Down Syndrome.docx

DOWN SYNDROME = DS = KELAINAN KROMOSOM GENETIK 21 MENYEBABKAN KETERLAMBATAN PERKEMBANGAN dan INTELEKTUAL. HEART DEFECTS dan MITOKONDRIA Down Syndrom (DS) adalah penyebab utama cacat jantung kongenital (CHD), terutama cacat bantalan endokardial, cacat septum atrioventrikular paling sering diikuti oleh cacat septum ventrikel dan tetralogi Fallot. Analisis transkriptom pada jaringan jantung janin manusia dari subyek DS menunjukkan regulasi penurunan global NEMGs, terutama enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif dari lima jaringan pernapasan kompleks. Gen Hsa21 DYRK1A dan RCAN1, yang memainkan peran dalam jalur calcineurin (protein fosfotase 3 yang bergantung pada kalsium) / NFAT, diyakini mempengaruhi aktivitas mitokondria dan morfologi selama perkembangan jantung. Tikus NFATc-null menunjukkan kelainan fenotip yang mirip dengan yang diamati pada DS di manusia dan 65% tikus NFATc1-4-null memiliki cacat bantalan endokardial. Bahkan ekspresi DYRK1A yang sederhana mengurangi aktivitas dan level protein NFATc dan dapat menyebabkan cacat vaskular dan jantung. Penghambatan aktivitas mitokondria di Nfatc3 - / -; Nfatc4 - / - cardiomyocytes menunjukkan bahwa jalur calcineurin/NFAT mempengaruhi aktivitas mitokondria selama perkembangan jantung. Pada janin dan jantung manusia DS, NFATc3 dan NFATc4 ditemukan secara signifikan penurunan regulasi sementara DYRK1A dan RCAN1, yang terlibat dalam regulasi tingkat fosforilasi NFATc, dinyatakan berlebihan karena efek dosis. Ketika fenotip mitokondria sudah dianalisis, fibroblast dari janin DS dengan cacat jantung kongenital menunjukkan keadaan pro-oksidatif kronis lebih jelas sehubungan dengan janin tanpa kardiopati. Perbedaan yang signifikan dalam respirasi mitokondria, aktivitas kompleks I dan produksi ROS telah diamati, menunjukkan hubungan antara fungsi mitokondria dan fenotip jantung. Replikasi NRIP1-dependent gen yang terlibat dalam fungsi mitokondria mungkin terkait juga dengan hipertrofi ventrikel, yang terjadi pada DS setelah lahir, kemungkinan sebagai akibat dari berkurangnya aktivitas rantai transpor elektron mitokondria dan konsumsi oksigen. Ekespresi berlebih NRIP1 pada tikus transgenik menghasilkan hipertrofi jantung. Perubahan fungsi mitokondria yang diamati pada hipertrofi jantung ventrikel kanan terutama disebabkan oleh disfungsi kompleks I. Hsa21 miR-155 atau represor gen TFAM, telah dihipotesiskan menjadi induser (molekul yang meregulasi ekspresi gen) dari hipertrofi jantung. Para penulis menyarankan bahwa penghambatannya mungkin memiliki potensi klinis untuk melawan patologi ini. Komplikasi PJK pada pasien dengan DS adalah pengembangan hipertensi pulmonal (PH) dan lesi terkait umum lainnya yaitu Patent Ductus Arteriosus (cacat jantung akibat adanya maslah pada perkembangan jantung) dan stenosis pulmonal. Baik perubahan fungsional dan struktural mitokondria terjadi pada hipertensi pulmonal. melaporkan bahwa sel-sel otot polos diisolasi dari pembuluh paru tikus dengan pulmonal hipertensi menunjukkan kekurangan dalam kegiatan kompleks I-III, peningkatan mitochondrial ROS generation dan mengubah potensial membran mitokondria. Dalam sel-sel otot dari

pasien dengan hipertensi pulmonal, gangguan dari retikulum endokard mitokondria normal telah diamati. DIABETES TIPE 2, OBESITAS, dan MITOKONDRIA Anak-anak dengan DS menunjukkan peningkatan risiko dalam mengembangkan berbagai gangguan endokrin seperti diabetes tipe 2 dan obesitas anak-anak. Bukti yang muncul mendukung hipotesis yang berpotensi menyatukan bahwa fitur yang menonjol dari diabetes tipe 2 dan kondisi terkait obesitas disebabkan oleh disfungsi mitokondria dan oleh kapasitas bioenergetik yang terganggu. Mengingat peran penting bahwa mitokondria subsarcolemmal(membran sel dari sel serat otot lurik) miliki untuk biogenetic support dari transduksi sinyal, oksidasi lemak, dan transportasi substrat, gangguan aktivitas rantai transpor elektron di lokasi sub seluler mungkin memiliki relevansi khusus dengan patogenesis resistensi insulin pada diabetes tipe 2. Pengurangan aktivitas rantai transpor elektron yang tidak proporsional diamati pada fraksi mitokondria subsarcolemmal(membran sel dari sel serat otot lurik) pada subjek diabetes tipe 2 dan obesitas dibandingkan dengan sukarelawan yang tidak dipengaruhi. Mitokondria dari otot rangka manusia ditemukan lebih kecil dan mengurangi aktivitas kompleks I pada diabetes tipe 2 dan obesitas. Menariknya NRIP1 dan PGC-1α keduanya memainkan peran kunci dalam regulasi transkripsi gen terlibat dalam homeostasis energi. Ekspresi dan aktivitas promotor CIDEA, (yaitu faktor pengatur penting dalam fungsi sel adiposa dan obesitas), ditekan oleh NRIP1 dan diinduksi oleh PGC-1α, melalui ERRα dan aktivitas NRF-1. NRIP1 dan PGC-1α juga terlibat dalam ambilan glukosa dan oleh karena itu dalam fisiopatologi diabetes melalui regulasi dari ekspresi INSULIN SENSITIF GLUKOSA TRANSPORTER GLUT4 dan lokalisasi sub-selulernya. Penipisan NRIP1 meningkatkan parameter metabolik di kedua otot oksidatif dan proses glikolitik sehingga menunjukkan bahwa NRIP1 mungkin menjadi target terapeutik potensial dalam pengobatan resistensi insulin pada pasien diabetes obesitas dan tipe 2. Selanjutnya, tikus yang kekurangan Nrip1 itu ramping, menunjukkan resistensi terhadap obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak dan dapat meningkatkan konsumsi oksigen. Ekspresi mesin fusi sangat penting dalam metabolisme melalui pemeliharaan arsitektur jaringan mitokondria. Memang, diketahui bahwa obesitas pada manusia dan tikus dikaitkan dengan penurunan ekspresi Mfn(Mitofusin). Secara khusus Mfn2(mitofusin-2 yaitu protein yang dienkode oleh gen MFN2) mengurangi ekspresi dapat menjelaskan beberapa perubahan metabolik yang berhubungan dengan obesitas. Selanjutnya pengolahan proteolitik yang diubah dari GTPase OPA1, pada manusia dikaitkan dengan resistensi insulin. Selain itu hilangnya protease mitokondria OMA1, yang mengubah pemrosesan OPA1, menyebabkan obesitas dan merusak termogenesis pada tikus.

GANGGUAN IMUN dan MITOKONDRIA Anak-anak dengan DS dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, biasanya pada saluran pernapasan bagian atas, dan gangguan autoimun, termasuk hipotiroidisme dan penyakit celiac. Kelainan sistem kekebalan yang terkait dengan DS meliputi: perubahan nomor pada B dan T-sel, dengan penurunan yang jelas dari naive lymphocytes, ketidaknormalan fungsi dan pengembangan timus, gangguan proliferasi sel T yang diinduksi mitogen, mengurangi respon antibodi spesifik terhadap imunisasi dan gangguan neutrophil chemotaxis (migrasi neutrofil). Tingkat respirasi limfosit pada anak-anak dengan DS ditemukan lebih lambat dibandingkan pada kelompok kontrol. Perbedaan-perbedaan ini dapat mencerminkan tingkat yang relatif lebih rendah dari konversi energi mitokondria pada anak-anak DS yang mungkin terkait dengan beberapa temuan patologis yang berkaitan dengan gangguan ini, seperti cacat pada potensial membran mitokondria bagian dalam. Campello dkk. menunjukkan bahwa transportasi mitokondria selama migrasi limfosit membutuhkan fisi mitokondria. Baru-baru ini Buck dkk. menunjukkan bahwa peremajaan mitokondria adalah mekanisme pemberian sinyal yang menginstruksikan pemrograman metabolik sel T. The authors showed that TEffector (TE) cells have punctuate mitochondria, while TMemory (TM) cells maintain fused networks. Additionally the loss of OPA1 decreased survival of TM lymphocytes, which was associated with altered cristae structure and decreased spare respiratory capacity. TE cells could be shifted to a TM fate according to changes of mitochondrial dynamics. These data suggest that, by altering cristae morphology, fusion in TM cells configures electron transport chain (ETC) complex associations favoring OXPHOS and fatty acid oxidation, while fission in TE cells leads to cristae expansion, reducing ETC efficiency and promoting aerobic glycolysis. Para penulis menunjukkan bahwa sel TEffector (TE) telah menekankan mitokondria, sementara TMemory (TM) sel mempertahankan jaringan berfusi. Selain itu hilangnya OPA1 menurunkan kelangsungan hidup limfosit TM, yang dikaitkan dengan perubahan struktur cristae dan penurunan kapasitas pernapasan cadangan. Sel TE dapat digeser ke TM-fate sesuai dengan perubahan dinamika mitokondria. Data ini menunjukkan bahwa, dengan mengubah morfologi krista, fusi dalam sel-sel TM mengkonfigurasi asosiasi kompleks rantai elekronik (ETC) yang mendukung OXPHOS dan oksidasi asam lemak, sementara fission dalam sel TE mengarah ke ekspansi krista, mengurangi efisiensi ETC dan mempromosikan glikolisis aerobik.

KESIMPULAN

Peningkatan jumlah penelitian memberikan bukti bahwa kelainan mitokondria memainkan peran dalam manifestasi klinis utama DS seperti cacat saraf dan hipotonia. Selain itu, disfungsi mitokondria dapat berkontribusi untuk meningkatkan kerentanan individu dengan DS untuk kondisi klinis di mana perubahan metabolisme energi dapat memainkan peran, seperti cacat jantung, hipotonia, penyakit Alzheimer, diabetes tipe 2, obesitas dan gangguan kekebalan tubuh. Melawan defek mitokondria dapat meningkatkan dan / atau mencegah beberapa aspek fenotipe DS yang memberikan kualitas hidup yang lebih baik untuk individu DS dan keluarga mereka.