Dr. Moraleda. Fundamentos De Quimioterapia (12.11.07). Olga

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6/11/07

FUNDAMENTOS DE LA QUIMIOTERAPIA Los tratamientos de los que disponemos actualmente para la terapéutica de las neoplasias son múltiples: quimioterapia, radioterapia, cirugía, bioterapia, fármacos que actúan en órganos y células diana. Para entender el mecanismo de actuación de la quimioterapia es necesario que recordemos brevemente el ciclo celular, éste se divide en cuatro fases: - Fase M: es el período de división celular propiamente dicho o mitosis. - Fase G1: es el período postmitótico durante el que se sintetizan ARN y proteínas. - Fase G0: se denomina así a las células que pasan en fase G1 largos períodos de tiempo o células en reposos fuera del ciclo activo. Son capaces de entrar de nuevo en el ciclo si son estimuladas

-

Fase S: síntesis de ADN

-

Fase G2: período premitótico, no hay síntesis de ADN pero sí de ARN y proteínas.

1. BASES DE LA QUIMIOTERAPIA Los principios del tratamiento de las hemopatías malignas se basan en nuestro conocimiento de la biología del crecimiento tumoral: - Como ya sabemos una de las características fundamentales de las neoplasias es la pérdida del control del crecimiento y la diferenciación celular. - La cinética del crecimiento de las células neoplásicas es similar a la de las células hematopoyéticas normales, es decir, tienen una vida finita, y son reemplazadas continuamente a partir de células stem tumorales. - El crecimiento tumoral está influido por varios parámetros relacionados entre sí: •

Tiempo de generación celular: es el tiempo necesario para completar el ciclo celular.

•

Fracción de crecimiento

•

Número de células que mueren espontáneamente

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Número total de células neoplásicas. Este último es muy importante ya que se relaciona con la disfunción de los órganos y con la respuesta al tratamiento.

Basados en estos parámetros el crecimiento tumoral puede expresarse teóricamente, según la curva de Gompertz (resumiendo: el tumor es pequeño y su crecimiento es prácticamente exponencial logarítmico con un tiempo de duplicación corto y una alta fracción de crecimiento. A medida que crece la masa tumoral se alarga el tiempo de duplicación y disminuye la fracción de crecimiento).

Para que un

tumor sea clínicamente detectable se necesitan 1x109 células (equivale a 1 gramo de tejido), cuando el número de células asciende a 1x1012 produce daño en las células vitales.

Como ya hemos dicho el número de células tumorales es fundamental en el tratamiento ya que existe una relación inversa entre el número de células neoplásicas y la curación. Con el tratamiento quimioterápico primero intentamos alcanzar el estado de remisión completa (desaparición de los estigmas visibles de la enfermedad) con el denominado tratamiento de inducción, después el tratamiento se dirige a eliminar la Enfermedad Mínima Residual con el llamado tratamiento de consolidación. En ocasiones nuestro propio sistema inmune se encarga de eliminar la Enfermedad Mínima Residual, pero lo más frecuente es que en estos enfermos el sistema inmune esté dañado y no sea capaz de hacerlo. En 1979 Goldie-Coldman realizaron la siguiente hipótesis: 1. La probabilidad de que aparezca una célula resistente en un tumor depende de: • Tamaño del mismo (103 a 106) • Frecuencia de mutaciones espontáneas 2. Las posibilidades de curación son mayores si: • El tratamiento es precoz • Se emplea poliquimioterapia alternante con drogas sin resistencia cruzada

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1.1 Principios de la quimioterapia 1. El efecto antitumoral es dependiente de la dosis para una fracción de tiempo determinada (intensidad de dosis), por tanto a mayor intensidad de dosis mayor destrucción celular. Si atrasamos la dosis de nuestro paciente (en casos de dosis ambulatorio porque no le venga bien venir a ponérsela, por fiestas, etc.) comprometeremos el tratamiento. 2. La destrucción celular sigue una cinética de primer orden1, es decir, cada fármaco destruye un número fijo de células, que nunca es el 100%. 3. El empleo simultáneo de citostáticos con diferentes mecanismos de accióntoxicidad (poliquimioterapia) es muy beneficioso. Al usar fármacos con distinto mecanismo de acción se produce un sinergismo y aumenta al eficacia del tratamiento. 4. Usar dosis e intervalo más eficaz 5. Intervalo entre los tratamientos lo más corto posible (Intensidad de dosis). 2. CLASIFICACIÓN Se pueden clasificar los agentes citotóxicos respecto a su actividad relativa frente al ciclo celular o en base a su origen y mecanismo de acción. ♦ Acción frente al ciclo celular • Agentes Ciclo-inespecíficos: son efectivos tanto para las células en división como para las que están en reposo. Su importancia radica en la dificultad existente en destruir células en reposo. Ejemplos: Antibióticos, esteroides • Agentes Ciclo-específicos: destruyen células en cualquier fase del ciclo celular. Ejemplos: Platino, alquilantes • Agentes Fase-específicos: Actúan sobre una fase concreta del ciclo celular. Para una máxima efectividad es importante un largo período de exposición de las células tumorales a la droga, permitiendo que el número de células expuestas en la fase apropiada sea máximo. Ejemplos: Antimetabolitos, Alcaloides de la vinca, L-asparraginasa. ♦ Clasificación según su origen • Agentes Alquilantes • Antimetabolitos • Derivados de las plantas • Antibióticos antitumorales • Hormonas • Miscelánea Ahora los vamos a desarrollar uno a uno. 1

Cualquier proceso en el que la variable dependiente y guarda relación proporcional con la primera potencia de la variable dependiente x.

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2.1. Agentes alquilantes Son capaces de formar enlaces covalentes con moléculas ricas en electrones o de sustituir un átomo de hidrógeno por un grupo alquilo en las moléculas orgánicas (entre ellas las bases de ADN). Esto provoca la formación de enlaces cruzados entre las bandas de ADN, interfiriendo su replicación y la transcripción de ARN provocando la muerte celular. Son Ciclo inespecíficos. Debemos recordarlos ya en la práctica diaria se usan mucho. Forman parte de este grupo: Mostaza nitrogenada, Nitrosoureas (BCNU, CCNU), Melfalán,

Cisplatino,

Carboplatino,

Busulfán,

Tiotepa,

Clorambucil,

Ciclofosfamida,

Ifosfamida (las dos últimas se usan mucho en los linfomas). 2.2. Antimetabolitos Actúan bloqueando la síntesis de ADN, inhibiendo la función de enzimas esenciales para el metabolismo de las bases púricas o pirimidínicas. Son específicos de fase S, por lo que son efectivos en las neoplasias con una alta fracción de crecimiento. Se incluyen:

-

Antifólicos: bloquean la dihidrofolato reductasa2. El más utilizado es Metotrexate.

-

Antagonistas purinas: 6-MP, 6-TG. Usados en el linfoma de Burkitt

-

Antagonistas pirimidinas: Ara-C (inhibe DNA polimerasa), 5-FU (inhibe timidilato sintetasa3 y se intercala entre las bases del ARN)

-

Análogos de la adenosina: Pentostatina, fludarabina

-

Hidroxiurea: inhibe la enzima ribonucleótido reductasa4

2.3. Derivados de las plantas Existen diversos tipos con distinto mecanismo de acción:

-

Alcaloides de la vinca: Se unen a la tubulina y alteran el aparato microtubular deteniendo la división celular en metafase. Son específicos de fase M. En este grupo tenemos los siguientes fármacos vincristina, vinblastina y vindesina.

-

Epipodofilotoxinas: inhiben síntesis ácidos nucleicos y proteínas. En este grupo se incluyen VP-16, VM-26

-

Taxanos: paclitaxel, docetaxe

2. 4. Antibióticos antitumorales 2

Cataliza la reducción de hidrofolato a tetrahidrofolato, usado en la síntesis de los anillos de las purinas.

3

Cataliza la transferencia de un grupo metilo desde metilenotetrahidrofolato al monofosfato de desoxiuridina para

generar fosfato de desoxitimidina y dihidrofolato, en la síntesis del trifosfato de desoxitimidina. 4

Cataliza la formación de 2’desoxirribonuclótidos a partir de los difosfatos de los ribonucleósidos.

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Su mecanismo de acción es múltiple y no está bien aclarado, algunos interfieren en la síntesis de ADN intercalándose entre los nucleótidos, otros inhiben las enzimas que reparan el ADN (topoisomerasa II), también interfieren en reacciones de oxidaciónreducción. Actualmente se utilizan en Leucemias Mieloblásticas y linfomas. Encontramos dentro de este grupo a:

-

Antraciclinas: daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina

-

Otros: bleomicina, actinomicina D, mitramicina, mitomicina c, mitoxantrone

2.5. Hormonas Al igual que el grupo anterior el mecanismo de acción es múltiple y no está bien aclarado, tienen un efecto citolítico sobre los linfocitos, inhiben la producción de IL-2...Los esteroides utilizados son: Glucocorticoides, Antiestrógenos, Progestágenos, Antiandrógenos, Análogos LH-RH, Aminoglutetimida Se usan a altas dosis. 2.6. Miscelánea Grupo de sustancias difíciles de encajar en el resto de grupos, con mecanismos de acción muy diversos:

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Dacarbacina

-

Procarbacina

-

L-asparraginasa

-

M-amsa

3. TOXICIDAD

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El mecanismo de acción de la mayoría de los agentes quimioterápicos se basa en su potencial capacidad para dañar la reproducción celular. Desafortunadamente, el efecto citotóxico no es selectivo para las células tumorales, sino que afecta también, aunque en menor grado, a las células normales. 3.1. Mielosupresión Se produce una parada súbita en la producción de células en la médula ósea con la consiguiente aparición de pancitopenia periférica. La intensidad, rapidez de instauración y duración de la insuficiencia medular es variable para cada agente citotóxico. Como ya hemos dicho con la administración del fármaco se produce una parada en la producción de los elementos de la médula ósea, pero la insuficiencia medular no será evidente hasta que no desaparezcan las células circulantes previamente formadas, si atendemos a la vida media de cada uno de los tipos celulares primero aparece la trombopenia (7 días), después la neutropenia (7-10 días) y por último la anemia (120 días). Se denomina nadir5 al día en que las cifras de leucocitos están más descendidas, y como hemos dicho aparece entre los días 7 y 10 posteriores al primer día de tratamiento con quimioterapia. No debemos olvidarnos de este suceso ya que existe un gran peligro para la vida del paciente, por lo que debemos tomar medidas profilácticas: ATBs, aislamiento... 3.2. Piel y faneras Aparece alopecia por la destrucción de las células del folículo pilosos (ya uqe son muy proliferantes), aunque es transitoria es un fenómeno secundario de gran trascendencia psicológica que puede llegar a provocar el rechazo del tratamiento por parte del paciente. 3.3. Mucosas Como las células de las mucosas están en un continuamente recambiándose son muy sensibles a los efectos de los quimioterápicos, especialmente la del tubo digestivo. El signo más precoz es la mucositis que aparece a la semana de tratamiento, también aparecen ulceras a lo largo del tubo digestivo produciendo disfagia, odinofagia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, rectorragias y hematemesis.

3.4. Fertilidad

5

El profesor dijo que se llamaba nadir, pero yo no he encontrado esta denominación, ni ninguna otra, para este

proceso.

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Pueden producir esterilidad en los hombres debido a la producción continua de espermatozoos en los túbulos seminíferos, por tanto es importante plantearle esta posibilidad al paciente por si quiere criopreservar semen. En las mujeres no producen este efecto secundario ya que los oocitos se producen antes del nacimiento. 3.5. Teratogenia y carcinogénesis En caso de dosis excesivas es posible la aparición de neoplasias: linfomas, leucemias, tumores sólidos. 3.6. Otras Naúseas y vómitos, se producen por un complejo mecanismo sobre el tubo digestivo y sobre el SNC, durante horas después de la administración del tratamiento. Es un efecto transitorio y reversible, pero muy frecuente. ⇒ Toxicidad específica de cada fármaco Ciclofosfamida Busulfán Melfalán Cisplatino Antraciclinas

Cistitis hemorrágica (importante hidratar al paciente) Pseudoaddison, fibrosis pulmonar, cataratas Insuficiencia renal Toxicidad renal Cardiotoxicidad (aparece en el 5º ciclo, es importante no

Bleomicina Alcaloides de la vinca 6-MP, 6-TG Metotrexate L-asparraginasa Procarbacina Citarabina Esteroides

sobrepasar de los 500 mg/m2) Neumonitis, hiperpigmentación Neurotoxicidad Hepatotoxicidad Mucositis, neumonitis, toxicidad hepática y renal Pancreatitis, diabetes, alteración coagulación Intolerancia alcohol Conjuntivitis, toxicidad cerebelosa e intestinal HTA, DM, Ulcus, osteoporosis, psicosis

4. OBJETIVOS Los objetivos del tratamiento con quimioterapia son dos:

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Curativo: erradicación de todas las células neoplásicas

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Paliativo: contrarrestar las complicaciones cuando la enfermedad está muy avanzada (pancitopenia, dolor) o prevenirlas, disminuyendo la rapidez del crecimiento tumoral, cuando está menos avanzada.

5. TÉRMINOS HABITUALES - Quimioterapia de inducción a la remisión o de 1ª línea: objetivo es eliminar los estigmas visibles de la enfermedad. - Quimioterapia post-remisión: sus objetivos son eliminar la Enfermedad Mínima Residual, se divide en • Consolidación • Intensificación • Mantenimiento: consiste en el tratamiento a dosis bajas durante 2 ó 3 años, no lo requieren todas las neoplasias. Si lo anterior no ha surgido efecto se acude a la Quimioterapia de rescate o de 2ª línea. Si ésta tampoco cura la enfermedad recurrimos a la de 3ª línea, 4ª línea... - Quimioterapia adyuvante: se administra después del tratamiento quirúrgico del tumor. - Quimioterapia neoadyuvante: se administra antes del tratamiento quirúrgico del tumor con el fin de disminuir su tamaño, así facilita la cirugía, y evitar la diseminación. También se deben tratar los llamados órganos reservorio: testículo, SNC (terapia intratecal). Actualmente existen multitud de ensayos de agentes quimioterápicos. Éstos pasan por las siguientes fases antes de ser aprobados:

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Fase I: en esta fase se busca la dosis máxima tolerada por el paciente y en la que los efectos secundarios sean los mínimos posibles.

-

Fase II: cuál es el grado de respuesta por parte del paciente.

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Fase III: comparación del agente ensayado con el estándar.

Muchos pacientes que no responden al tratamiento quimioterápico con los fármacos disponibles en el mercado, son tratados con fármacos que se encuentran en fase I. 6. RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA Las respuestas a este tratamiento son:

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1. Remisión Completa 2. Remisión parcial 3. Progresión 4. Enfermedad estable

Olga Meca Birlanga Al igual que la clase anterior, está hecha con el libro y el power point del profesor