinemia y en ocasiones la aparición de una paraproteína monoclonal tipo IgM de escasa cuantía. En otros casos se pueden observar fenómenos autoinmunes. - También existen trastornos de la inmunidad celular, que se manifiestan por la alteración de la hipersensibilidad retardada. [Las alteraciones inmunes aumentan la tendencia a padecer infecciones]. - Examen de la MO: puede ser diagnóstico en algunos pacientes y es una exploración obligada en el estudio de extensión de la enfermedad. La infiltración medular es más habitual en los LNH de bajo grado. Se recomienda el aspirado y biopsia ósea bilateral (ya que al afección puede ser “parcheada”).

DIAGNÓSTICO. Se realiza tras el estudio anatomopatológico de una biopsia tisular.

16 Siempre que sea posible, la biopsia debe incluir un ganglio linfático, ya que el tejido extraganglionar aislado ofrece dificultades para una adecuada clasificación. La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) no suele ser adecuada para el diagnóstico inicial. Los estudios de inmunohistoquímica, las técnicas de biología molecular y la citogenética contribuyen de forma significativa a un diagnóstico correcto. Hay que ser conscientes de que, a veces, la adenopatía más accesible no es la mejor para el diagnóstico. Edad de presentación: Tipo de linfocito neoplásico: Afectación: Curso clínico:

Adultos: L. Difuso de células grandes y en L. Folicular Niños: pensar en Linfoblástico y Burkitt Linfocito B: el más frecuente Linfocito T: afecta más a piel (Sézary, MF Ganglionar o extraganglionar Indolente o Agresivo

El diagnóstico diferencial ha de establecerse con la enfermedad de Hodgkin y con otras causas de adenomegalias; y, en última instancia, depende de la histología.

Internet: Otras enfermedades (bastante más raras) de las que deben distinguirse los LNH son: la enfermedad de Castleman (hiperplasia angiofolicular linfoide) y la enfermedad de Rosai-Dorfman (histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva). Ambas entidades son “benignas”, la primera requiere cura con tratamiento local; la segunda es reactiva y sólo requiere tratamiento en las raras ocasiones en las que es progresiva. ESTUDIO DE EXTENSIÓN DE LA ENFERMEDAD Una vez realizado el diagnóstico, se procede al estudio de extensión de la enfermedad según los estadíos de la clasificación de Ann-Arbor:

17 Estadio I. Está afectada una sola cadena ganglionar Estadio II. Están afectadas dos cadenas ganglionares del mismo lado del diafragma Estadio III. Están afectadas cadenas ganglionares de ambos lados del diafragma III-1 : para adenopatías abdominales altas (ganglios portales, celíacos, esplénicos y bazo) III-2 : para adenopatías abdominales bajas (ganglios paraaórticos, iliacos, inguinales, mesentéricos) Estadio IV. Afectación diseminada de uno o más territorios extraganglionares (hígado, médula ósea, bazo). Todos los estadíos se subclasifican con la letra A o B, según la ausencia o presencia, respectivamente, de síntomas generales (síntomas B), que incluyen: - fiebre inexplicada >38ºC, - sudores nocturnos - pérdida de peso >10% en los 6 meses previos al diagnóstico Además se puede añadir la letra E y la S:

-

S: en casos de afectación del bazo (Spleen)

-

E: para señalar la extensión extraganglionar localizada a un órgano o tejido a partir de un ganglio contiguo

[Clase de Alicia del 29/10/2007]: Por ejemplo: si tenemos una sola adenopatía a nivel cervical que se ha extendido a la piel suprayacente, hablaremos de un estadío I-E

La clasificación de Ann-Arbor tiene como finalidad: - Documentar la extensión de la enfermedad basada en su localización anatómica con respecto al diafragma -Determinar el plan de tratamiento de mayor efectividad curativa y menores efectos secundarios - Controlar la evolución de la enfermedad durante el tratamiento y al finalizar el mismo - Establecer parámetros comunes para la evaluación de los resultados del tratamiento.

En el estudio de extensión de la enfermedad debemos hacer unas pruebas básicas: - Historia clínica: síntomas B, exploración de todas las regiones linfáticas - Hemograma completo, VSG - Bioquímica hepática y renal - LDH, beta2-microglobulina, ácido úrico, proteinograma

18 - RX de tórax (PA y Lateral) - TAC torácico abdominal y pélvico - PET, sobre todo en el estadiaje inicial y en la valoración tras el tratamiento. Su realización tras 2-4 ciclos parece tener un gran valor pronóstico. El papel del PET combinado con el TAC (PET/TAC), es cada vez más importante en el estadiaje de los linfomas porque es mucho más sensible y específico que cada técnica aislada. Es caro - Biopsia ósea. - Examen citológico de cualquier derrame - Otros:

- si hay clínica neurológica o infiltración de MO  punción lumbar + TAC - si infiltración del anillo de Waldeyer  estudios gastrointestinales - si masa “bulky8”  scan con galio para seguir evolución

Como vemos, se evitan las pruebas agresivas, sobre todo las quirúrgicas (en concreto, la laparotomía sólo se realiza cuando la decisión terapéutica depende de de la identificación de la afectación abdominal; o en casos específicos, para prevenir perforaciones o el crecimiento progresivo de grandes masas tumorales).

NOTA: La clasificación del estadiaje para los LNH en niños (edad pediátrica) está enfocada al linfoma de Burkitt, por ser éste el más frecuente en edad pediátrica, y usamos la clasificación de Murphy (que no voy a poner porque ya es bastante larga la clase y no creo que sea necesaria saberla… se la dejamos a los pediatras).

PRONÓSTICO. El pronóstico de los LNH ha sido modificado sustancialmente gracias a los tratamientos de quimioterapia intensiva, dándose la paradoja de que los linfomas clínicamente indolentes responden parcialmente al tratamiento y rara vez se curan; mientras que los agresivos, cuya evolución natural es fatal (mueren en unos cuantos 8

Concepto de "Masa Bulky". Más universalmente admitido es el claro peor pronóstico que se otorga a la presencia de una masa abultada o "bulky", definida como aquella masa cuyo tamaño (diámetro mayor) es superior según los autores a 5,7 y más frecuentemente 10 cm, valorando el área ganglionar más prominente. Sin embargo, su presencia nos informa del tamaño de la mayor de las masas tumorales pero no de la cantidad total de tumor existente.

19 meses tras el diagnóstico si no se tratan), la terapéutica se muestra muy efectiva, alcanzándose remisiones de la enfermedad y curaciones en un alto porcentaje de casos. Aparte de la histología, cuya importancia pronóstica es de primer orden, los factores pronósticos más relevantes en el LHN dependen de: - la cantidad de tumor; el pronóstico se ensombrece conforme aumenta el volumen tumoral, ya sea por valoración directa (masas >10 cm) o por marcadores indirectos (LDH, beta2-microglobulina, síntomas B). - extensión tumoral (Ann Arbor); el pronóstico es peor cuanto más avanzado esté

el

estadio

(la

extensión)

tumoral

y

cuando

existe

infiltración

extraganglionar, particularmente si afecta a más de una zona ganglionar y/o si afecta al SNC - tolerancia del paciente al tratamiento (sensibilidad vs resistencia) El estado general, la existencia de enfermedades asociadas (por ejemplo, SIDA), el fenotipo T, un índice mitótico alto, o determinadas alteraciones moleculares (como la expresión bcl-2) también se han considerados factores importantes de cara al pronóstico. En la siguiente tabla vienen recogidos los factores pronósticos según las características derivadas de: el tumor, el paciente, el tratamiento quimioterápico y la localización (ganglionar vs extraganglionar). No hace falta estudiarla, es a título ilustrativo.

20

El índice pronóstico internacional (IPI) (este si es importante) discrimina cuatro subgrupos con supervivencia diferente, y es aplicable a los linfomas indolentes y agresivos. Los factores pronósticos desfavorables considerados por el IPI son: - edad >60 años;

- ≥ 2 territorios extraganglionares afectados;

- estadío III-IV;

- estado general según ECOG ≥ 2.

- LDH elevada;

21 Y en función del nº de factores de mal pronóstico que presente, se clasifica en: Grupo de riesgo

Nº de factores

Remisión completa (RC)

Supervivencia (%) a 5 años

Bajo

0-1

87%

73%

Intermedio-bajo

2

67%

50%

Intermedio-alto

3

55%

43%

4-5

44%

26%

Alto

TRATAMIENTO: La elección del tratamiento en los LNH depende de la histología del tumor, su grado de extensión, el estado general del paciente, la edad y otros factores pronósticos. Debe recordarse la gran heterogeneidad de los linfomas y la valoración individual en cada caso en base a los factores pronósticos. Como en la enfermedad de Hodgkin, el papel de la radioterapia como tratamiento único es en parte dependiente de la meticulosidad del estadiaje, de modo que puede aplicarse con buenos resultados en los estadios I-IIA patológicos. La radioterapia para estadios precoces consigue >80% tasa de curación. La quimioterapia para estadios avanzados consigue >50% supervivencia libre de enfermedad a los 5 años. Debemos usar terapia combinada (RT + QT) si bulky.

22  Si el LNH es indolente, en estadios iniciales, usamos radioterapia: 1. En estadios patológicos I y II (muy raros) 2. Como tratamiento paliativo para reducir grandes masas ganglionares En cambio, cuando se encuentra en estadios avanzados, tenemos varias opciones terapéuticas: 1. Si el paciente está asintomático: Observación periódica 2. Si el paciente está sintomático: Monoquimioterapia con agentes alquilantes (Leukeran) Poliquimioterapia tipo COP + antiCD20 Poliquimioterapia intensiva: CHOP + antiCD20 Análogos de las purinas: Fludarabina sola o en combinación 3. Se elige el tratamiento de acuerdo al pronóstico (FLIPI).  En LHN agresivos, la radioterapia tiene un uso más restringido: 1. Se usa exclusivamente en estadio patológico I y I-e 2. No hay indicación de terapia combinada 3. Como tratamiento paliativo para reducir grandes masas ganglionares En LNH agresivos en estadio avanzado, el tratamiento de elección es la quimioterapia (Qmt) de primera línea): 1. Pacientes de bajo riesgo (IPI bajo) CHOP + antiCD20 (CHOP-R) x 6-8 ciclos cada 21 días 2. Pacientes de alto riesgo (IPI intermedio-alto) CHOP-R hasta RC (Remisión Completa) en general 6-8 ciclos. Trasplante autólogo progenitores hematopoyéticos tras CHOP-R Los resultados con quimioterapia tipo CHOP+R (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona + Rituximab9) son los siguientes: Remisión completa: 60-80%; Curación permanente: 40-60%; Refractarios / recurrentes: 30-50%. - Tratamiento con Qmt de segunda línea: En pacientes que no responden a CHOP-R o recaen tras el ttº, se usan otros esquemas de quimioterapia (2ª linea): IFE, MINE, ESHAP, DHAP, mini-BEAM. Remisión completa: 20-30% 3. Supervivencia a 2-3 años: 10% Grado de malignidad 9

Anticuerpo monoclonal antiCD20.

Estadio I

Estadios II-III-IV

23 (Working Formulation) 1. Observación con/sin Cirugía + Radioterapia Bajo grado // Indolente

local

radioterapia

paliativa 2. Quimioterapia con un solo agente (alquilantes, análogos purinas, ambos

(incluso en estadio II)

con Rituximab.) 3. Poliquimioterapia (COP / CHOP +R) Poliquimioterapia:

Poliquimioterapia con/sin

(más intensa en jóvenes y pacientes con

Intermedio y alto grado

radioterapia local (cuando

más factores de mal pronóstico)

// Agresivo

hay masa voluminosa)

CHOP-R (Qmt estándar) PROMACE-CYta bom M-BACOD MACOP-B

Problema fundamental del tratamiento: - Neoplasias secundarias (leucemias, SMD, linfomas, tumores sólidos) - Aparecen muchos años después del tratamiento inicial, - y son más frecuente si usamos altas dosis, terapia combinada y/o alquilantes No es de recibo que sigamos tratando a los enfermos neoplásicos con quimioterapia inespecífica. El tratamiento ideal sería “reconducir a las células descarriadas” mediante ingeniería genética/celular. El problema es que muchas veces desconocemos la genética molecular, que es muy importante: las alteraciones citogenéticas y moleculares específicas tienen un papel clave en la patogenia, son muy importantes para el diagnóstico, para la detección de la enfermedad mínima residual (EMR) y para el seguimiento. Si conociésemos bien todos estos aspectos, podríamos evitar gran parte de los efectos adversos del tratamiento inespecífico (Rt y Qmt). La quimioterapia causa una mucositis difusa: mucosa bronquial, gastrointestinal, genital… que se acompaña de náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, diarreas y úlceras por descamación (que causa odinofagia). También afecta a piel y faneras: alopecia “reversible”, bandas negras en las uñas… Así mismo, los fármacos quimioterápicos tienen un metabolismo hepático y una eliminación renal, y por ello pueden dañar hígado y riñones.

24 La complicación tóxica más importante de la quimioterapia ocurre sobre la médula ósea, el tejido del organismo que más rápido se divide. Los efectos adversos sobre la médula aparecen pronto (a partir de los 12-14 días) y de forma importante (pancitopenia progresiva con infecciones que pueden ser importantes y bastante graves). [Si aparece fiebre y neutropenia  daremos antibióticos de amplio espectro (AAE).] A todo esto debemos sumarle el miedo y la preocupación del paciente ante el desconocimiento de la propia enfermedad, el enfrentamiento personal y familiar de la misma, y la incertidumbre de no saber si va a funcionar el tratamiento.

BIOTERAPIAS Y CONSIDERACIONES AL TRATAMIENTO CONVENCIONAL. La bioterapia consiste en al utilización de anticuerpos monoclonales específicos (anti-CD20 es el más utilizado) contra moléculas de superficie de los linfocitos, de modo que activan el complemento y permiten un mejor reconocimiento por parte de las células Killer lo que mejora notablemente su destrucción y paralelamente coadyuvan al tratamiento clásico (quimioterapia). Pese a su complejidad, se han obtenido magníficos resultados y constituyen las formas más eficaces de inmunoterapia en al actualidad.

Los anticuerpos monoclonales pueden ir “desnudos” o “revestidos”, según lleven (o no) una “envuelta o armadura”

especial

de

radioisótopos,

drogas

inmunotoxinas.  Dianas para la inmunoterapia (IT) en células B.

o

25

Interacción del Rituximab (anti-CD20) con las células efectoras del huésped

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) o trasplante de médula ósea (TMO) está indicado cuando sus resultados mejoren los obtenidos con la quimioterapia convencional, como puede ocurrir en: Ø Linfomas refractarios primarios Ø Linfomas en recaida quimiosensible Ø Linfomas en primera RC con alto riesgo de recaida (IPI alto) Ø Linfoma linfoblástico T y linfoma de Burkitt El trasplante de médula ósea (TMO o TPH) autólogo es el tratamiento de elección en: - Pacientes con LNH agresivos que recaen y aún son sensibles a la quimioterapia (linfomas en recaída quimiosensible) - También está indicado en los pacientes que sólo alcanzan respuesta parcial (RP) con la quimioterapia (CHOP-R) inicial. - Los resultados del trasplante en pacientes resistentes al tratamiento quimioterápico son muy pobres. En pacientes que no responden inicialmente a CHOP-R o recaen tras el ttº y son sometidos a trasplante autólogo de PH, se logra una remisión completa en el 70-90% de los casos; y una supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 50%. El trasplante de médula ósea alogénico es una opción razonable en pacientes jóvenes con donante compatible y recidiva que sea: -sensible, - que afecte a la MO, - o que tengan factores de muy mal pronóstico.

26 SEGUIMIENTO: El seguimiento es muy importante; debemos lograr una remisión completa (RC: ausencia de signos y síntomas del tumor, “la punta del iceberg”) e intentar acabar con la enfermedad mínima residual (EMR, “lo que no vemos del iceberg”), que debe ser el objetivo primordial de la terapéutica; de lo contrario habrán recaídas, metástasis, etc. La EMR es el estado en el que no vemos el tumor (ausencia de datos clínicos, laboratorio, etc…sería algo así como eliminar la punta del iceberg); pero aún pueden (suelen) quedar células tumorales, que son las responsables de las recaídas y las metástasis. Tras administrar el tratamiento, podemos observar varias respuestas: - Remisión completa (RC): desaparición de la clínica (síntomas y signos) y normalización de todos los datos de laboratorio y de imagen. - Remisión parcial (RP): hemos eliminado hasta el 50% de la masa (o carga) tumoral. - Estabilización de la enfermedad: no ocurre nada tras poner el tratamiento. - Progresión: la enfermedad avanza a pesar del tratamiento. Es por este abanico de respuestas por lo que se hacen varios ciclos (y no sólo uno) de quimioterapia, hasta alcanzar la remisión completa (RC); y después continuamos con 1-2 ciclos más para intentar acabar con la EMR. [En las leucemias, hablaremos de RC cuando se detecten <5% de blastos en sangre periférica.] Ejemplo: paciente con LNH en estadio IIIB-S (adenopatías grandes laterocervicales e inguinales; fiebre, sudoración profusa, pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses; afectación esplénica). Supongamos que es de grado intermedio-alto. Le damos 4-6 ciclos de Qmt con CHOP-R (un ciclo cada 3 semanas) y volvemos a estadiar. Desaparecen las adenopatías, el PET/TAC está limpio pero permanece la sudoración profusa (quedan signos clínicos)  No hemos alcanzado la RC.

Al término del tercer ciclo (y considerando que normalmente se dan 6-8 ciclos), la remisión parcial sería un buen indicio de mejoría. Teóricamente, debemos ver al paciente y valorarlo clínicamente tras cada ciclo hasta llegar a RC y luego dar otro par de ciclos post-RC para consolidar el tratamiento y eliminar la EMR.

27 Todo esto hay que explicárselo a los pacientes; este apoyo e información, con tiempo, dosificada, etc, es muy importante para darle algo de tranquilidad al paciente y a al familia.

Por eso necesitamos marcadores de EMR (inmunofenotipaje, biología molecular, citogenética…); para saber cuántos ciclos más nos hacen falta para eliminar las células clonales anómalas que quedan, y así ajustar el tratamiento. Al microscopio óptico podemos detectar 1 célula anormal por cada 500 células normales, pero con el citómetro de flujo podemos valorar y detectar 1 célula anormal entre 100.000 células normales. Por ello, cuando tenemos la suerte de tener definido el inmunofenotipo de la enfermedad, podemos actuar mucho mejor sobre ella, y mucho mejor cuanto más anormal y más definido sea ese inmunofenotipo.

NOTA: A continuación, y para terminar la clase, vamos a explicar de manera sencilla y lo menos extensa posible, dos subtipos de linfomas no Hodgkin especiales por su mayor frecuencia: el linfoma folicular y el linfoma B difuso de células grandes; a los cuales el profesor les ha dado mucha importancia, y otros tipos que me ha indicado en la corrección de clase.

(30.6%)

(22.1%)

LINFOMA FOLICULAR: Se trata de un linfoma de célula B que mimetiza o simula el foliculo linfoide normal en cuanto a la citología y el patrón histológico. Frecuente en Europa y USA; se da preferentemente en adultos, edad >40a, y habitualmente se diagnostica en estadios avanzados, con frecuente infiltración de MO. Las células son del tipo “Celulas pequeñas hendidas (centrofoliculares)”, que expresan marcadores de superficie pan-B (CD19, CD20 y CD22), Igs monoclonales, CD10+.

28 La traslocación t(14;18) yuxtapone el locus de la IgH con el gen bcl2, lo que conlleva a la sobre-expresión de la proteína BCL2 que inhibe la apoptosis. Su evolución indolente, pero no se cura. Un 30% se transforman a linfoma difuso de célula grande (síndrome de Richter) Patogenia: Célula de origen: linfocito B del centro germinal (CD10+/CD20+). La t(14;18) que determina sobreexpresión de BCL-2 y ↓ apoptosis. El patrón histológico es el típico folicular con célula pequeña hendida. Clínica: - Adenopatías generalizadas, evanescentes; aunque puede ser asintomático. - Se suele diagnosticar en estadíos avanzados (80%), y como ya hemos dicho, es frecuente infiltración MO. La evolución es indolente (supervivencia 7-10 años). Evolución natural: Evolución indolente (7-10 años) con una alta tasa de RC (remisión completa), pero con unas matizaciones: Ø Patrón de recaídas contínuo  ¿No curable? Ø Transformación a LNH-Difuso Células Grandes (30%): Sindrome de Richter Por tanto podríamos pensar que no es curable…

LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE (Linf-B DCG): Es el linfoma más frecuente (30% del total). Se trata de un linfoma de célula B con patron

histologico

difuso,

compuesto

por

células

grandes

(inmunoblastos,

centroblastos). Aparece preferentemente en adultos, edad >60, pero también en niños. Muestran marcadores de superficie pan-B (CD19, CD20 y CD22), Igs monoclonales y anomalias cromosomicas 3q27 (en el 30% de los casos); lo cual determina una sobreexpresión del protooncogen BCL-6 La afectación extraganglionar es frecuente. Se comporta como una masa de rápido crecimiento. Se suele diagnosticar en estadios localizados y avanzados. . Evolución natural: Es un LNH agresivo, pero se cura con Qmt en el 50% de los casos. Supervivencia según IPI, con recaídas infrecuentes después de los 2 años.

29 Variedades: Los progenitores del linfoma B difuso de células grandes pueden ser… Variedad inmunoblástica;

Variedad centroblástica;

Variedad anaplásica.

Variantes del linfoma B difuso de células grandes. -

Rico en células T

-

Burkitt-like

-

Angiotrópico

-

Mediastínico

-

Efusión primaria

-

Formas

cutáneas

primarias

(buen

pronóstico

* Falta hacer una breve referencia al LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO: Se trata de un LNH agresivo, con traslocación t(11;14) específica que afecta al gen BCL-1 e implica sobrexpresión de la Ciclina D1 (esto sirve para el diagnóstico inmunohistoquímico). Inmunofenotipo con marcadores panB y CD5+/23+. Afectación intestinal frecuente. Supervivencia mediana corta. Tratamiento similar al LNH-DCG. * También hay que hacer una breve referencia a los linfomas T, que afectan a la piel, sobre todo a la micosis fungoides y al síndrome de Sézary.

30 Micosis Fungoides – Síndrome de Sézary - Linfoma de célula T: fenotipo T Helper CD4+ - Infiltración dérmica: eritrodermia, placas, nódulos, tumores… - Histología: abscesos de Pautrier - Síndrome de Sézary  Eritrodermia generalizada (por la infiltración) - Evolución indolente, aunque puede progresar - Infecciones Estafilocócicas pueden causar la muerte

Imágenes (de izquierda a derecha): - Lesiones maculares en las piernas - Placas - Abscesos de Pautrier - Células de Sézary (abajo a la derecha)

Jesús Abenza Campuzano (JAC&EML)