Dianas Celulares

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Introducción Para producir un efecto, un fármaco tiene que interaccionar, en primer lugar, con una diana molecular. La diana de la mayoría de los fármacos es una proteína; no obstante, para algunos es un componente macromolecular lipídico o proteolipídico de una membrana celular, y también hay otros fármacos que actúan directamente sobre los ácidos nucleicos. El tipo más frecuente de proteínas con las que interaccionan los fármacos son receptores, canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras. La ingesta de alimentos se produce por la boca en donde se inicia el proceso digestivo; allí actúa la ptialina que la encontramos en la saliva, molécula especial (enzima), que comienza a degradar íntimamente al alimento para que sea utilizable por cada una de las células del cuerpo .Esta enzima tiene el objetivo de reducir molecularmente al alimento, hasta el punto tal que resulte asimilable por las células; es aquí que pequeñas unidades moleculares se preparan para ser transportado hacia las células de los diferentes tejidos del organismo. La transportadora del alimento desde el intestino hasta el lugar donde será asimilado (blanco diana) es la sangre. Una vez en cada célula, comienza la alimentación celular, que consiste en una serie de procesos químicos que mantienen la vida celular. Para el estudio de la acción de los tóxicos a nivel básico, molecular y celular, hemos partimos de un cierto principio; y es que gran cantidad de ellos, una vez absorbidos por el organismo, no actúan de forma indiscriminada sobre las distintas estructuras tisulares y celulares, sino que presentan un determinado grado de selectividad de acción, modificando la estructura y función de un número reducido de moléculas, tipos celulares, etc.

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Objetivos Generales ♣ Conocer la estructura, función y tipos de Dianas Celulares a nivel Farmaceutico, Toxicológico y Alimenticio. ♣ Localización de las Dianas Celulares. ♣ Tipos de Receptores y Enzimas activación.

-2– Biología Celular

y mecanismo para su

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Objetivos Específicos ♣ Dar a conocer los aspectos físicos y químicos relacionados con la interacción fármaco –receptor. ♣ Selectividad, afinidad y actividad intrínseca Fármaco-receptor. ♣ Encontrar los procesos degradativos de los carbohidratos, lípidos, proteínas y vitaminas para llegara construir una molécula asimilable por una célula. ♣ Determinar el grado de selectividad de acción de los tóxicos a nivel molecular y celular.

-3– Biología Celular

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Generalidades I. Dianas Celulares: Fármacos, Alimento y Tóxico I.1 Diana Celular Las dianas celulares, en un contexto amplio, se pueden definir como el lugar del organismo en la que un fármaco, alimento o tóxico ejerce su acción. Para lograr que un fármaco alcance su diana celular es necesario que atraviese una serie de cambios en su naturaleza, estructura y muchas veces en su comportamiento, por lo cual requiere el establecimiento de un equilibrio termodinámico entre regiones lipidias (membranas) y acuosa (extracelulares). [1] Por el contrario, los alimentos primero necesitan ser degradados por diversas enzimas hasta hacerlas asimilables por la célula; de este modo las moléculas se preparan para ser transportadas hacia las células de los diferentes tejidos del organismo. La transportadora del alimento desde el intestino hasta el lugar en donde será asimilado (blanco diana) es la sangre. [2] De modo general, la mayoría de dianas biológicas conocidas son biomoléculas como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.

♣ Célula diana o célula blanco (del inglés target cell) -4– Biología Celular hormona determinada, debida a la presencia de determinados receptores en su membrana o en su citoplasma.

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I.2 Receptor Especie química –biológica conocida como una macromolécula o complejo macromolecular constituidas por proteínas y glicoproteínas a la que se unen, de forma selectiva, diversos ligandos que provocan un efecto biológico específico. Este lo podemos localizar en su mayoría a nivel de la membrana plasmática, citosol y membrana de los organelos. Podemos encontrar hasta tres tipos de receptores de gran importancia: ♣ Receptores Nucleares: Constituidos por proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular; son activadores de la transcripción activados por ligandos y de la transcripción de ciertos genes, por lo tanto de la producción de una proteína. ♣ Receptores Transmembrana: Son proteínas que se localizan por todo el espesor de la membrana plasmática quedando una parte fuera de esta, generalmente reconocen a las hormonas. ♣ Receptores Membranosos: Se encuentra localizados en la membrana celular y recibiendo continuamente los estímulos eléctricos y químicos con la finalidad de controlar el transporte de moléculas.

Se puede llegar admitir que cualquier compuestos que estimule selectivamente el receptor se denominará agonista, siendo reconocido por este y desencadenando los acontecimientos biológicos consecuentes; la existencia de agonistas lleva implícita la posibilidad de que exista otra forma de interacción entre un Célula compuesto (ligando) y receptor, a los que se les denomina antagonista. [3] De membrana Núcleo

Intracelulares RECEPTORES Macromoléculas biológicas Biología Celular

Nucleares

-5–

Enzimáticos

ENZIMA

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I.3 Enzimas Las enzimas son proteínas altamente especializadas que tienen como función la catálisis o regulación de la velocidad de las reacciones químicas que se llevan a cabo en los seres vivos; actuando sobre unas moléculas denominadas sustratos en un sitio activo específico. El sustrato se va a unir al centro activo o catalítico de una enzima como una llave a una cerradura. Una enzima sola no puede llevar a cabo una reacción, por lo tanto su función es modificar la velocidad de la reacción; esto se debe a la disminución de la energía de activación, energía necesaria para convertir los reactivos en moléculas inestables denominadas especies en estado de transición. [4] Clases de enzimas: ♣ ♣ ♣ ♣

Ligasas Hidrolasas Transferasas Isomerasas -6–

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I.3.1 Acción de las enzimas ♣ Orienta a los sustratos: La energía de activación se utiliza para que los sustratos roten y se enfrenten con los átomos correctos para formar los enlaces. ♣ Agregan cargas a los sustratos: Las cadenas laterales de los aminoácidos participar directamente haciendo a los sustratos más reactivos. ♣ Inducen la deformación en el sustrato: Cuando una sustancia se une al sitio activo, la enzima puede causar que los los enlaces se estiren, poniéndolo en un estado de transición inestable. ♣ Cambio de forma de la enzima al unirse al sustrato: Este cambio de forma causado por la unión al sustrato se denomina ajuste inducido. En la Hexoquinasa puede observarse este ajuste inducido, con el sustrato (glucosa) y sin él. El ajuste inducido alinea las cadenas laterales reactivas del sitio activo de la enzima con los sustratos.

I.4 Receptores Agonistas y Antagonista Los Agonistas son compuestos que estimulan selectivamente a un receptor; la selectividad de un receptor lleva implícita la consideración de que entre todas las moléculas que pueden interactuar con el receptor solo los agonistas son reconocidos por aquel (receptor) y desencadenan los acontecimientos biológicos. Por otro lado los antagonistas son compuestos (ligandos) que se unen al receptor sin desencadenar los acontecimientos biológicos involucrados en su estímulo. [10] -7– Biología Celular

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Un claro ejemplo es el sistema adrenérgico (medido por los neurotransmisores noradrenalina) presentan agonistas selectivos como la metoxamina, procaterol y al mismo tiempos sus antagonistas específicos son el atenolol, idazoxán, etc.

I.5 Enzimas inhibidoras y activadoras Mientras que los fármacos dirigidos a los receptores se clasifican en agonistas o antagonistas, los fármacos dirigidos a las enzimas se clasifican en inhibidores o activadores (inductores). ♣ Inhibidores Se emplea para describir al fármaco que evita o reduce la actividad fisiológica, bioquímica o farmacológica. La inhibición puede por tanto, tener lugar sobre sustratos o enzimas; en lugares reguladores de sistemas neuronales, hormonales y autaciodes; sobre receptores; sobre canales iónicos; sobre la actividad celular, e incluso sobre las membranas celulares. Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su actividad. Puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a un organismo patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos medicamentos actúan como inhibidores enzimáticos. También son usados como herbicidas y pesticidas. ♣ Inhibidores de Hidrolasas Las hidrolasas son enzimas que catalizan la ruptura de enlaces entre un carbono y otro átomo con la adición de agua. • Inhibidores de la acetilcolinesterasa. • Inhibidores de las lipasas. • Inhibidores de las fosfodiesterasas. • Inhibidores de las peptidasas (proteínas o proteasas). - Inhibidores de proteasas de serina. Elastasas y trombina Inhibidores de las elastasas Inhibidores de la trombina - Inhibidores de las metaloproteasas Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) Inhibidores de encefalinasa y colagenasa -8– Biología Celular

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Inhibidores de proteasas de aspártico. Inhibidores de la renina. ♣ Inhibidores de enzimas que tienen al fosfato de piridoxal como cofactor El fosfato de piridoxal es cofactor de inumerables reacciones catalizadas por enzimas que están implicadas en el metabolismo de los aminoácidos. • Inhibidores de la γ-aminobutirato aminotransferas (GABAT) • Inhibidores de lotras transaminas de aminoácidos. Aspartato aminotransferasa (AAT) • Inhibidores de descarboxilasas de aminoácidos aromáticos (AADC) ♣ Inhibidores del citocromo P-450 • Inhibidores de la biosíntesis de hormonas esteroideas - Inhibidor de la aromatasa - Inhibidores de hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMGCoA reductasa). - Inhibidores de la 5α-reductasa. Biosíntesis de andrógenos ♣ Inhibidores de la anhidrasa carbónica ♣ Inhibidores de las monoaminooxidasas ♣ Inhibidores de la COMT ♣ Inhibidores de la fosfolipasa A2 y del metabolismo del ácido araquidónico • Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX, prostanglandina H sintetasa) • Inhibidores de las lipooxigenasas y análogos de prostanglandinas, prostaciclinas y leucotrienos.

♣ Activadores Los “activadores” tienen acciones opuestas a la de los inhibidores. Algunas enzimas necesitan para su actividad iones inorgánicos específicos que reciben el nombre de activadores. Los activadores que se necesitan con más frecuencia son los iones de hierro, cobre, manganeso, magnesio, cobalto y zinc. De ordinario, sólo un ion funciona con una determinada enzima, pero en ciertos casos se pueden sustituir ciertos iones por otros, persistiendo una actividad enzimática satisfactoria. -9– Biología Celular

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I.6 Localización de las diana biológicas Los receptores no son tan sólo la diana de muchos fármacos sino que, fundamentalmente los que se encuentran en las membranas celulares recibiendo continuamente estímulos eléctricos y químicos a fin de controlar el transporte de moléculas al interior de las células. La interacción entre sustancias activas de origen interno (neurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento) y externos (fármacos) y sus receptores de membrana pueden activar una respuesta biológica. Las macromoléculas cuya activación selectiva provoca respuestas específicas se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo vivo .Así algunos fármacos tienen también como dianas biológicas el DN o ARN; otros actúan sobre determinadas enzimas cistolíticas, como por ejemplo la timidilato sintetasa, necesaria para la síntesis del ADN . Dentro de estos grupos de dianas biológicas se pueden se pueden diferenciar varias zonas de reconocimiento molecular o receptores.

Principales diana biológicas.

Receptores membranosos Biología Celular

- 10 –

Receptores nucleares ADN,

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Enzimas

Canales Iónicos

Receptores con actividad tirosina

Receptores asociados a

♣ Moléculas portadoras (cotransportadores o antitransportadores) ♣ Dianas peculiares (iones metálicos, proteínas del surfactante, contenidos

A) Receptores Nucleares También llamados receptores citoplasmáticos están constituidos por proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular; siendo generalmente las hormonas las que al pasar a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanzan el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes. Los ligandos pueden ser hormonas lipofílicas ,como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, la progesterona y el cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas, que no son más que secuencias de ADN situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo - 11 – Biología Celular

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hormona receptor. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar: N-AAAABBBBCCCCDDDDEEEEFFFF-C

CCCC: Unión al ADN contiene dedos de zinc EEEE: Es el dominio de unión al ligando El último es también responsable de la dimerización de la mayoría de los receptores nucleares más importantes que se unen al ADN B) Enzimas Se llaman enzimas a las sustancias de naturaleza proteica que catalizan reacciones químicas, siempre que sea termodinámicamente posible. En estas reacciones, las enzimas actúan sobre unas moléculas denominadas sustratos, las cuales se convierten en diferentes moléculas, casi todos los procesos en las células necesitan enzimas para que ocurran en tasas significativas. A las reacciones mediadas por enzimas se las denomina reacciones enzimáticas. ♣ Inhibidores: Son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su actividad, puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a un organismo patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos medicamentos actúan como inhibidores enzimáticos; sin embargo, no todas las moléculas que se unen a las enzimas son inhibidores; los activadores enzimáticos se unen a las enzimas e incrementan su actividad. La unión de un inhibidor puede impedir la entrada del sustrato al sitio activo de la enzima y/o obstaculizar a que la enzima catalice su reacción correspondiente. La unión del inhibidor puede ser reversible o irreversible. Como inhibidores enzimáticos naturales también cabe destacar los venenos, que son usados como defensa contra los depredadores o como forma de matar a una presa. ♣ Activadores: - 12 – Biología Celular

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Algunas enzimas necesitan para su actividad iones inorgánicos específicos que reciben el nombre de activadores. Los activadores que se necesitan con más frecuencia son los iones de hierro, cobre, manganeso, magnesio, cobalto y zinc. De ordinario, sólo un ion funciona con una determinada enzima, pero en ciertos casos se pueden sustituir ciertos iones por otros, persistiendo una actividad enzimática satisfactoria. ♣ Efecto enzimático: Las enzimas aceleran el proceso para la obtención del equilibrio de una reacción reversible, es decir, debido a que la presencia de la enzima acelera la tasa de conversión de un compuesto a un producto, acelera igualmente la aproximación al equilibrio, pero sin afectar en ningún momento este punto de equilibrio. También podríamos decir que la enzima actúa solamente cuando hay un desequilibrio químico –que se corresponde con un desequilibrio termodinámico o estado neguentrópico-, y cesa su acción cuando el equilibrio es alcanzado. [5] C) Receptores membranosos ♣ Canales iónicos: Dentro de los canales iónicos los más conocidos es el receptor nicótico, receptores de aminoácidos (como los de GABA A y la glicina). Normalmente, están constituidos por proteínas asociadas en cinco subunidades; cada subunidad está formada por una proteína homooligomérica o heterooligomérica, que contiene unos cuatro dominios de transmembrana en la que los loops o bucles extramembrana tienen aproximadamente la misma dimensión, y los dominios con los grupos amino y ácido terminales se encuentran localizados extracelularmente .

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El canal normalmente se encuentra cerrado, pero se abre mediante su activación, que se produce cuando ligandos específicos se unen a zonas específicas denominadas de reconocimiento molecular. Una vez abierto el canal, el paso de iones tales como K+,Na+,Ca+2 o Cl-, entre otros ,puede producirse a favor del gradiente de forma pasiva, o en contra del gradiente mediante el transporte activo que utiliza proteínas de transporte adecuadas. En la práctica existen dos tipos de canales iónicos: los dependientes del voltaje cuya apertura esta relacionada con procesos de despolarización, y los dependientes del receptor, que están controlados por las interacciones entre ciertos fármacos y sus receptores. [3]

Canales dependientes del voltaje: Los canales de Na para las células musculares, por ejemplo, permanecen cerrados cuando la membrana plasmática mantiene su potencial en reposo, que es negativo para el interior celular con una diferencia de voltaje de unos -90 mV. Cuando se despolariza un punto de la membrana de estas células, el campo eléctrico modificado de la membrana influye sobre regiones cargadas de las proteínas del canal y provoca su apertura. El Na, más concentrado en el exterior de la célula que en el interior, penetra por diferencia de gradiente electroquímico y contribuye aun más al cambio de potencial, pues hace que se abran canales de Na mas alejados y causa así la propagación de la despolarización a lo largo de la membrana.[7] Receptores ionotrópicos: Se llaman así porque están acoplados a un canal iónico. Su activación produce cambios rápidos de la permeabilidad de la - 14 – Biología Celular

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membrana post-sináptica al sodio y calcio (resulta en aumento de sodio y calcio intracelular, depolarización). Se reconocen 2 subtipos: ♣ NMDA : n-metil-D-aspartato ♣ AMPA: ácido a -amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazolepropiónico

Canal de Potasio Cuando se abre el canal de potasio el potencial de la membrana se hace más negativo (hiperpolarización); por ese motivo cuando se abren canales de potasio este ion tiende a salir por gradiente de concentración. Esto extrae cargas eléctricas positivas del interior de la célula, y deja el potencial de ésta más negativo. El potencial de equilibrio del potasio es de aproximadamente –100 mV. Canal de Sodio La apertura del canal de sodio lleva el potencial de membrana a un valor muy positivo (+66 mV). El sodio tiende a entrar en la célula por gradiente de concentración y por atracción electrostática, con lo que introduce en la célula cargas positivas y produce despolarización. Durante el potencial de acción, la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje hace que el potencial de la membrana se haga positivo (+30 mV). Canal de Calcio El calcio está más concentrado fuera de la célula que dentro, por ese motivo este ión tiende a entrar en la célula, y los canales de calcio producen despolarización cuando se abren, lo mismo que sucedía con los canales de sodio. La despolarización que producen los canales de calcio es menos acentuada que la producida por los canales de sodio, porque la concentración extracelular de calcio (3 mM) no es tan grande como la concentración extracelular de sodio (145 mM). Canal de Cloro - 15 – Biología Celular

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La apertura del canal de cloro cambia muy poco el potencial de la membrana. Esto es debido a que el potencial de equilibrio del cloro está muy cerca del potencial de reposo. Sin embargo los canales de cloro tienen un importante efecto sobre el mecanismo de la transmisión sináptica.

♣ Receptores con actividad tirosina cinasa Los factores de crecimiento, por ejemplo, se unen a receptores con actividad tirosina cinasa, cuya activación permite la fosforilación de un resto tirosínico en el interior celular. Esos receptores están constituidos por una cadena proteica, que contiene un solo dominio transmembrana y cuya región –COOH terminal se encuentra en el interior de la célula, estando el dominio – NH2 terminal situado en el exterior de la célula. Una vez fosforilado el resto tirosínico, el sistema queda activado para la fosforilación de algunas proteínas. La interacción de los agonistas con este tipo de receptores, denominados también receptores con actividad enzimática intrínseca, provoca la formación de dimeros de receptores, provistos de la capacidad de auto fosforilación del residuo tirosínico y, por lo tanto, de las de proteínas citosólicas - 16 – Biología Celular

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enzimáticas específicas que tengan gran afinidad por el sitio tirosínico. ♣ Receptores asociados metabotrópicos)

a

proteínas

G

(receptores

Receptores que no pertenecen a los tipos antes mencionados se engloban dentro de un grupo complejo, que se caracterizan porque la proteína receptora está asociada a una proteína G que se encuentra, al mismo tiempo ligada a otra proteína con actividad catalítica(o que forma parte de algún canal iónico) Las proteínas receptoras están constituidas por glicoproteínas monómeros que forman siete dominios transembranas, con los dominios amino y ácido, respectivamente, situados en el exterior e interior celular, completándose la estructura del receptor con tres bucles exteriores y otros tres internos. La interacción de un agonista con el receptor conduce a la formación citosólica de segundos mensajeros. (Iones, algunos productos de la hidrólisis de los fosfolípidos constituyentes de la membrana celular, monofosfato de adenosina cíclico). [3]

II. Diana Celular: Fármacos

II.1 ¿Qué es un fármaco? Un fármaco o principio activo, se deduce como una sustancia pura, químicamente definida, extraída de fuentes naturales o sintetizadas en el laboratorio, dotadas de una acción biológica, que puede o no será aprovechada por sus efectos terapéuticos, se hace necesario su desarrollo hasta dar lugar a un medicamento, lo que supone las siguientes características: - 17 – Biología Celular

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♣ Se presenta como una “forma farmacéutica” (inyectables, comprimidos, etc.) constituida por uno o varios principios activos y generalmente, por uno o varios excipientes. ♣ Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos (composición química, pureza, etc.) y farmacológico-toxicológico (actividad, efectos laterales y secundarios, ausencia de actividad carcinógena y teratógena, etc.)

II.2 Farmacodinamia La farmacodinamia es el estudio de la acción de los medicamentos en el organismo. La mayoría de los fármacos se incorporan a la sangre una vez administrados por vía oral, intravenosa o subcutánea, y circulan a través del cuerpo, al tiempo que tienen una interacción con un determinado número de dianas (órganos y tejidos).Sin embargo, en función de sus propiedades o de la vía de administración, un fármaco puede actuar solamente en un área específica del cuerpo (por ejemplo, la acción de los antiácidos se da sobre todo en el estómago). La interacción con la diana generalmente produce el efecto terapéutico deseado, mientras que la interacción con otras células, tejidos u órganos puede causar efectos secundarios (reacciones adversas a los fármacos).

II.3 Afinidad y actividad intrínseca La afinidad y la actividad intrínseca son dos propiedades importantes para la acción del fármaco. La afinidad es la mutua atracción o fuerza de enlace entre un fármaco y su objetivo, ya sea un receptor o una enzima. La actividad intrínseca es una medida de la capacidad del fármaco para producir un efecto farmacológico al unirse a su receptor. Los fármacos que activan los receptores (agonistas) tienen ambas propiedades; deben adherirse con eficacia a sus receptores (tener una afinidad) y el complejo fármaco-receptor debe ser capaz de producir una respuesta en la diana (actividad intrínseca). En cambio, los fármacos que bloquean los receptores (antagonistas) se adhieren a éstos eficazmente (afinidad) pero tienen escasa o ninguna actividad intrínseca; su función es simplemente impedir la interacción de las moléculas agonistas con sus receptores. - 18 – Biología Celular

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II.4 Selectividad ante la acción de un Fármaco Algunos fármacos son poco selectivos, es decir que su acción se dirige a muchos tejidos u órganos. Por ejemplo, la atropina, un fármaco administrado para relajar los músculos del tracto gastrointestinal, también relaja los músculos del ojo y de la tráquea, y Fármacos innovadores de origen marino. ¿Medicinas del futuro? [8] Durante los últimos años, la revolución científica surgida de la genómica y proteómica ha variado sustancialmente el escenario de búsqueda de nuevos medicamentos. Disminuye el sudor y la secreción mucosa de ciertas glándulas. Otros fármacos son altamente selectivos y afectan principalmente a un único órgano o sistema. Por ejemplo, la digital, un fármaco que se administra a individuos con insuficiencia cardiaca, actúa principalmente sobre el corazón para incrementar la eficacia de los latidos. La acción de los somníferos se dirige a ciertas células nerviosas del cerebro. Los fármacos antinflamatorios no esteroideos como la aspirina y el ibuprofeno son relativamente selectivos ya que actúan en cualquier punto donde haya una inflamación.

II.5 Aspecto físico y químico relacionados con la interacción fármacoreceptor La unión del fármaco al receptor, o del inhibidor a la enzima, puede realizarse de forma reversible o irreversible. En el segundo - 19 – Biología Celular

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caso, el enlace involucrado suele ser el covalente, con energía de asociación de 40-140kcal/mol, por lo que el desdoblamiento del complejo F-R (o I- E) es lento (irreversible). Así actúan, por ejemplo, los esteres fosfóricos, que inhiben de forma irreversible la acetilcolinerasa, y los inhibidores suicidas como la aspirina, que acetila de forma covalente la serina 530de la enzima ciclooxigenasa, y los antibióticos β-lactamicos, que inhiben la enzima D- alaniltranspeptidasa, necesaria para el desarrollo de la pared bacteriana. Sin embargo, el mecanismo de unión reversible es el mas usual, y en el participan interacciones mas débiles. Dado que el cambio de configuración que sufre la proteína receptora es un proceso termodinámicamente controlado, el parámetro que regula el proceso es el cambio de energía libre (G) entre los reactivos (fármaco y receptor) y el complejo F-R. En condiciones fisiológicas, las interacciones ión- ion son las más importantes entre las fuerzas electrostáticas, ya que se encuentran ionizados numerosos grupos funcionales, como los restos de aminoácidos básicos (lisina, arginina) o ácidos (glutámico, aspartico), los restos fosfóricos de los nucleótidos, etc. La energía asociada a este enlace es de 4-8 Kcal. /mol. Muy frecuentes, debido a que actúan sobre cualquier molécula que presente enlaces polarizados, son las atracciones ion-dipolo y dipolo-dipolo, así como las interacciones en las que un átomo de hidrogeno se une a dos átomos electronegativos (enlace de hidrogeno). En disolución acuosa, la energía del enlace de hidrogeno (N-H….O=C por ej.) es del orden de 1-3 Kcal. /mol, aumentando su valor en medios no polares. El enlace de hidrogeno es mas fuerte cuanto mayor es la densidad de carga de las especies que la forman. Así por ejemplo, los iones carboxilatos, como aceptores de hidrogeno, forman enlaces mas fuertes que cualquiera de los derivados de los ácidos carboxílicos, y los iones amonio, como donadores de hidrogeno, son mejores que las aminas no protonadas. Entre las moléculas no polares, pueden también existir interacciones atractivas fuertes. Las fuerzas de dispersión de london y las hidrófobas son decisivas para la formación del complejo fármaco-receptor, ya que las electrostáticas están muy amortiguadas por la solvatación de los iones o los dipolos. Frente a las fuerzas de dispersión, que son atocines no polares, el enlace hidrófobo se basa en los cambios entrópicos que se producen cuando una región hidrófoba del fármaco se une otra hidrófoba del receptor; es del orden de 0.7 Kcal./mol por grupo – ch2- y 2.0 Kcal./mol por anillo bencénico. - 20 – Biología Celular

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Pude resumirse que la variación de energía libre se produce durante la interacción fármaco-receptor tiene una componente entálpica, en la que se incluyen entre otras las fuerzas electrostáticas y de van der walls, y una componerte entrópica, posiblemente la mayor importancia, en la que se incluyen las atracciones hidrófobas y las debidas de los grados de libertad molecular. Fuerzas intermoleculares que operan en las interacciones fármaco-receptor 1) Electrostática Ión-ión Ión-dipolo Dipolo-dipolo (incluye el enlace de hidrogeno) Polarización Transferencia de carga 2) Fuerzas no polares Dispersión (van der walls) 3) Fuerzas basadas en la entropía Perdida de entropía de rotación o de traslación Interacciones hidrófobas

II.6 Clasificación basada en las acciones sobre dianas moleculares Este método de clasificación depende de dos factores: ♣ La naturaleza del lugar molecular. ♣ La naturaleza de la interacción del fármaco con el lugar. Hay muchas dianas en los cuales los fármacos pueden actuar para producir respuesta fármacos terapéuticos y farmacológicos. En la mayoría de los casos estas dianas son proteínas e incluyen receptores, canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras de las células.

II.7 Diseño y desarrollo de los Fármacos Muchos de los fármacos de uso frecuente fueron descubiertos durante ensayos experimentales y mediante la observación en animales y seres humanos. Los nuevos avances en el desarrollo de los medicamentos se basan, primero, en determinar los cambios - 21 – Biología Celular

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anormales, tanto bioquímicos como celulares, que causan las enfermedades, y, segundo, en el diseño de compuestos que puedan prevenir o corregir estas anormalidades de un modo específico. Cuando un compuesto nuevo parece prometedor, generalmente se modifica repetidas veces para perfeccionar su selectividad, potencia, afinidad con el receptor y eficacia terapéutica. En el desarrollo del fármaco también se consideran factores como la posibilidad de absorción del compuesto a través de la pared intestinal y el grado de estabilidad en los tejidos y líquidos del organismo. El fármaco ideal debe ser eficaz administrado por vía oral (dada la conveniencia de la auto administración), con una buena absorción a nivel del tracto gastrointestinal y razonablemente estable en los tejidos y líquidos del organismo, de modo que una dosis al día sea suficiente. El fármaco debe ser altamente selectivo respecto a su diana, con escaso o ningún efecto sobre otros sistemas del organismo (con un mínimo o ningún efecto secundario). Por otra parte, el fármaco debe tener una elevada potencia y un alto grado de eficacia terapéutica, con el fin de que sea efectivo a dosis bajas, incluso en aquellas enfermedades difíciles de tratar. No existe ningún fármaco que sea totalmente eficaz ni completamente seguro. Por esta razón, los médicos calculan los beneficios y los riesgos potenciales en cada situación terapéutica que requiera tratamiento con fármacos de prescripción. Sin embargo, a veces algunas enfermedades son tratadas sin la supervisión de un médico. Por ejemplo, algunas personas toman fármacos de venta sin receta para tratar dolores leves, insomnio, tos y resfriados. En estos casos, se debe leer la información adjunta en el prospecto del fármaco y seguir las instrucciones de uso. [9]

III.Dianas Celulares: Alimentos III.1 Estructura y metabolismo de los carbohidratos Los carbohidratos, glúcidos, azúcares o sacáridos son aldehídos o cetonas polihidroxilados; se clasifican en osas y ósidos, las osas son glúcidos que no pueden desdoblarse en sustancias más sencillas por hidrólisis ácida, mientras que por otro lado los - 22 – Biología Celular

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ósidos son carbohidratos que resultan de la asociación de varias moléculas de osas, a veces con sustancias no glúcidas. Dentro de las encontramos:

funciones

esenciales

de

los

carbohidratos

♣ Fuente energética ♣ Constitución de moléculas complejas importantes, tales como glicolípidos, glicoproteínas, ácidos nucleicos, etc. La digestión de los carbohidratos de la dieta consiste en la hidrólisis enzimática (glucosidasas, oligosacaridasas) de sus enlaces glusídicos, transformándose en polisacáridos, oligosacáridos, y disacáridos en los monosacáridos correspondientes. ♣ Absorción de los monosacáridos Los monosacáridos son los únicos carbohidratos que se pueden absorber por el intestino. La absorción de monosacáridos requiere el transporte, a través de la membrana luminal de la célula epitelial columnar (absortiva) y posterior transporte, en esta célula a través de la membrana baso lateral hacia el espacio intercelular para finalmente llegar a los capilares.

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La hidrólisis de los oligosacáridos en el borde en cepillo puede dar lugar a concentraciones locales de glucosa, la cual entra a la célula por un proceso de transporte que no requiere energía, pero si exigiría un transportador específico de glucosa en la membrana. Dichas biomoléculas pertenecen a un grupo de transportadores constituida por 2 familias de proteínas: la familia de los Glut´s y la familia de los co-transportadores de sodio y glucosa. [11] ♣ Transporte activo Existe evidencias que indican que la glucosa o la galactosa se fija a una proteína transportadora que también fija sodio, y el azúcar y el sodio se transportan ulteriormente a través de la membrana apical de la célula absortiva. Después de atravesar la membrana, las moléculas de azúcar y el sodio se liberan de la proteína transportadora en el interior de la célula. Los iones de sodio se bombean activamente hacia el exterior de las células, a través de la membrana baso lateral, lo que proporciona la energía necesaria para la incorporación de azúcares y sodio a través de la membrana apical. [12] III.2 Proteínas Proteínas son los materiales que desempeñan un mayor número de funciones en las células de todos los seres vivos. Por un lado, forman parte de la estructura básica de los tejidos (músculos, tendones, piel, uñas, etc.) y, por otro, desempeñan funciones metabólicas y reguladoras (asimilación de nutrientes, transporte de oxígeno y de grasas en la sangre, inactivación de materiales tóxicos o peligrosos, etc.). También son los elementos que definen la identidad de cada ser vivo, ya que son la base de la estructura del código genético (ADN) y de los sistemas de reconocimiento de organismos extraños en el sistema inmunitario. Son macromoléculas orgánicas, constituidas básicamente por carbono (C), hidrógeno (H), oxígeno (O) y nitrógeno (N); aunque pueden contener también azufre (S) y fósforo (P) y, en menor proporción, hierro (Fe), cobre (Cu), magnesio (Mg), yodo (I), etc... Estos elementos químicos se agrupan para formar unidades estructurales llamados aminoácidos, a los cuales podríamos considerar como los "ladrillos de los edificios moleculares proteicos". - 24 – Biología Celular

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Se clasifican, de forma general, en Homoproteinas y Heteroproteinas según estén formadas respectivamente sólo por aminoácidos o bien por aminoácidos más otras moléculas o elementos adicionales no aminoacídicos. ♣ Digestión de las Proteínas El hombre y las demás especies animales no pueden fijar nitrógeno atmosférico ni asimilar nitrógeno inorgánico por mecanismos de reducción. Por tanto, su fuente prioritaria de nitrógeno orgánico son los compuestos nitrogenados de la dieta, fundamentalmente proteínas. Las proteínas son componentes fundamentales de la dieta, tanto por su valor nutricional como por sus propiedades funcionales. Es por tanto, interesante comprender los fundamentos relativos al aporte de proteínas en la dieta y su utilización de por el organismo. Para ello hay que conocer la base molecular de: A) el proceso de la digestión de las proteínas de la dieta, con el papel de las proteasas y sus mecanismos de activación. B) los sistemas de transporte que perite la absorción intestinal de los aminoácidos y sus traslados al hígado y otros órganos. Las proteínas presentes en los alimentos son digeridas por las enzimas proteolíticas en el tracto gastrointestinal actúa en primer lugar la pepsina, presente en el estomago, y después las enzimas procedentes del páncreas y liberadas al duodeno (tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasas A y B, elastasa), así como las aminopeptidasas y dipeptidasas de las propias microvellosidades intestinales. Es interesante resaltar que tanto las pepsina como las enzimas de origen pancreático son sintetizadas y liberadas como precursores de mayor tamaño (zimogenos) que necesitan perder parte de su secuencia aminoacídica por proteolisis antes de poder ejercer su actividad catalítica .En cuanto a su acción, Se realiza a nivel de enlaces peptídico específicos, dependiendo de la enzima de que se trate. E resultado del proceso de proteolisis gastrointestinal es una mezcla de aminoácidos libres en su mayoría, aunque - 25 – Biología Celular

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también hay dipéptido y algunos otros péptido de pequeño tamaño, que pueden ser absorbidos por las micro vellosidades de los enterocitos y pasar a través de la membrana basolateral al espacio intersticial y de ahí a la circulación enterica y a la vena porta para su transporte al hígado.

Mecanismo proteolico de activación de zimogenos digestivos ♣ Absorción intestinal del aminoácido El proceso de absorción intestinal de aminoácidos y pequeños peptidos tiene lugar sobre todo en yeyuno e ileon, aunque la histidina se absorbe bien a nivel gástrico por la presencia de histidina carboxilasa en el estomago. Los mecanismos son parecidos a los que tienen lugar con los monosacáridos, de manera que intervienen transportadores situados en las microvellosidades. No puede hablarse de un patrón común de transporte de aminoácidos a través de las membranas biológicas, dado que se han identificado sistemas para aminoácidos neutros, aniónicos y cationicos, y que un mismo aminoácido puede ser transportado por varios sistemas (especialmente los aminoácidos neutros). La absorción de aminoácidos en el intestino delgado se basa en general en mecanismos de transporte activo secundario, en contra de gradientes de concentración. En muchos casos se trata de cotransporte del aminoácido con Na+ mediante la misma molécula transportadora, de manera que la entrada de Na+ a favor de la gradiente arrastra al aminoácido; posteriormente, el aminoácido sale del entericito por un proceso pasivo mediado por un - 26 – Biología Celular

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transportador, mientras que el Na+ debe hacerlo contra gradiente con intervención de la Na+/ K+ ATPasa con gasto energético por hidrólisis de ATP. Debe tenerse en cuenta que la mayor parte del nitrógeno absorbido llega a la circulación entero hepática bajo formas moleculares distintas a las iniciales por metabolización y utilización parcial de los enterocitos. [13]

Mecanismo de absorción de aminoácidos (pequeños pépticos) por la mucosa intestinal mediante cotransporte con sodio

III.3 Lípidos ♣ Metabolismo de ácidos graso La lipogénesis tiene lugar en el citosol donde los derivados de acetil CoA están relacionados con un complejo enzimático que emplea NADP como coenzima y requiere tanto ATP como HCO. Por otro lado la oxidación del ácido graso tiene lugar en la mitocondria La localización diferente de ambos procesos en la célula permite que cada uno de ellos sea integrado y controlado metabolitamente de manera independiente - 27 – Biología Celular

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La biosíntesis de ácidos grasos es necesaria para almacenar el exceso del ingesta de carbohidratos de forma temporal para su empleo en periodo corto o largo. ♣ Oxidación y activación de ácido graso En el plasma los ácidos grasos se combinan con la albúmina y en la célula con las proteínas de unión de los ácidos grasos (FABP) así que de hecho no están nunca libres .Los ácidos graos de cadena corta son realmente solubles en agua y pueden existir como anión de ácido graso. Se realiza con al ayuda de acetil Co A sintetaza que esta compartimentalizada en el retículo endoplasma tico y en la cara citoplasmática de la cara interna de la mitocondria ,se describe varios tipos de acetil Co A sintetaza para distintas longitudes de ácidos grasos La carnitiina esta distribuido ampliamente en todos los tejidos, siendo particularmente en el músculo .Los ácidos grasos se activan en la matriz externa mitocondrial y se oxidan en la matriz mitocondrial, como la acetil Co A no atraviesa fácilmente la membrana mitocondrial , es necesario un sistema de trasporte asociado a la molécula de cartinina. Formando un complejo: Carnitina + acetil Co A =

acil-carnitina

Éstan moléculas penetran en la mitocondria al atravesar la membrana interna mitocondrial, luego una enzima la cartina palmitoiltrasferasa II localizada dentro de la mitocondria coarta la acil-carnitina y libera la acetil Co A , de esta manera se regenera acetil Co A de origen citoplasmático en la mitocondria En la oxidación de la molécula de ácido graso es degradada de dos en 2 átomos de carbono cada uno empezando por - 28 – Biología Celular

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un extremo carboxi terminal. Un acil- Co A, saturado se degrada mediante secuencia repetitiva de reacciones ♣ Complejo extra mitocondrial para la síntesis de novo de ácidos grasos Este complejo esta presente en la fracción citosólica(diana celular) de numeroso tejidos como el hígado pulmón , riñón, corazón , tejido adiposo y glándula mamaria , los cofactores que requieren son , NADPH , ATP , Mn , HCO3 y biotina. El acetil- Co A es el sustrato y el palmitato libre le producto final, esta característica lo diferencia de la b-oxidación. ♣ Colesterol El colesterol esta presente en todos los tejidos y en las lipoproteínas plasmáticas como colesterol libre o esterificado, se sintetiza en muchos tejidos desde Acetil Co-A y se elimina en la bilis como colesterol o ácidos biliares. El colesterol es el precursor de todos los esteroides (corticosteroides, hormonas sexuales, vitamina D , ácidos biliares), aproximadamente la mitad del colesterol tiene origen de la síntesis del novo y la otra parte es la dieta. ♣ Ruta metabólica del colesterol Se desarrolla en la el retículo endoplasmático y en el citosol de la mayoría d e las células, el acetil Co-A es el precursor de todas las moléculas de carbono que forman la molécula del colesterol En la última etapa de la síntesis del colesterol desde lanostrel (triterpenoide de donde derivan muchos esteroides), se desarrolla en la membrana del retículo endoplasmático, esta etapa implica la descarboxilación del núcleo esteroide y su reducción hasta formar colesterol.

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III.4 Vitaminas Las vitaminas a pesar de su composición química diversa pueden definirse como sustancias orgánicas que deben obtenerse en pequeñas cantidades a partir del medio ambiente. Por que los seres humanos no pueden sintetizarlas. Las vitaminas hidrosolubles solo se almacenan en una cantidad limitada, y se requiere consumo frecuente para conservar la saturación de los tejidos; en tanto que las hidrosolubles pueden almacenarse en cantidades muy abundantes. Muchas vitaminas en la forma que se consumen, no tienen actividad biológica y requieren procesamiento in vivo. En el caso de varias vitaminas hidrosolubles, la activación incluye necesariamente fosforilación de las mismas, y es posible que requiera acoplamiento a nucleótidos purina o piridina. Las vitaminas hidrosolubles participan como cofactores para enzimas especificas, en tanto al menos dos vitaminas liposolubles, la A y la D, se comportan como hormonas e interactúan con receptores intracelulares específicos en sus tejidos blancos. Existen receptores específicos a nivel de cada célula diana, los cuales pueden estar a distinto nivel: membrana plasmática, citoplasma y núcleo de las células dianas. Los receptores tienen una estructura proteica y existen muchos en la célula diana. Una vez que llega a la zona, interacciona con el receptor específico, produciendo señales o mensajes intracelulares. Con respecto a la vitamina A, el retinol (más del 90% del retinol se encuentra en forma de ésteres, por lo general retinil palmitato) unido a proteína de unión al mismo, llega a la membrana celular de diversos órganos blanco, donde el complejo se une a sitios específicos sobre la superficie celular. El retinol se transfiere a una proteína de unión a membrana, que parece tener relación estrecha con la proteína celular de unión a retinol soluble y se convierte en un retinil éster. A continuación, una hidrolasa relacionada con la membrana desdobla a este último, siempre y cuando haya proteína celular de unión a retinol citosólica no unida a ligando, para aceptar el retinol. La proteína celular de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las excepciones - 30 – Biología Celular

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comprenden músculo cardiaco y esquelético, así como la mucosa ileal, donde se encuentra CRBP II estrechamente relacionada. Además de su participación en la captación de retinol, la proteína celular de unión a retinol funciona como un reservorio para el retinol celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados para su conversión en compuestos activos. En la retina, el retinol se convierte en 11-cis-retinal, que se incorpora en la rodopsina; también hay una proteína de unión específica (distinta de la proteína celular de unión a retinol). En otros tejidos blanco, el retinol al parecer se oxida hacia ácido retinoico, que es transportado hacia receptores en el núcleo, como un complejo con la proteína celular de unión a ácido retinoico (CRABP). La distribución de la CRABP en los tejidos parece ser casi idéntica a la de la proteína celular de unión a retinol, con la posible excepción de que no se encuentra en el hígado de adultos. Casi todo el retinol sufre reestirificación (principalmente hacia palmitato) dentro de esas células, y se incorpora en kilomicrones; también circulan cantidades importantes de retinil ésteres en relación con lipoproteínas de baja densidad. Asimismo, se absorben cantidades apreciables de retinol directamente hacia la circulación, donde están unidas a la proteína de unión a retinol (RBP) en el plasma. En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis de algunas proteínas, y reducen la de otras. El ácido retinoico parece ser mucho más potente que el retinol para mediar esas acciones. El ácido retinoico influye sobre la expresión de genes al combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múltiples genes que codifican para receptores de ácido retinoico. Tres de esos, designados α, β y γ, se han localizado en los cromosomas humanos 17, 3 y 12, respectivamente. Muestran extensa homología de secuencia entre sí tanto en su ADN como en dominios de unión a hormona, y pertenecen a una superfamilia de receptores que incluye receptores para esteroides y hormonas esteroides, así como calcitriol. A últimas fechas se ha agregada a esta superfamilia otro grupo de receptores designado RXR. Las respuestas celulares a hormonas tiroideas y esteroides, calcitriol y ácido retinoico aumentan por la presencia de extractos nucleares que contienen RXR. Los genes regulados por esas hormonas poseen elementos de reacción específicos para hormona en sitios promotores torrente arriba. La activación de genes comprende unión del complejo de hormona-receptor, seguida por dimerización con complejo RXR-ligando. A últimas fechas, se ha demostrado que la identidad del ligando RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico. Hasta la fecha, no se ha - 31 – Biología Celular

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detectado un receptor comparable para retinol, y es posible que este último tenga que oxidarse hacia ácido retinoico para producir sus efectos dentro de células blanco. Con respecto a la vitamina D, las señales celulares son traducidas por un receptor nuclear que tiene muchas de las propiedades estructurales y funcionales de los receptores para las hormonas esteroídicas. Este receptor contiene varias regiones bien definidas que pueden funcionar de forma autónoma. El dominio N-terminal para la unión al DNA (DNA-Binding Domain, DBD) contiene dos fragmentos de 30 residuos con capacidad para ligar al cinc (llamados dedos para el cinc). Estas estructuras son las responsables de que el receptor para la vitamina D (VDr) pueda unirse a los promotores de los genes vitamina-D dependiente. El dominio DBD es también el responsable de la heterodimerización del receptor VDr con el receptor para los retinoides (RXR). Además, el receptor contiene un dominio de unión de ligandos (ligand-binding domain, LBD) que constituye la región carboxiterminal del receptor en la que reside la capacidad del receptor para unirse a la vitamina D (u otras moléculas con una estructura capaz de mimetizar la vitamina D). La estructura del VDr es muy parecida a la de otros receptores nucleares, conteniendo 12 α-hélices formando una especie de "sandwich" antiparalelo. La unión de un ligando al VDr produce unos cambios estructurales que vuelven resistente a la digestión proteolítica el dominio de unión de ligandos, pudiendo realizar esta región del receptor interacciones de alta afinidad con otras proteínas como el RXR, coactivadores y otras proteínas que intervienen en la transcripción formando un núcleo de activación (llamado AF-2, función 2 de activación). La conformación de este núcleo cambia según que el receptor esté ocupado o no y estas diferencias son las que deciden los tejidos diana y los efectos que deben llevar a cabo los diferentes complejos ligando-receptor.

El receptor VDr es muy abundante en los órganos que participan en el metabolismo del calcio y en el remodelado óseo tales como el intestino, del que depende la absorción de calcio, el riñón que regula la reabsorción de calcio y la síntesis de la vitamina D, el hueso que responde a la deficiencia de calcio o de fósforo y la glándula paratiroides que actúa concomitantemente con la vitamina D para mantener la homeostasia del calcio y del fósforo.

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En los últimos años, se ha puesto de manifiesto la existencia de receptores VDr en tejidos relacionados con el sistema inmunológico y neuroendocrino. [14]

IV. Dianas Celulares: Tóxico IV.1 Interacción del toxico con la diana La interacción del tóxico con la diana puede ser de distinto tipo y con resultados también diversos. En algunos casos (mórficos, benzodiacepinas, etc), el fármaco se une a receptores específicos del sistema nervioso, mimetizando los efectos de determinadas moléculas naturales endógenas y ampliando el efecto de éstas. La intoxicación aguda por este tipo de sustancias resulta, en realidad, ser una magnificación, a dosis elevadas, de la propia acción farmacológica de la sustancia. La existencia y el conocimiento de los receptores afectados (opioides o benzodiacepínicos), ha facilitado la síntesis de antagonistas altamente eficaces (como la naloxona o el flumazenilo). IV.2 Interacción del toxico con diana proteica En otros casos, la interacción se da con estructuras proteicas de tipo enzimático (fig.1). En estos casos, puede verse alterada, total o parcialmente la funcionalidad del enzima.

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Interacción del tóxico o de sus metabolitos con dianas proteicas Fig.1

Dependiendo de cual sea la función asignada a este enzima, la alteración resultante revestirá más o menos gravedad. Así, las intoxicaciones por plaguicidas organofosforados, carbamatos, amatoxinas, cianuro o sulfhídrico, pueden resultar mortales (figs.2,3). En todos estos casos, la toxicidad resulta de la inhibición altamente selectiva por parte del tóxico de un determinado tipo enzimático, y el tratamiento antidótico de la intoxicación será consecuencia del conocimiento de esta inhibición enzimática (fig.3).

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Fig.2

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Amatoxinas actúan por inhibición enzimática de la RNA polimerasa II

Cianuro y sulfhídrico inhiben el último eslabón de la cadena respiratoria : citocromo aa3 oxidasa En otros casos, como el plomo, los efectos pueden ser muy diversos y en distintos órganos, pero las alteraciones enzimáticas producidas son muy bien conocidas (ALA-dehidratasa, hemosintetasa), aparecen en fase temprana de la enfermedad y pueden utilizarse como marcadores de la intoxicación en su fase subclínica. VI.3 Alteraciones de la función celular FIg.3 Después de las alteraciones de tipo molecular, la siguiente etapa la constituyen las alteraciones celulares que de ellas se derivan. Los cambios introducidos por el tóxico pueden ser únicamente de tipo funcional y reversible. Este es el caso de la mayoría de intoxicaciones que afectan al sistema nervioso o a la unión neuromuscular. En estos casos, el tóxico puede alterar transitoriamente la concentración de determinados neurotransmisores en las - 35 – Biología Celular

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sinapsis nerviosas, como ocurre con la cocaína, anfetamina, organofosforados, etc., o bien alterar la transmisión del impulso nervioso a nivel axonal, tal y como sucede con el DDT o la tetrodotoxina.

VI.4 Mecanismo de la muerte celular Los mecanismos implicados en la muerte celular de origen tóxico son muy diversos. La acción de los tóxicos sobre las dianas produce distintos tipos de efecto: funcionales y estructurales. En algunos casos queda comprometida la viabilidad celular. En otros casos, la alteración molecular conlleva alteraciones de la viabilidad que pueden producir muerte celular por necrosis, como sucede con numerosas toxinas hepáticas: paracetamol, tetracloruro de carbono o anatoxinas.

Distintos mecanismos moleculares están implicados en la muerte celular de origen tóxico. Un mecanismo de defensa a este nivel lo constituye la apoptosis o muerte celular programada. Con ella se pueden eliminar células dañadas por un mecanismo genéticamente determinado y no conlleva el proceso inflamatorio que suele acompañar a la necrosis. El que un determinado tóxico - 36 – Biología Celular

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induzca apoptosis o necrosis es en algunos casos simple cuestión de dosis. A dosis bajas o medias, se inducen pequeños cambios moleculares que llevan a la apotosis, mientras que a dosis más elevada se inducen cambios destructivos de mayor envergadura que llevan a necrosis e inflamación. [15]

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Conclusiones ♣ Un fármaco puede causar efectos secundarios de acuerdo a que tan específico sea, si solo uno o varios receptores pueden reconocerlo. ♣ Algunos fármacos tienen como diana biológica el ADN o el ARN; otros actúan sobre determinadas enzimas citosólicas u otros fármacos ejercen su efecto al actuar sobre macromoléculas que forman parte de las membranas citosólicas o nucleares. ♣ El grado de efecto producido por algún toxico dependerá de la interacción con su diana celular. ♣ Para la absorción de nutrientes en el organismo se necesita que todo alimento sea previamente degradado hasta una mínima unidad como son los monosacáridos.

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Índice I. Introducción.

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II. Objetivos Generales

Pág.3

III. Objetivos Específicos

Pág.4

IV. Generalidades

Pág.5

V. Dianas Celulares: Fármaco, Alimento, Tóxico 15

Pág.5-

VI. Dianas Celulares: Fármacos 20

Pág.16-

VII.Dianas Celulares: Alimentos Pág.20-28 VIII.Dianas Celulares: Tóxicos Pág.28-32 IX. .Conclusiones

Pág.33

X. Bibliografía 35

Pág.34-

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