Disolucion.pdf

 Un fármaco en forma farmacéutica solida debe disolverse en los fluidos del tracto gastrointestinal antes de su absorción.  La velocidad del proceso de disolución puede influenciar la velocidad y magnitud de la absorción, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad farmacológica del preparado farmacéutico.

Comprimido o Cápsula

disolución disgregación

Gránulos

disolucion

Fármaco en solución

absorción

Fármaco en el torrente sanguíneo

disolución disgregación

Gránulos disgregados

Disolución muy lenta e incompleta Disolución rápida y completa

 Si el proceso de disolución se encuentra bloqueado, la absorción del fármaco no tiene lugar, lo que originará fallas terapéuticas.  Si la velocidad de disolución es lenta o incompleta, el nivel sanguíneo alcanzado con el fármaco resultará bajo e insuficiente para lograr un efecto terapéutico adecuado.  Las características de disolución para predecir biodisponibilidad desde formas farmacéuticas sólidas no es completamente útil si no se han obtenido correlaciones con las características de absorción de los fármacos.

A favor de un gradiente de concentració n

Difusión pasiva

Regida por la ley de Fick

Zona de mayor concentración a una de menor concentración

𝒅𝑴 𝑺𝒎 𝑲𝒎Τ𝒔 𝑫 𝑪𝒊 − 𝑪𝒑 = 𝒅𝒕 𝒉

𝒉 Espesor de la membrana

𝒅𝑴 𝒅𝒕

Velocidad de difusión a través de la membrana

𝑺𝒎

Área de la Membrana

𝑲𝒎Τ𝒔

Coef. de reparto entre la membrana y el medio acuoso gastrointestinal

𝑪𝒊

Conc. Del fármaco en el compartimento intestinal

𝑪𝒑

Conc. Del fármaco en el plasma

 Esta ecuación permite concluir acerca de los factores que influyen en la absorción por difusión pasiva de los fármacos  Luego de la administración por VO el compartimento GI contiene una alta concentración de fármaco en relación al plasma.  Las membranas biológicas son predominantes lipófilas y los fármacos penetran estas barreras principalmente en su forma molecular NO DISOCIADA.  Coeficiente reparto lípido/agua (K) juega un papel importante debido a que substancias de carácter lipofílico penetran más fácilmente la barrera GI.

 El coeficiente de reparto es la expresión de las características de distribución de una especie química entre una fase lipídica y una acuosa según se expresa en la ecuación siguiente.

𝐶𝑙 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑙𝑖𝑝𝑖𝑑𝑖𝑐𝑎 𝐾= = 𝐶𝑎 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑎𝑐𝑢𝑜𝑠𝑎

Fases lipídicas (in vitro): Cloroformo, hexano y octanol

Si bien implica que las moléculas más lipofilicas serán mejor absorbidas, los fármacos deben poseer una cierta solubilidad en agua, para poder ser distribuidos al otro lado de la membrana

CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL PROCESO DE DISOLUCION

Disolución es considerado un fenómeno inverso a la cristalización

Desintegración de la estructura cristalina bajo la acción del disolvente que le rodea Las partículas se distribuyen en la fase solvente por el proceso de difusión que tiene lugar a partir de la superficie del solido llegando a ocupar todo el seno de la solución

Transferencia de las moléculas de un fármaco desde su estado sólido a un medio acuoso

Velocidad de disolución

𝒅𝑪 = 𝑲 𝑪𝒔 − 𝑪 𝒅𝒕

Solubilidad del sólido en el medio

Concentración del soluto a tiempo t Constante de disolución

De este modo aplicando la ley de difusión de Fick: Cantidad de una substancia que difunde

tiempo

Coeficiente de Difusión

Gradiente de Concentración

𝒅𝒎 𝒅𝒄 = −𝑫𝑨 𝒅𝒕 𝒅𝒙 Área

D tiene dimensiones de área por unidad de tiempo Ejemplo: cm2seg-1

La ecuación bajo las circunstancias descritas se expresa como: 𝑑𝑚 𝐷𝑠 = 𝐶𝑠 − 𝐶 𝑑𝑡 ℎ O bien:

𝑑𝐶 𝐷𝑆 = 𝐶𝑠 − 𝐶 𝑑𝑡 𝑉ℎ 𝒅𝑪 = 𝑲 𝑪𝒔 − 𝑪 𝒅𝒕

m= masa del soluto a un tiempo t dm/dt= velocidad de disolución del sólido, en términos de masa D= coeficiente de difusión del soluto en la solución S= superficie del sólido expuesta al solvente Cs= solubilidad del sólido en el solvente a la temperatura del experimento C= concentración del soluto a tiempo t V= volumen de la solución K= constante de velocidad de disolución dC/dt= velocidad de disolución, en términos de velocidad de cambio de concentración del soluto

𝐷𝑆 𝐾= 𝑉ℎ Ecuación que para sistemas en los cuales se mide la velocidad de disolución intrínseca donde no existe variación apreciable de la superficie del sólido que se disuelve, adoptaría la forma:

𝐷 𝐾= 𝑉ℎ Cuando C es considerablemente menor que la solubilidad Cs el sistema constituye una condición “sink” y la concentración C puede ser eliminada de la ecuación 𝑑𝑀 𝐷𝑆𝐶𝑠 = 𝑑𝑡 ℎ

Si la superficie es mantenida constante, como sucede en aquellos casos en que se comprime fuertemente la substancia pura y se deja solamente una cara expuesta al medio solvente, la ecuación quedaría reducida a:

𝒅𝑴 = 𝑲𝑺 𝒅𝒕

Con este método se mide la velocidad de disolución intrínseca, la cual se expresa en masa/tiempo/área. Esta forma de cuantificar la velocidad de disolución en una forma farmacéutica.

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

La disolución de solidos depende de factores fisicoquímicos

Características del soluto

Esencialmente en su solubilidad

Modificaciones en el medio

Espesor de la capa

A. Factores que dependen del medio de disolución. a) Intensidad de la agitación b) Temperatura c) Composición del medio: - pH - Viscosidad - Presencia de adsorbentes - Tensión superficial - Sales u otros compuestos B. Factores que dependen del sólido a disolver: a) La solubilidad, que depende de: - La naturaleza química: sal, ácido, éster, etc - El polimorfismo - Las impurezas b) La superficie libre, que depende de: - El tamaño de las partículas - De la porosidad

FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO DE DISOLUCION

A) Intensidad de la agitación

B) Influencia de la temperatura

La difusión de las moléculas del soluto desde esta capa es proporcional a la movilidad de las moléculas a través de ésta e inversamente a su espesor.

Un proceso endotérmico es favorecido por el aumento de temperatura, no así los procesos exotérmicos (calores de disolución negativos)

El espesor de esta capa es susceptible de variar bajo la influencia de factores como la agitación, la viscosidad, la adsorción

La mayoría de los sólidos presentan calores de disolución positivo. Cualquier aumento de T favorece la solubilidad

C. Influencia de la composición del medio de disolución a) Influencia del pH En ácidos débiles la velocidad de disolución incrementa cuando se aumenta el pH En bases débiles menor velocidad de disolución al aumentar el pH b) Viscosidad El coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad del medio, influye de forma negativa a la velocidad de disolución, el movimiento de las moléculas en la capa de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad. La relación entre el coeficiente de difusión y la viscosidad viene dada por la ley de StokesEinstein 𝑅𝑇

𝐷 = 6𝜋𝑛𝑟𝑁

Existe una ley empírica que relaciona velocidad de disolución con viscosidad Constantes

Velocidad de disolución

𝑹 = 𝑲𝜼𝛼 Viscosidad

Log R

m= 𝛼

𝑳𝒐𝒈 𝑹 = 𝑳𝒐𝒈 𝑲 − 𝛼 𝑳𝒐𝒈 𝜼

Log 𝜂

c) Influencia de los Adsorbentes Durante el proceso de Disolución: la gradiente de Concentración disminuye

Y también disminuye la velocidad de disolución

Al añadir un adsorbente al medio, las moléculas del soluto se fijan al adsorbente

la gradiente de Concentración y la velocidad de disolución se mantienen constantes

A

d) Influencia de la Tensión superficial Tensioactivo: son aquellos que disminuyen la tensión superficial del medio

Fluido Gástrico= 45 dinas/cm Agua: 72 dinas/cm

Si se emplea un fármaco en forma de polvo fino, la velocidad de disolución aumenta

favorecen la velocidad de disolución

Polisorbato 80 produce incremento de veloc. de disolución de la fenacetina

La tensión superficial del fluido gástrico es mas bajo que el agua

ASA: Cuando aumenta el tamaño granulométrico del p.a la velocidad disminuye

Mejoran la humectación del sólido con el medio

Existe mayor superficie de contacto

Aumentan la solubilidad de productos insolubles o poco solubles

Efecto de solubilidad micelar

Acción de los Tensioactivos

La concentración del Tensioactivo debería estar sobre la Concentración micelar crítica CMC

e) Influencia de la presencia de sales u otros compuestos Cuando se introducen sustancias iónicas neutras (NaCl) o no iónicas (dextrosa) pueden modificar la velocidad de disolución, favoreciendo o limitando la disolución

Al agregar electrolitos a una solución, puede modificarse el producto de la solubilidad de un soluto y, de esta manera, su solubilidad

FACTORES QUE DEPENDEN DEL SÓLIDO A DISOLVER A) Solubilidad

Parámetro termodinámico

Concentración de la solución de un fármaco en equilibrio con el soluto

Factor más importante en la velocidad de disolución, según la ecuación de Noyes y Whitney

a) Naturaleza química del sólido Si el disolvente es el agua, se disocia en iones con facilidad Decrece la solubilidad a medida que los grupos polares OH, COOH, CO, CONH2, respecto a los no polares, disminuye en la molécula

Velocidad de disolución “in vitro” de varias formas de tetraciclina, expresada en mg/cm2/min

MEDIOS SIMULADOS FORMA DE TETRACICLINA

Intestinal Intestinal Gástrico neutro Alcalino

Clorhidrato

4,1

1,8

3,8

Base Complejo hexametafosfato sódico

2,6

<0,001

<0,001

6,1

1,7

26

Tetraciclina fenolsulfoftaleína

0,12

0,09

3

FACTORES QUE DEPENDEN DEL SÓLIDO A DISOLVER

b) Polimorfismo Propiedad que tienen las sustancias de existir en más de una forma cristalina HÁBITO: Apariencia externa del cristal. Ej: tabulares, laminares, prismáticos, aciculares

ESTRUCTURA INTERNA: Se detecta mediante espectro de difracción de rayos X, modifican por P, T, calor, molienda o pulverización.

Polimorfismo HÁBITO: Puede ser modificado por: supersaturación del líquido madre, naturaleza del solvente de cristalización, presencia de impurezas

Polimorfos de mayor energía libre, son los más inestables pero son los más solubles Las formas polimórficas representan diferentes estados de actividad termodinámica y diferentes propiedades F-Q

Ejemplos Palmitato de cloranfenicol: 3 formas cristalinas (A.B y C) y una amorfa (3.6) Sulfapiridina y ASA: 6 polimorfos distintos con diferentes características de solubilidad

Carbamazepina: 2 formas polimórficas, alfa y beta.

ESTADOS CRISTALINOS

METODOS EMPLEADOS PARA CARACTERIZAR POLIMORFOS  Microscopía  Punto de fusión  Analisis térmico (DSC, DTA o TGA) calor  Espectroscopia infrarroja  Difracción de rayos X  Microscopía electrónica de barrido  Análisis termogravimétrico (TGA) peso  Estudios de disolución o solubilidad

c) Impurezas

Las trazas de impurezas, no detectables pueden inhibir la disolución

Ciertos Colorantes colorantes a muy catiónicos a bajas bajas concentraciones concentraciones pueden inhibir la ejercen un efecto inhibitorio mas velocidad de disolución hasta marcado que los aniónicos. de un 55%

Griseofulvina: Cuando se disminuye 6 veces el tamaño de partícula Biodisponibilidad aumenta 2.5 veces

Tamaño de partícula

Al disminuir el tamaño de partícula existe mayor superficie libre favoreciendo la disolución

Porosidad

Si se elimina el aire presente en los poros se favorece el contacto con el solvente y mejora la solubilidad

B) Superficie Libre

MÉTODOS QUE PERMITEN AUMENTAR LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN DE FÁRMACOS POCO SOLUBLES.

La velocidad de disolución de substancias sólidas, donde podemos concluir que las limitadas características de disolución de algunos principios activos, relativamente insolubles en agua

Algunos métodos se emplean para incrementar la solubilidad y, por consiguiente, la velocidad de disolución.

Para lograr este objetivo se puede variar la naturaleza química del producto y obtener derivados mas solubles.

Algunos sistemas especiales que permiten, en general, obtener velocidades de disolución muy superiores a los obtenidos con los métodos normales

Dispersiones sólidas. La dispersión de uno o más agentes activos en un vector o soporte inerte o una matriz al estado solido, preparada por métodos de fusión o por solventes

En este tipo de preparados incluyen:       

Mezclas eutécticas Las soluciones sólidas Las precipitaciones amorfas en un portador cristalino Las soluciones vítreas Los coprecipitados La formación de complejos de inclusión La deposición por solvente

Mezclas eutécticas Se obtuvieron mezclas eutécticas y soluciones solidas por fusión de fármacos de baja solubilidad con substancias fisiológicamente inertes, rápidamente solubles en agua, como la urea y el acido succínico.

El farmaco y el vector soluble se mezclan y se calientan hasta fusión; el liquido homogéneo se enfria y una vez el estado solidos, la masa se reduce a polvo y se tamiza a través de un tamiz de malla apropiada.

Soluciones solidas Es un sistema monofásico, homogéneo, Compuesto de cristales mixtos, para los cuales la solubilidad de una substancia en la otra es a menudo limitada.

Cuando se requiere mejorar la solubilidad de un fármaco por medio de la formación de eutécticos o soluciones solidas o, en general en todo tipo de dispersión sólida, el primer problema que se presenta es el de seleccionar las subtancias solubles que deben actuar como vectores o portadores y capaces de formar una mezcla eutéctica o una solución solida con el fármaco.

Soluciones vítreas Fue introducido por Chiou y Riegelmen para describir sistemas en los cuales un soluto se disuelve en un sistema vítreo, originando formaciones homogéneas caracterizadas por su trasparencia y fragilidad

La energía de la red cristalina es menor que la de una solución sólida, por lo que la velocidad de disolución de los fármacos en las soluciones vítreas es, teóricamente, mayor que en las soluciones sólidas.

Coprecipitados Son dispersiones solidas semejantes a las soluciones solidas y difieren de estos en que el tamaño de las partículas dispersas suele ser mayor que en las soluciones solidas y el portador o vector es una macromolécula soluble, como la polivinilpirrolidona o polietilenglicoles.

Los coprecipitados pueden ser obtenidos por fusión, por precipitaciones desde solventes o por un proceso donde se funde el portador y adición del fármaco disuelto en un solvente apropiado

Complejos La interacción de un fármaco con agentes complejantes pueden aumentar o disminuir la solubilidad y velocidad de disolución de un fármaco.

Probablemente los complejos que mas se estudian en la actualidad son aquellos de fármacos con ciclodextrinas, estos derivados de ciclodextrinas hidrofilicas son particularmente utilizados para aumentar la solubilidad y/o velocidad de disolución de fármacos de baja solubilidad por medio de la formación de complejos de inclusión

Deposición por solvente

• Estos preparados se asemejan a los coprecipitados, la diferencia esta en el soporte que puede ser insoluble, como el almidón o la sílice coloidal.

Mezclas ordenadas

• Una mezcla ordenada de un polvo es una mezcla de partículas grandes con finas en las cuales estas ultimas se adhieren a la superficie de las partículas grandes, en forma separada unas de otras y no aglomeradas como sucede en una mezcla tradicional.

METODOLOGÍA EMPLEADO EN LOS SISTEMAS DE DISOLUCIÓN Ensayo de desintegración de comprimidos ha sido considerado, durante largo tiempo como el único criterio que permitía predecir la eficacia terapéutica de esta f.f.

Hace tres décadas se cambió de opinión

Debido a la inequivalencia biológica de comprimidos de prednisona y la falta de objetividad del ensayo de desintegración

Componentes de los equipos de disolución Medio de disolución: la disolución de una f.f. se realiza en el estómago, el HCl 0,1 N sirve como medio adecuado para la disolución porque se asemeja al pH del estómago, el agua o solucione buffer

Volumen del medio de disolución: depende de la solubilidad del p.a. Si un p.a. es altamente soluble es < el volumen a utilizar, pero si su solubilidad es baja se requiere > volumen. Regla 25%.

Temperatura: Debe ser 37°C (Temperatura corporal)

Recipiente de disolución: Debe ser cóncavo, para minimizar los errores de concentración disuelta

Sistema de agitación: Canastilla -> 100 rpm (aparato 1)

Paleta -> 50 rpm (aparato 2)

Clasificación de los Métodos de Disolución

Métodos no oficiales Se aplican para métodos de disolución pero no se encuentran en la farmacopea.

• Superficie del sólido: Si durante el proceso de disolución la superficie del sólido permanece constante. VD intrínseca, si disminuye con el tiempo VD aparente • Agitación: Si en el medio existe agitación -> Convección Forzada. Si en el medio no existe agitación -> Convección natural • Concentración del medio: Si la concentración varia con el tiempo «no sink» Si la concentración permanece cte. «sink»

Esquema de algunos métodos de disolución

Aparato de Wood para medir velocidad de disolución intrínseca

Métodos oficiales: Se encuentran establecidos por las Farmacopeas Método del canastillo Aparato 1: Consiste en un vaso cilíndrico de vidrio o plástico, el cual se sumerge en un baño termostatizado a 37ªC; el motor imprime una velocidad de 100 rpm.

Método de la paleta Aparato 2: Se emplea una paleta en lugar del canastillo; el motor imprime una velocidad de 50 rpm.

Interpretación de los resultados de disolución según la USP XXII

• Los resultados se presentan como porcentaje de la cantidad teórica declarada de principio activo Etapa

Número de unidades

Criterio de aceptación

S1

6

Ninguna unidad inferior a Q+5%

6

El promedio de 12 unidades (S1+S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q15%

12

El promedio de 24 unidades (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q y no más de dos unidades son inferiores a Q-15% y ninguna unidad es menor que Q-25%

S2

S3

CALIBRACION DE LOS EQUIPOS DE DISOLUCION USP DESINTEGRABLES

NO DESINTEGRABLES

Existen dos tipos de calibradores Comprimidos de Prednisona.

Comprimidos de acido salicílico.

Para la calibración de los equipos deben realizarse estudios de disolución empleando el aparato 1 y el aparato 2 a 50 y 100rpm respectivamente y proceder a medir el porcentaje disuelto en 30 minutos.

Requerimientos de disolución con comprimidos calibrados

VELOCIDAD DE AGITACION

La velocidad de rotación de las paletas o canastillos esta establecidos en la USP.

La mayoría de estas especifican velocidades de 50 y 100rpm.

En términos generales una rotación a 50rpm de paleta es equivalente a una rotación de 100rpm en canastillos

TEMPERATURA

Todas las farmacopeas y métodos de disolución coinciden en que los procesos se deben realizar a 37°C.

La temperatura debe ser controlada durante todo el proceso.

Una consideración importante es que los plásticos tienen un coeficiente de transferencia térmica es 3,5 veces menor que el vidrio.

PUNTO DE EXTRACCION DE LA MUESTRA

• La USP estipula que el punto exacto para recolectar la muestra que va ser analizada es el punto intermedio entre la superficie del liquido y el borde superior ya sea de la paleta o del canastillo y a no menos de 1cm de la pared del vaso.

VASOS DE DISOLUCIÓN

Vidrio

Plástico

• Dos tipos dePorvasos son aceptados por la USP ser moldeados manualmente la parte interna presenta rugosidades

Lo cual altera el flujo o las condiciones hidrodinámicas.

Son moldeados en maquinas lo cual asegura una estructura pareja.

Es por esto que se recomienda la utilización de vasos plásticos siempre y cuando estos no alteren el principio activo o viceversa.

FILTRACIÓN

La USP XXII indica que las alícuotas extraídas antes de su análisis deben ser filtradas

Existen distintos tipos de papel filtro: -Filtros de acetato de celulosa. -Filtros de polipropileno

Un problema de la filtración es la liberación de substancias solubles de los papeles filtros.

GUIA PARA PROCEDER A LOS ENSAYOS DE DISOLUCION Trabajos preliminares • Desaireación del agua para la preparación del medio de disolución.

• Calibración de la probeta para medir el medio. • Preparación del medio de disolución. • Seleccionar el sistema filtrante más adecuado.

PERFIL DE DISOLUCION El perfil de disolución nos permite realizar comparaciones mas valederas

O formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberación del principio activo

- Orden cinético del proceso. -Constante de velocidad del proceso. -Tiempo necesario para que se disuelva cierto porcentaje del fármaco.

El perfil de disolución posee varias ventajas y nos permite determinar los siguientes datos:

-Detectar y cuantificar tiempos de latencia. -Determinar cambios cinéticos durante el proceso de disolución.

DISOLUCIÓN QUE IMPLICA CINÉTICA DEE ORDEN CERO Este orden cinético se observa cuando se disuelve un poco cantidad de solido en gran volumen de disolvente

Esta cinética se puede observar en productos que se disuelven lentamente

En estos casos la velocidad de disolución es independiente de la concentración del fármaco disuelto

En una cinética de orden cero el t50 se relaciona con la constante de velocidad de disolución mediante la siguiente expresión

𝑡50% =

𝐴 2𝑘0

Cantidad disuelta en función del tiempo en una cinética de orden cero

DISOLUCIÓN QUE SIGUE UNA CINÉTICA DE PRIMER ORDEN Tipo de cinética mas frecuente en métodos no sink La velocidad de disolución esta en función de la concentración del fármaco disuelto.

En comprimidos la disolución empieza de inmediato que entre en contacto con el liquido

En capsulas y grageas la disolución del principio activo comienza cuando su cubierta se a disuelto

Grafico del porcentaje de fármaco disuelto en función del tiempo en una forma farmacéutica que presenta tiempo de latencia.

Grafico del log del % no disuelto en función del tiempo en una forma farmacéutica que presenta tiempo de latencia.

El tiempo de latencia o tiempo de inducción (to) representa el tiempo necesario para que la forma farmacéutica empiece a ceder su principio activo.

INTERPRETACION DE CINETICAS BIFASICAS

En los métodos de disolución llamados no sink presentan una cinética de primer orden Además se puede obtener el tiempo de latencia en aquellas formas que empiezan a ceder su principio activo a poco tiempo de entrar en contacto con el medio de disolución. Estas cinéticas se pueden encontrar en mezclas de polimorfos donde las formas metaestables son mas solubles que las estables.

El calculo se puede realizar por el método de los residuales.

La fracción de mantención es liberada a una velocidad menor con el fin de mantener un efecto terapéutico prolongado.

CORRELACIÓN ENTRE LOS ENSAYOS DE DISOLUCIÓN Y LOS ESTUDIOS IN VIVO Según la USP es el establecimiento de un relación entre un parámetro derivado de una propiedad biológica producido por una forma farmacéutica y característica fisicoquímica de la misma forma farmacéutica.

Según la FDA consiste en buscar una relación típica entre la velocidad de disolución «in vitro» y la velocidad de absorción «in vivo»

Los parámetros a correlacionar son aquellos que pueden expresar una velocidad de absorción y una velocidad de disolución.

VARIABLES IN VITRO • • • • • • •

Tiempo de desintegración. Tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje de fármaco. Velocidad de disolución. Constante de velocidad de disolución. Tiempo medio de disolución. Velocidad de disolución intrínseca. Eficiencia de la disolución.

VARIABLES IN VIVO

• Concentración plasmática en función del tiempo. • Concentración máxima. • Área bajo la curva. • Constante de la velocidad de absorción. • Cantidad excretada por la orina en un tiempo determinado. • Velocidad de excreción urinaria. • Porcentaje absorbido por unidad de tiempo. • Tiempo medio de residencia (TMR) • Tiempo medio de absorción.(TMA)

NIVELES DE CORRELACIÓN

CORRELACION DE NIVEL A Es el nivel mas alto de correlación

En este tipo de correlación las curvas de disolución in vitro e in vivo son superponibles

Una ventaja es que su desarrollo se efectúa utilizando todos los datos de niveles plasmáticos y cada punto de disolución disponibles.

CORRELACION DE NIVEL B Este tipo de No se puede Se obtiene en correlación considerar base a los no refleja el como una perfil de la momentos correlación estadísticos curva de nivel 1/1 plasmático

CORRELACIÓN DE NIVEL C • Es una correlación de punto a punto. • Es llamado punto a punto porque se basa en la comparación de parámetros de disolución y absorción.

• Como ejemplo de estos parámetros tenemos -Eficiencia de disolución.

-Porcentaje disuelto a un tiempo determinado.

CORRELACION NIVEL D • Es una correlación que carece de valor. • Correlación parámetros que no tienen

ningún significado

practico en la actualidad.

• Como

ejemplo tenemos el tiempo de desintegración y cualquier parámetro in vivo de tipo cualitativo.

INFLUENCIA DE FACTORES TECNOLOGICOS Y DE FORMULACION EN PREPARADOS FARMACEUTICOS Los preparados farmacéuticos son productos complejos.

Los coadyuvantes empleados y los procesos de fabricación pueden ejercer diversos efectos sobre los procesos de disolución.

Los comprimidos y las capsulas son los que se encuentran mas expuestos a este tipo de problemas

EFECTO DE LOS DESINTEGRANTES

L a disgregación es una etapa fundamental en el proceso de la disolución.

El retardo en el proceso de desintegración permite controlar la liberación de principios activos de una forma farmacéutica.

La modulación de la liberación permite evitar efectos nocivos a la mucosa gástrica por parte de alguno fármacos.

CLASIFICACIÓN DE LA DISGREGACIÓN Disgregación Macrogranular

• Corresponde a la desintegración del comprimido en agua. • Este tipo de desintegración no seria la mas adecuada ya que la biodisponibilidad no seria la óptima.

Disgregación Microgranular

• Existen dos características: • Disgregación que origina gránulos que al caer al fondo del vaso van disgregándose. • La forma farmacéutica se disgrega antes decaer al fondo del vaso.

Disgregación Micronizada

• Es una disgregación en partículas muy pequeñas • Esto produce un aspecto lechoso en el liquido de disgregación.

EFECTO DE LOS AGLUTINANTES

Se emplean en la elaboración de granulados para comprimir o encapsular

La utilización de estos agentes imparten resistencia mecánica a la manipulación.

Agentes aglutinantes de viscosidad elevada pueden retardar la velocidad de disolución.

EFECTO DE LAS CONDICIONES DE FABRICACIÓN

El proceso de fabricación puede influir en la velocidad de liberación del principio activo

Este proceso puede afectar a la actividad farmacologica

El formulador farmacéutico debe tener cuidado con los factores relacionados con las propiedades físico químicas.

INFLUENCIA DE LA FORMA FARMACÉUTICA Existe una mayor eficiencia en medicamentos administrados en forma de capsula que de comprimidos.

Tal como sucede en comprimidos la velocidad de disolución de una capsula esta influenciado por los coadyuvantes.

Un factor importante es la porosidad de la masa del polvo ya que la velocidad de disolución aumenta con mayor porosidad del polvo.

CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA DE FARMACOS • El

SCB es un marco científico para clasificar un fármaco considerando su solubilidad acuosa (en función de la dosis), la permeabilidad intestinal y la velocidad de disolución del medicamento; siendo estos los tres factores más importantes que modulan la velocidad y cantidad absorbida de un IFA, a partir de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata.

•

BIOEXENCION

Una bioexención permite la demostración de equivalencia terapéutica mediante estudios de disolución realizados in vitro como alternativa al estudio clásico de bioequivalencia in vivo que compara la biodisponibilidad en magnitud y velocidad de las formulaciones analizadas. El ensayo realiza un estudio comparativo de los perfiles de disolución in vitro de las mismas

CONDICIONES BIOEXENCION

• •

• • •

Contenga un principio activo de clase I , en formulación oral de liberación rápida. Incluya, en algunas situaciones, formulaciones con principios activos de Clase II (baja solubilidad y alta permeabilidad) que son ácidos débiles o de Clase III (alta solubilidad y baja permeabilidad) siempre que cumplan ciertos criterios de disolución más estrictos.

No contenga excipientes que puedan influir en la absorción del fármaco. No incluya un fármaco con un índice terapéutico estrecho. Su absorción no esté destinada a realizarse en la cavidad oral, como los comprimidos sublinguales o bucales, entre otros.

Medicamentos sin estudios de bioequivalencia 1. Medicamentos que no requieren demostrar bioequivalencia   

 

Medicamentos administrados por vía parenteral Productos óticos u oftálmicos en disolución Gases para inhalación Disoluciones para uso oral Productos tópicos en disolución oral

2. Copias:

 

Registros al amparo de la patente de procedimiento (?) Diclofenaco Lepori, diclofenaco Aldo Unión, diclofenaco Ratiopharm, tamoxifeno Funk, paracetamol Winthrop, budesonida Aldo Unión

3. Bioexención: 

  

 

Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción Fármacos con amplio margen terapéutico Fármacos estables en el tracto gastrointestinal Fármacos que no se absorben en la cavidad oral Ej.: amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol, prednisolona, captoprilo, etc.

ALTA SOLUBILIDAD •

•

Disolución rápida: liberación de > 85% del producto en 30 minutos a 37°C ± 0,5 en medio estándar a pH 1,2, a 4,5 y 6,8, usando el Aparato I (aparato de cesta o método del cestillo) de la Farmacopea de Estados Unidos USP a 100 rpm o el Aparato II (aparato de paletas o método de las paletas) de la USP a 50 rpm. Se aplica a productos farmacéuticos que contienen principios activos de Clase I y productos con principios activos de Clase II que son ácidos débiles.

Disolución muy rápida: liberación de > 85% del producto en 15 minutos a 37°C ± 0,5 en medio estándar a pH 1,2, a 4,5 y 6,8, a una velocidad rotacional de 50 rpm en el Aparato II de la USP o 100 rpm en el Aparato I de la USP. Se aplica a productos farmacéuticos que contienen principios activos de Clase III.

ALTA SOLUBILIDAD • La mayor concentración posológica es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en la gama de pH 1 -7.5 (250 ml 8 onzas de agua, o un vaso).

• • •

Perfil de solubilidad y ph. 37°C

Ph = pka, ph = pKa + 1, ph = pka – 1; y a ph 1 y 7.5

PERMEABILIDAD •

• • •

Cuanto la medida de absorción en el hombre es del 90% o mas de una dosis administrada en base a una determinación de balance de masa en comparación con una dosis IV de referencia. Balance de masas

BA absoluto Perfusión intestinal.

Métodos • • • •

Balance de masas: isotopos estables marcados o una sustancia medicamentosa con marcas radioactivas , medida de absorción el fármaco. Biodisponibilidad absoluta: 90% o mas Permeabilidad intestinal: estudios de perfusión intestinal in vivo en seres humanos, estudios de perfusión intestinal in vivo o in situ, estudios de permeabilidad in vitro usando tejidos intestinales extirpados humanos o animales. Estudios de permeabilidad in vitro en capa simple de células epiteliales cultivadas.

DISOLUCION.

•

•

No menos del 85% se disuelve dentro de 30 min, usando el Aparato I o el Aparato II en 900 ml o menos en : HCl 0.1N o fluido gástrico simulado sin enzimas, tampón de pH 4.5 y tampón de pH 6.8 o fluido intestinal simulado son enzimas. Similitud en perfiles de disolución ,f1 y f2.

Comparación de perfiles • • •

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Factor de diferencia (f1) y un factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f1) calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre las dos curvas: f1 = {[_t=1n | Rt - Tt | ]/[_t=1n Rt ]}_ 100

donde n es el número de puntos temporales, Rt es el valor de disolución de la tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y Tt es el valor de disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t. El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada recíproca logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la disolución porcentual (%) entre las dos curvas. f2 = 50 _ log {[1+(1/n)_t=1n ( Rt - Tt )2 ]-0.5_ 100}

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Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades cada uno). 2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f1) y el factor de similitud (f2) usando las ecuaciones que figuran arriba. 3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f1 deberán estar cerca de 0, y los valores de f2 deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f1 de hasta 15 (0-15) y los valores de f2 mayores de 50 (50-100) cambio). · Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones

• Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de ambos productos.

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· Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los puntos temporales más tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%, y en otros puntos temporales no deberá ser más del 10%.

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