Dr. Ayala - Cancer Mama - 13.12.2007

CÁNCER DE MAMA Dr. Ayala, 13 de diciembre de 2007. Hemato-Onco. 1. Introducción

9. Tratamiento por estadios

2. Biología

10. Tratamiento adyuvante

3. Marcadores de hormonosensibilidad

a) Base teórica.

4. Historia natural

b) Posibles tratamientos.

5. Estadificación: TNM.

c) Esquema general.

6. Clasificación terapéutica

11. Inmunoterapia: Trastuzumab

7. Factores pronósticos

12. Cáncer de mama localmente avanzado

8. Tipos de tratamiento: locorregional y

13. Cáncer de mama metastásico

sistémico

14. Otras terapias novedosas.

1. INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer (27%). Su presentación clínica es, en el 90% de los casos, la tumoración mamaria; solo ≤10% casos se presentan como enfermedad metastásica. El pronóstico de supervivencia está relacionado con el grado de afectación ganglionar (N: adenopatías tumorales, diseminación linfática) y el tamaño tumoral (T). La enfermedad metastásica generalmente no es curable, con una mediana de supervivencia en torno a dos años. Es un tumor frecuentemente hormonosensible. Disponemos de un gran número de fármacos activos: quimioterapia, tratamiento hormonal e inmunoterapia (Trastuzumab). FACTORES DE RIESGO: (No se comentaron en clase)

OTROS FACTORES DE RIESGO: (No se comentaron en clase). Los de siempre: radioterapia, neoplasias previas, etc. 2. BIOLOGÍA - Por un lado, podemos dividir el cáncer infiltrante de mama (aproximadamente 90% casos) en dos grupos: ductal (80% casos) y lobulillar (9-10% casos). - Por otro lado, podemos hacer una clasificación biológica más práctica: a) Hormonosensibles (75% casos):  Se definen como hormonosensibles aquellos tumores que expresan receptores estrogénicos (alfa, beta) y/o progestagénicos. [Determinación por inmunohistoquímica]. El grado de hormonosensibilidad es variable (mayor cuanto mayor sea el porcentaje de expresión de receptores; y mayor si se expresan tanto receptores de estrógenos como de progesterona). Determinar la hormonosensibilidad de un tumor mamario tiene implicaciones terapéuticas: valorar la conveniencia (o no) del tratamiento hormonal, ya sea como adyuvante (siempre que el tumor exprese receptores hormonales) o para la

enfermedad

avanzada

(en

pacientes

que

presenten

tumores

1

hormonosensibles y tengan bajo riesgo: ILE largo, metástasis óseas/partes blandas pero ausencia de metástasis viscerales). b) Tumores con sobrexpresión del oncogen Her-2/neu (25% casos): expresan Erb-2  Se puede detectar con inmunohistoquímica (IHQ, Herceptest) o con técnicas de FISH. Este tipo de tumores se asocian a un peor pronóstico, menor supervivencia, aunque podemos intentar otras terapéuticas novedosas. - Sin aplicación clínica (de momento): Otros marcadores moleculares (p53, UPA/PAI, etc) y estudios de perfiles de expresión génica. Dichos perfiles nos definen cómo se va a comportar el tumor; hay microrrays (“microchips”) que son capaces de analizar un elevado número de genes, valorando dicho perfil, pero (a día de hoy) la aplicación clínica sigue siendo difícil. 3. MARCADORES DE HORMONOSENSIBILIDAD La hormonosensibilidad del tumor no es absoluta, es “un grado, un porcentaje”: no todas las células expresan necesariamente receptores hormonales. A mayor porcentaje de células que expresen dichos receptores hormonales, más hormonosensible será el tumor. 1

ILE: Intervalo Libre de Enfermedad.

Por tanto, nos interesa conocer el grado de hormonosensibilidad del tumor en cada caso concreto, pues nos ofrecerá una guía para saber si responderá más (o menos) y mejor (o peor) al tratamiento hormonal; y por ende, valoraremos su indicación en cada caso concreto. 4. HISTORIA NATURAL Esquema básico de la progresión del cáncer de mama: Epitelio  Estroma  vía linfática/hemática  metástasis a distancia: óseas, SNC, viscerales...

PARADIGMAS: - Halsted: adelantarnos con el tratamiento local para evitar la extensión/diseminación. - Fisher: Advierte que hay enfermedad micrometastásica desde el principio del crecimiento tumoral. 5. ESTADIFICACIÓN: TNM. El sistema TNM es una estrategia para agrupar a las pacientes con respecto a su pronóstico: nos indica qué probabilidad hay de enfermedad micrometastásica sin que exista evidencia clínica de focos metastáticos. Por ejemplo: un tumor de 1 cm de diámetro y sin adenopatías (T1, N0) tiene mucha menos probabilidad de presentar metástasis que otro tumor de 4 cm con adenopatías (T2, N1-3).

Además, se pueden formular decisiones terapéuticas respecto a su clasificación linfonodal (N), presencia de receptores hormonales (RH) en el tejido tumoral, condición menopáusica y estado general de la paciente. NOTA: El profesor dejó bien claro que el TNM ya nos lo estudiamos por Cirugía de Mama, así que no es necesario estudiarlo otra vez. Es más, la puse en la clase que le envié (para que la corrigiese) y me ha dicho que la quitase o que la pusiese como anexo, para que no la estudiemos. Así que eso he hecho: la dejo como anexo al final de la clase para quien quiera echarle un ojo. Yo, personalmente, ni me la voy a mirar.

6. CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA. Estadios I y II  cáncer de mama operable Estadio III

 cáncer de mama localmente avanzado (punto 12 del guión de la clase).

Estadios IV

 cáncer de mama avanzado o diseminado o metastático (punto 13).

7. FACTORES PRONÓSTICOS Lo más frecuente es que nos encontremos con un tumor operable; los cirujanos operan a la paciente y, después, el oncólogo, trata de estimar el grado de recurrencia y recaídas probables para ese tumor, es decir, para cada caso concreto. Y se estima en base a ciertos factores pronósticos: - Presencia (y número) de metástasis ganglionares: es el factor más importante y es un continuo, a más afectación ganglionar (a mayor N de la TNM), peor pronóstico. Por ejemplo: teniendo en cuenta el número de ganglios afectados, se estima que en ausencia de afectación ganglionar hay una supervivencia del 70% a 10 años; con >20 ganglios afectados, la supervivencia a 10 años es menor del 20%.

- Tamaño tumoral (T): igualmente, es un continuo: a mayor T, peor pronóstico. En tumores N0, cuanto mayor es la T, peor es el pronóstico (por mayor posibilidad de enfermedad micrometastásica sin evidencia de adenopatías). - Estadio tumoral - Grado histológico

Menos importantes, aunque sí son importantes en

- Tipo histológico

pacientes sin afectación ganglionar. Además, hay tipos histológicos, como el tubular, de mejor pronóstico.

- Edad de la paciente: peor pronóstico en menores de 35 años (tumores más agresivos

biológicamente,

y

que

con

más

frecuencia

son

no

hormonosensibles). - Hormonosensibilidad tumoral: expresión de receptores hormonales (RH+). Tiene un alto valor predictivo de cara a la posible respuesta al tratamiento. Tiene también valor pronóstico en los primeros años tras el diagnóstico (hay menos recaídas en pacientes con tumores hormonosensibles). - Sobrexpresión del oncogén Her-2/neu: valor predictivo y valor pronóstico (peor pronóstico cuando el tumor es Her2/neu positivo).

8. TIPOS DE TRATAMIENTO  LOCORREGIONAL: Lo primero que tenemos que hacer es controlar el tumor primario (“el hormiguero” del cual se desprenden “hormigas” a otros focos). El tratamiento locorregional es el que “cura” en un elevado porcentaje de casos. 1. CIRUGIA: - Cirugía radical - Cirugía conservadora de la mama (+ radioterapia, siempre). - Biopsia selectiva del ganglio centinela (así se evitan linfadenectomías innecesarias, que conllevan secuelas importantes y muy molestas). 2. RADIOTERAPIA: - Radioterapia adyuvante (en cirugía conservadora, siempre) - Radioterapia radical - Radioterapia paliativa La radioterapia, como hemos visto, podemos darla después de la cirugía (Rt postQx o adyuvante), como se hace tras la cirugía conservadora (donde es obligada) o bien como tratamiento único o paliativo  SISTÉMICO: Tenemos varias posibilidades: 1. Quimioterapia 2. Tratamiento hormonal 3. Inmunoterapia (Trastuzumab) 4. Otros tratamientos

9. TRATAMIENTO POR ESTADIOS. - Carcinoma in situ (Cis): 

Tratamiento

local

con/sin

profilaxis

hormonal,

en

función

de

la

hormonosensibilidad tumoral. - Estadios I y II (T1-3, N0-1, Mo):  Tratamiento local con tratamiento adyuvante (radioterapia) sistémico y local. - Estadios III (T1-4, N2, Mo), localmente avanzados:  Tratamiento multimodal - Estadios IV (M1) avanzados o diseminados o metastásicos:  Tratamiento sistémico con/sin medidas locales (en mamas catastróficas: ulceradas, con pérdida del complejo areola-pezón, sobreinfectadas, etc).

10. TRATAMIENTO ADYUVANTE 10.a) Base teórica del tratamiento adyuvante Por un lado, el tratamiento adyuvante sirve para el tratamiento de la enfermedad sistémica que supone el cáncer, ya que las repercusiones del desarrollo de la neoplasia y la diseminación de células tumorales a otros tejidos u órganos pueden existir pero no ser evidentes en el momento del diagnóstico: enfermedad micrometastásica, como apuntaba Fisher, que puede observarse hasta en el 20-30% de los casos si biopsiamos la médula ósea (¿Van a desarrollarse todas estas micrometástasis? No se puede saber aún, por eso es mejor adelantarse). Además, debemos tener en cuenta el fenómeno de “ventaja cinética”; al quitar el tumor original, ocurren ciertos cambios en la enfermedad metastásica, que puede evolucionar más rápido. Tal vez este cambio en el patrón de crecimiento se deba al freno de la angiogénesis microtumoral por factores liberados por el tumor primario. De todas formas, esta aceleración de al enfermedad metastásica al quitar el tumor original podemos “usarlo” a nuestro favor, ya que la terapéutica ataca sobre todo a las células que se están replicando, y éstas células lo hacen en mayor medida. Nota: Hay que tener en cuenta que las metástasis de los tumores sólidos se comportan de acuerdo a distintos factores, de modo que su localización estará determinada por el patrón circulatorio, las propiedades físicas y las interacciones moleculares (integrinas, etc); pero el

paso clave para su desarrollo2 (y, de forma indirecta, para su control por parte del oncólogo a través de la terapéutica) es la regulación del crecimiento y el estado celular por factores locales y sistémicos.

La conveniencia de usar un tratamiento adyuvante en las pacientes con cáncer de mama viene soportada, basada y justificada por el modelo sistémico del propio cáncer de mama. Por otro lado, disponemos de tratamientos quimioterápicos y hormonales eficaces, que podemos usar en estos casos. Existe una evidencia clínica de nivel I (que justifica y recomienda la ventaja de usar terapia adyuvante) a partir de estudios clínicos con más de 4000 pacientes, metaanálisis de más de 100.000 pacientes… hay una alta evidencia de que la quimioterapia disminuye el riesgo de recaída y de muertes (supone un aumento del beneficio relativo3 del 30% en el riesgo de recaídas y 20% de muertes).

10.b) Posibles tratamientos adyuvantes (1) Una de las posibilidades es NO dar tratamiento adyuvante: en función de la paciente, su edad, sus factores de riesgo, etc. Si el riesgo de recaída en 10 años es menor del 10%, podemos plantear no dar ttº adyuvante. (2) Hormonoterapia adyuvante: - Tamoxifeno: (20 mg/día x 5 años). Cuidado con el Tamoxifeno porque a pesar de ser un agente antiestrogénico (en la mama), en hueso y útero se comporta como proestrogénico débil. Este agente es el más viejo y es el de elección en PREmenopáusicas, donde la fuente principal de estrógenos sigue siendo el ovario (en postmenopáusicas la fuente principal es la grasa, a través de la conversión periférica). - Inhibidores de aromatasa (con/sin Tamoxifeno) en POSTmenopáusicas.

2

Estadios metastáticos: células aisladas  micrometástasis (avasculares)  metástasis vascularizadas.

3 Beneficio relativo x riesgo de recaída = beneficio absoluto; en el ejemplo anterior, beneficio relativo = 30%; el riesgo de recaída para un caso concreto, pongamos que sea del 10%; el beneficio absoluto sería: 0.30 x 0.10 = 0.03 = una rebaja del riesgo absoluto del 3%, es decir, un 3% de las recaídas. Por ejemplo, en el caso de la hormonoterapia y la quimioterapia como adyuvantes, el beneficio relativo es: 30% para recaídas y 20-25% para muerte. En cambio, el beneficio absoluto (según el riesgo de recaída, como hemos visto en l 15% para recaída.

a fórmula), es del 8-12% mortalidad y

- Análogos LHRH o Ablación Ovárica (AO) en ciertas PREmenopáusicas, donde puede ser una alternativa a la quimioterapia: mujeres jóvenes con muy bajo riesgo, por ejemplo.

PRE = Premenopáusicas; POST = Posmenopáusicas

(3) Quimioterapia adyuvante: - CMF (ciclofosfamida, metotrexate, 5FU). Se da varios meses y se tolera bien. No produce alopecia ni cardiotoxicidad. Se usa en pacientes con bajo riesgo o que presenten comorbilidad. - Antraciclinas (FAC: Adriamicina; FEC). Son superiores a CMF y son de elección en pacientes sin afectación ganglionar. Estos fármacos causan alopecia y cardiotoxicidad... - Esquemas con antraciclinas + taxanos4 (paclitaxel y docetaxel) son superiores en eficacia a las antraciclinas en pacientes con afectación ganglionar (N+). (4) Tratamiento combinado: Quimioterapia + Hormonoterapia. Dado que casi el 80% de las pacientes son hormonosensibles, es lo más habitual (primero se administra la quimioterapia y posteriormente el tratamiento hormonal, que suele durar 5 años).

4

Los Taxanos son inhibidores de la formación de microtúbulos; detienen la división celular, impidiendo que las células que estaban dividiéndose completen dicha división.

(5) Inmunoterapia adyuvante: Trastuzumab en tumores de mama que sobreexpresen el oncogén Her-2/neu (tumores Her2+).

10.c) Esquema general de tratamiento adyuvante - Quimioterapia: - Tumores NO hormonosensibles - Ganglios positivos (N+) y en N0 de alto riesgo. Para considerar a una paciente (que no la enfermedad) como de alto riesgo5 debe cumplir al menos uno de los criterios de alto riesgo: T mayor de 2 cm, no hormonosensibilidad, grado III, edad menor de 35 años, invasión vascular y positividad para Her2. - Valoración individual en N0 con riesgo intermedio (la valoración es más difícil y deben tenerse en cuenta las preferencias y valores de la paciente) - Tratamiento hormonal - En todos los tumores hormonosensibles (RH+) - Radioterapia adyuvante - Si cirugía conservadora - Tras Mastectomía radical, si se observa afectación ganglionar (N+). 11. INMUNOTERAPIA: TRASTUZUMAB. Se trata de un anticuerpo monoclonal, usado desde mayo de 2005, contra Her-2/neu también llamado c-erb-2 (erb-2 es el producto de la expresión del oncogén Her-2/neu); de forma que bloquea el efecto oncogénico de dicho oncogen (bloquea la vía replicativa). Se administra vía intravenosa cada 3 semanas. No causa alopecia, neurotoxicidad ni mielotoxicidad. Pero causa cardiotoxicidad, la mayoría de las veces reversible, por lo cual debemos hacer ECO-cardio de control cada 3 meses. Por tanto, el Trastuzumab está contraindicado en pacientes cardiópatas. Está indicado en pacientes con tumores erb-2(+) que: o bien presentan afectación ganglionar (N+), o bien presentan “N0 y T>1cm”. Es el tratamiento adyuvante que logra una mayor reducción del riesgo de recidiva.

5

Estos criterios se refieren a una paciente de alto riesgo; no son los mismos que los criterios de enfermedad de alto riesgo. Como siempre “no hay enfermedades, sino pacientes enfermos”.

12. CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO. Corresponde a los estadios IIIa (caracterizado por N2: presencia palpable de metástasis axilares homolaterales fijas) y IIIb (caracterizado por T4: Tumor de cualquier tamaño que afecta estructuras extramamarias: pared torácica y/o piel). Los carcinomas inflamatorios, los IIIa, los IIIb…son tumores de mal pronóstico. Por eso, en estos tumores, el objetivo y los resultados del tratamiento pasan por aplicar quimioterapia neoadyuvante (Antraciclinas, a las que se le pueden sumar los Taxanos, ya que su combinación es más efectiva en pacientes con afectación ganglionar (N+), como hemos visto antes). Habitualmente se administran de 4 a 8 ciclos de quimioterapia. Una vez aplicada la quimioterapia, pasamos a valorar la respuesta clínica: si hay respuesta, se plantea la cirugía (seguida de terapia adyuvante: quimioterapia; hormonoterapia si hormonosensible (RH+); radioterapia si cirugía conservadora; Trastuzumab si Her-2(+), existe indicación y no hay contraindicación: cardiopatía, embarazo…). Si no hay respuesta, se puede intentar una quimioterapia de segunda línea, o bien proceder al tratamiento local de rescate: radioterapia preQx, mastectomía radical y quimioterapia, etc.

Con respecto a la neoadyuvancia, que se empezó a usar, como hemos visto, en el cáncer de mama localmente avanzado, hay dos posibilidades adicionales: a) Quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama estadios II (no localmente avanzados) que no pueden ser tratadas con cirugía conservadora de entrada. El resultado en cuanto a supervivencia no cambia si la quimioterapia se da antes o después de la cirugía; lo que sí puede ocurrir es que la T (el tamaño del tumor primario) disminuya, de forma que se pueda llevar a cabo una cirugía conservadora de la mama cuando inicialmente tal vez no se podía o la T contraindicaba dicha intervención. b) Neoadyuvancia hormonal. Esta indicada en pacientes post-menopáusicas con clara hormonosensibilidad (RH+), generalmente de edad avanzada y con estado funcional malo o comorbilidad que aconseje no realizar la cirugía de entrada o que impida administrar quimioterapia. El estándar son los inhibidores de la aromatasa (tratamiento ≥ 4 meses). Tienen una tasa de respuestas aceptable, pero logra la remisión completa en <10% casos. De todas formas, la neoadyuvancia hormonal asocia, como hemos dicho, mayores tasas de respuesta y conservación mamaria, y, en estos casos, permite además esperar a que la paciente esté en mejores condiciones para ser intervenida.

13. CANCER DE MAMA METASTÁSICO El cáncer de mama avanzado (o metastático, o diseminado) se refiere a aquéllos cánceres de mama que han dado metástasis, las cuales son detectadas, se haya extirpado o no el tumor primario; es decir, formen parte de una enfermedad tumoral con tumor primario presente o bien se deban a una recaída del tumor que se extirpó. No se refiere, por tanto, a micrometástasis, que pueden suceder en cualquier estadio (desde el principio de la enfermedad) y suelen pasar inadvertidas.

Localización frecuente de metástasis/recaídas (Como primer sitio de recaída) - Hueso: 20-60% - Recaída locorregional: 20-40% - Pulmón/pleura: 15-25% - Hígado: 5-15% - SNC: 5-10%

El cáncer de mama puede dar metástasis en casi cualquier parte del cuerpo.  ESTUDIO INICIAL DE LAS METÁSTASIS: Hay que partir del hecho de que la mediana de supervivencia son 2 años, con una supervivencia a 5 años < 5%. Se trata de pacientes prácticamente incurables (excepto casos concretos). Hay que procurar aumentar la vida (aumentar la supervivencia) pero reduciendo la morbilidad (aumentar la calidad de vida en la medida de lo posible). Procederemos a realizar: a) Valoración de la paciente: sus factores de riesgo, su comorbilidad; b) Estudio de extensión de la enfermedad tumoral: TAC tóraco-abdominal, TAC craneal, gammagrafía ósea (rastreo óseo), marcadores tumorales séricos (CA 153). Otras técnicas también útiles son RMN, TAC-PET, etc; c) Análisis de marcadores de sensibilidad predictivos para el tratamiento sistémico, de forma que podamos decidir cómo plantear las medidas terapéuticas según el tipo de enfermedad y el estado de la paciente. Si volvemos atrás, recordaremos que cuando hablábamos de los factores pronósticos, decíamos que la hormonosensibilidad tumoral (RH+) y la sobrexpresión del oncogén Her-2/neu (Her-2+) tenían valor predictivo, sobre todo el RH+. Tipos de enfermedad: Distinguimos dos tipos:

-

Paciente con un alto riesgo: progresión rápida, presencia de metástasis viscerales, ILE6 corto.

-

Paciente con bajo riesgo: progresión lenta, ILE largo, metástasis óseas (en el cáncer de mama son de mejor pronóstico, al contrario que en otros tumores) y ausencia de metástasis viscerales.

NOTA: Hay un caso especial que puede ser “curable” (alta supervivencia a 5 años), la enfermedad metastásica con localización única. Por ejemplo: metástasis a pulmón como nódulo pulmonar solitario (NPS); en este caso, obviamos el esquema terapéutico y hacemos una cirugía torácica para quitar el NPS. Después daremos terapia adyuvante, pero hemos conseguido quitar la metástasis 6

ILE: Intervalo Libre de Enfermedad = Período sin recurrencia desde que se quito el tumor primario. Y se trató la enfermedad.

 SECUENCIA DE TRATAMIENTO: El tratamiento se aplica de forma secuencial, dado que contamos con distintos tipos de tratamiento y debemos adaptarlos a cada paciente para obtener el mejor control y los mejores resultados. .Como hemos dicho, contamos con distintos tratamientos. El uso de uno u otro dependerá de cada caso concreto: indicaciones, contraindicaciones, estado general, tipo de tumor: RH +/-, erb-2 +/-, etc. Contamos con: - Hormonoterapia: tamoxifeno, inh.aromatasa, fulvestrant, progestágenos - Quimioterapia: antraciclinas, taxanos, alquilantes, 5FU, etc - Inmunoterapia: trastuzumab (Ac monoclonal anti-Her2neu) - Radioterapia paliativa - Cirugía paliativa - Tratamiento de soporte: difosfonatos, dolor, etc Cabe destacar dos aspectos: la hormonoterapia proporciona una respuesta lenta, pero más duradera, mientras que la quimioterapia ofrece una respuesta rápida, pero habitualmente más breve. Hay que tenerlo en cuenta a la hora de aplicarlas, pues la respuesta no es homogénea  ¿QUÉ PODEMOS CONSEGUIR CON EL TRATAMIENTO? Podemos conseguir la respuesta de la paciente. Podemos

conseguir

aumentar

la

supervivencia tanto global como libre de

progresión,

sobre

todo

la

hormonoterapia, y la calidad de vida.

Por tanto, si podemos, es mejor dar tratamiento hormonal, pero ¡ojo!: - No se usa en presencia de enfermedad visceral (metástasis viscerales) ni en tumores que no expresen receptores estrogénicos - Cuidado al usarlo en pacientes Her2 + - Duración mayor de la respuesta, pero aparece más lentamente que con la quimioterapia. - Valoración de quimioterapia si se trata de localización única (metástasis única o bien, varias pero en la misma localización).

El esquema actual de tratamiento hormonal adyuvante en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en fase avanzada, es el siguiente:

IA = Inhibidores de la Aromatasa  Antiestrogénico puro  IA 3ª gen. Irrevers.  Acetato de megestrol

En pacientes con cáncer de mama Her2+ el tratamiento estándar de primera línea en pacientes que precisan quimioterapia, será quimioterapia+Trastuzumab. La razón es que esta combinación ha demostrado mejoría en la tasa de respuestas del tumor y en la supervivencia de las pacientes. 14. OTRAS TERAPIAS NOVEDOSAS. Hay muchas nuevas herramientas terapéuticas que están saliendo cada día, sobre todo dirigidas contra dianas moleculares: antiHer-2, antiFCEV o anti-VEGF (anti factor de crecimiento del endotelio vascular, es decir, antiangiogénicos), etc; terapia génica, inmunización frente a Her-2 mediante vacuna… Los últimos dos fármacos aprobados de este grupo para el cáncer de mama son: - Bevacizumab, un antiangiogénico consistente en un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV o VEGF). En los estudios que se hicieron con este fármaco en el estadio III de la enfermedad, se observó un aumento de la apoptosis sin cambios en la proliferación celular, disminución de la expresión microtumoral de receptores para el factor angiogénico; así como respuesta clínica y disminución de la vascularización tumoral. En estadio IV, cuando se combina con quimioterapia, aumenta las respuestas y su duración. - Lapatinib. Un fármaco oral, indicado solo en paciente Her2+ cuyo tumor ha empeorado tras recibir Trastuzumab. Produce una inhibición de la actividad tirosinquinasa tanto de Her2 como de Her1.

ANEXO I: TERMINOLOGÍA. Algunos términos que no sé si han quedado claros a lo largo de estas clases

-

Factor predictivo: es distinto de factor pronóstico, e indica la posibilidad de respuesta al tratamiento (por ejemplo, la expresión de receptores de estrógenos es un factor pronóstico positivo para la supervivencia y también es un factor predictivo positivo de respuesta al tratamiento)

-

Tratamiento adyuvante: es el tratamiento que se administra después del tratamiento local o locorregional definitivo para disminuir el riesgo de recaída local (radioterapia) o a distancia (quimioterapia, hormonoterapia, inmunoterapia).

-

Tratamiento neoadyuvante: es el tratamiento que se administra antes del tratamiento local o locorregional definitivo para facilitar el tratamiento local (p.e. para hacer resecable un tumor inicialmente irresecable) o para tratar precozmente la enfermedad micrometastásica. Se puede hacer con quimioterapia, con quimiorradioterapia combinada o con otros tipos de tratamiento sistémico.

ANEXOII: CLASIFICACIÓN TNM (AJCC 2002) Clasificación clínica y patológica. T- TUMOR PRIMARIO (CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y PATOLÓGICA) Tx.- No es posible valorar el tumor primario. T0 - No evidencia de tumor primario. Tis- Carcinoma in situ Tis (DCIS)- carcinoma ductal in situ Tis (LCIS)- carcinoma lobulillar in situ Tis (Paget)- enfermedad de Paget del pezón sin tumor subyacente T1 - Tumor de 2 cm. o menos de diámetro máximo. T1mic -Microinvasión de 0.1 cm de diámetro como máximo (si es multifocal, considerando solo el diámetro mayor, no la suma de todos los focos) T1a – Tumor de más de 0.1 cm pero no superior a 0.5 cm. de diámetro máximo. T1b - Más de 0.5 cm. pero no más de 1 cm. de diámetro máximo. T1c - Más de 1 cm. pero no más de 2 cm. T2 - Tumor mayor de 2 cm. pero no superior a 5 cm. T3 - Tumor mayor de 5 cm. T4 - Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la piel o a la pared torácica. T4a - Extensión a la pared torácica (incluye costillas, músculos intercostales y serrato, pero no los músculos pectorales). T4b - Edema (incluyendo “piel de naranja”), ulceración de la piel de la mama o satelitosis cutánea confinada a la misma mama. T4c - Ambos criterios (T4a y T4b). T4d - Carcinoma inflamatorio (induración y eritema difusos de la mama, generalmente con un margen erisipeloide, generalmente sin masa palpable subyacente).

cN - GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES (CLASIFICACIÓN CLÍNICA). Nx - No es posible valorar los ganglios linfáticos. N0 - No metástasis ganglionares regionales. N1 - Metástasis en uno o más ganglios axilares ipsilaterales móviles. N2 - Metástasis en uno o más ganglios axilares ipsilaterales adheridos entre sí o a otras estructuras, o metástasis clínicamente aparentes en ganglios mamarios internos ipsilaterales en ausencia de metástasis ganglionares axilares clínicamente evidentes. N2a - Metástasis en uno o más ganglios axilares ipsilaterales adheridos entre sí o a otras estructuras N2b - Metástasis clínicamente aparentes solo en ganglios mamarios internos ipsilaterales en ausencia de metástasis ganglionares axilares clínicamente evidentes. N3 - Metástasis en ganglios infraclaviculares ipsilaterales o metástasis clínicamente aparentes en ganglios mamarios internos ipsilaterales, en presencia de metástasis ganglionares axilares ipsilaterales clínicamente evidentes; o metástasis en ganglios supraclaviculares ipsilaterales con o sin afectación axilar o de mamaria interna N3a - Metástasis en ganglios infraclaviculares ipsilaterales en presencia de metástasis ganglionares axilares ipsilaterales clínicamente evidentes N3b - Metástasis en ganglios mamarios internos ipsilaterales, en presencia de metástasis ganglionares axilares ipsilaterales clínicamente evidentes N3c - Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsilaterales con o sin afectación axilar o de mamaria interna pN - GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES (CLASIFICACIÓN PATOLÓGICA). [Es distinta a la anterior; no la voy a poner porque es muy complicada y no merece la pena que la sepamos] M - Metástasis a distancia. Mx - No es posible valorar la presencia de metástasis a distancia. M0 - No metástasis a distancia. M1 - Metástasis a distancia

ESTADIFICACIÓN 0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

- Tis N0 M0 - T1 N0 M0 - T0 N1 M0 , T1N1M0, T2 N0 M0 - T2 N1 M0 , T3 N0 M0 - T0 N2 M0, T1 N2 M0, T2 N2 M0, T3 N1 M0, T3 N2 M0 - T4 N0M0, T4 N1 M0, T4N2M0 - T0-4 N3 M0 - T0-4 N0-4 M1

Jesús Abenza Campuzano (JAC&EML) Pues hasta aquí mi última clase (la última que tenía que pasar, al fin). Esta vez me toca saludar a los chicos. Y a sabiendas de que voy a infringir la sagrada norma de no alargar la clase hasta un número impar de páginas por el capricho de la dedicatoria, lo voy a hacer. Total, a estas alturas, una página más tampoco es un gasto descomunal. Así que allá vamos, comencemos a pasar lista:

- Moha(mmed) Bouazzaoui, Edu Gil y Carlos Sánchez: “El Trío del Coche”. Después de 6 años de disparates y barbaridades, de momentos sensibles (los menos) y momentos salvajes, ya sabía que la noche de la cena sería el reencuentro de Los 4 Fantásticos, jeje. Sólo espero que no perdamos el hilo… si ahora son gordas, no me quiero imaginar cómo serán cuado los 4 tengamos pasta, jeje. Eso sí, más vale que no coincidáis los 3 haciendo la residencia, por el bien del hospital. Por cierto, Edu, vaya caminata nos dimos con Nico y María… llegué a casa a las 10 de la mañana, calado hasta los huesos. Eso sí: mereció la pena. Muy mucho. - Salva: vaya fiestas nos hemos pegado. Tu piso siempre ha tenido un tercio de Heineken y una cama para mí; qué más puedo pedir. Ya sabes, conmigo, lo que te haga falta. - Diego (relaciones públicas): otro que tal, jeje, te tengo asociado al Caribe, a las Juntas de Facultad, a las fiestas en Keeper (Novo Bar), a la biblio, al “no te vayas, quédate en mi piso”, etc; así que dudo mucho que me olvide de ti porque, sobre todo, eres genial. - Moreno (buen amigo, mi conciencia en Mazarrón y futuro receptor hepático), Fernando (un gran conversador y un gran bebedor de sidra), Pedro (un tío con un corazón más grande que él mismo), Guille (el más auténtico de todos y el que más ha cambiado). Entre cenas y fiestas, nos lo hemos pasado genial. Y que así continúe. - Carlos Iglesias (Patitas de Cangrejo, brother), Sebas (Toyaco’s Griffin, no deja títere con cabeza), Toni (el Master, un auténtico genio), Rafa “El Moreno” (jeje, un tío que me quiere y al que quiero, y encima con barba), Mario (un sentido del humor genial), José María Ayala (un cachondo y excelente persona), “Los Hermanos Castillo”, jeje, José María y José Manuel (otros dos con los que da gusto conversar), Javi Simón (a caminar se aprende caminando, no dejes de escribir), Blas (hemos hablado poco, pero se nota de lejos que eres buena gente). - Fuentes, Trocus, Paco Sarabia, Fito, Rafa, Emilio y Caste (del club de los que siempre chapamos, donde quiera que vayamos; y luego a desayunar). Las fiestas de Medicina de este año pueden dar fe de ello, así como la Seguridad del Campus. Pero me fallasteis el día de lacena de navidad, no os vinisteis a Novo; María, Nico, Edu Gil y yo sí nos enteramos de cuánto y cómo llovía en Murcia mientras daban el sorteo de Navidad. - Emilio Peña (ya eres líder, nene), Álex, Domingo: con estos tres la conversación, el debate y la risa están asegurados. Y encima, buena gente. - Andrés: una persona maravillosa, compañero de biblioteca muchos años y amigo para lo que te haga falta. Te deseo mucha suerte en el país valenciano (tú me entiendes). - EML: compay, ya sabes. No te diré nada que no sepas o que no te haya dicho a lo largo de todos estos años. Sólo espero que tengas mucha suerte y consigas todo cuanto te propongas. Ya sabes que tienes una casa en Lorquí y en Mazarrón; y una botella de Sapphir/Brugal reservada. Y un abrazo cuando lo necesites. Cosas pendientes: un viaje por Bélgica, jeje. - Al que se me haya olvidado, por favor, que se de por saludado (ahora mismo, día 1 de enero, casi las 4 de la tarde, a punto de irme a la cama después de la fiesta de Nochevieja, mi cerebro no da más de sí). Un abrazo para todos y cada uno de los chicos de la clase. Jesús Abenza Campuzano (JAC&EML).