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Capítulo 44

Demencia frontotemporal

Teresa Torralva | Macarena Martínez Cuitiño | Facundo Manes ...... En 1892, Arnold Pick describió un caso de un hombre de 71 años con historia gradual de cambio de conducta y trastornos del lenguaje. Durante los años siguientes, Pick publicó 6 casos más de pacientes con presentaciones clínicas que abarcaban desde conductas desinhibidas hasta afasia con atrofia circunscripta a los lóbulos frontales y/o temporales observadas en autopsias. Sin embargo, recién en 1911 Alois Alzheimer (y luego Altman) describieron las típicas inclusiones argirofílicas globulares (cuerpos de Pick) y las neuronas acromáticas, células globulosas y redondeadas (células de Pick) que han definido la histopatologia de la enfermedad de Pick. Gans y estudiantes de Pick en la década de 1920 introdujeron el nombre de enfermedad de Pick para clasificar casos con atrofia frontal y/o temporal sin las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer. En la década de 1980 grupos de investigaciones en Lund, Suecia [1], y en Manchester, Inglaterra [2], comenzaron a publicar series de pacientes con atrofia frontal y/o temporal progresiva. En 1994 publicaron los primeros criterios para esta entidad que ellos denominaron demencia frontotemporal [3]. En 1998, Neary y colegas [4] modificaron los criterios de Lund-Manchester y denominaron el espectro de trastornos degenerativos frontotemporales como «degeneración lobar frontotemporal». Estos autores reportaron las descripciones clínicas de las tres presentaciones más comunes: demencia frontotemporal (la variante conductual); afasia progresiva no fluente [5] y demencia semántica [6]. Reconociendo que estos criterios fueron realizados para investigación un tercer set de criterios fue propuesto por McKhann y colegas [7] con el objetivo de proveer a los clínicos una manera más eficiente

para identificar a los pacientes con esta condición. Los criterios de McKhann no tienen suficiente especificidad para aplicarlos en investigación ya que por ejemplo en los casos de afasia progresiva se colapsaban los dos síndromes en una categoría general de afasia. La demencia frontotemporal (DFT) es una entidad heterogénea que afecta las regiones prefrontales y la región anterior de los lóbulos temporales, aunque no en igual proporción en todos los casos. Dentro de la DFT se incluyen dos variantes: 1. Variante conductual. 2. Variante temporal o afasia primaria progresiva. Algunos autores, basados en la genética y en la patología molecular, proponen agrupar como complejo Pick todas las DFT y otras entidades tales como la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva. La DFT es una de las demencias neurodegenerativas más frecuente en la población joven, por debajo de los 60 años, e implica alta dependencia de los familiares y altos costos. El índice de progresión de la demencia frontotemporal varía enormemente, desde menos de cuatro años hasta más de diez años. La variante conductual es la presentación más común de las diferentes formas de demencia frontotemporal. Se caracteriza por un comienzo insidioso y progresión gradual con declinación precoz en la conducta social interpersonal y en el manejo de la conducta personal. Los desórdenes conductuales se caracterizan por desinhibición social, temprana pérdida de la conciencia de enfermedad, rigidez mental, cambios en la dieta (algunos pacientes comen

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compulsivamente y tienen una llamativa preferencia por comidas dulces), conducta antisocial y, en ocasiones, euforia. Asimismo, pueden presentar conductas repetitivas o compulsivas. Pierden la preocupación por la apariencia personal y por la falta de aseo. La progresión de la enfermedad puede derivar en decisiones financieras. A diferencia de esta presentación cuya sintomatología conductual es muy florida, algunos pacientes pueden, en cambio, presentar un cuadro de apatía marcada. Si bien puede haber déficits en las funciones ejecutivas, en la etapa inicial tienen relativamente preservadas los demás dominios cognitivos. Es común observar fallas en la evocación de la información más que fallas en el almacenamiento en si. Estas derivarían de una disfunción ejecutiva en presencia de fallas en las estrategias adecuadas para la recuperación de la información. De todas formas en los primeros estadios de la enfermedad, muchas veces la evaluación neuropsicológica puede ser normal, inclusive las pruebas que evalúan funciones ejecutivas. Investigaciones en nuestro laboratorio sugieren que los test llamados «ecológicos» (véase capítulo de evaluación ejecutiva) serían más sensibles en capturar los déficits cognitivos/ejecutivos en etapas tempranas de las DFT. Hay una gran superposición entre DFT y degeneración Corticobasal y enfermedad de motoneurona. Aproximadamente 10 % de los pacientes con DFT desarrollan enfermedad de motoneurona, generalmente del tipo bulbar. Estos pacientes tienen una progresión rápida de DFT con cambios conductuales, afasia y psicosis. En 12 meses desarrollan enfermedad de motoneurona. Algunos casos de enfermedad de motoneurona desarrollan DFT pero el porcentaje aún no es conocido. Muchos pacientes con degeneración corticobasal desarrollan déficits cognitivos generalmente, afasia primera progresiva no fluente, con marcados problemas en el hallazgo de palabras y déficits fonológicos. Ambos junto con los déficits ejecutivos reflejan anormalidades en el funcionamiento frontal dorsolateral y parietal. Por sus problemas emocionales y de conducta, este tipo de demencia produce un gran estrés del cuidador. En sus últimas etapas, el daño cerebral es más generalizado y los síntomas son similares a los de la enfermedad de Alzheimer. Un especialista podrá hacer un diagnóstico de demencia frontotemporal entrevistando a la persona afectada y registrando detalladamente la historia de sus síntomas. También será muy útil pedir información a la familia, amigos y cuidadores para así adquirir una perspectiva más amplia de la conducta de la persona. Los estudios de neuroimágenes estructurales (tomografía computada –TAC- y resonancia magnética nuclear -RMN-) pueden mostrar atrofia del lóbulo frontal y temporal anterior, mientras que tanto en la tomografía por emisión de positrones (PET) y en el

SPECT se ve hipoperfusión frontal e hipometabolismo. Un diagnóstico certero sólo será posible después de la muerte, cuando los cambios en la estructura cerebral puedan ser directamente observados postmortem mediante la autopsia. Una proporción sustancial (entre 20-40 %) de los casos de demencia frontotemporal tiene historia familiar. En estas familias el curso de la enfermedad frecuentemente sigue un patrón específico a través de las generaciones. Algunas de estas formas hereditarias han sido vinculadas a anormalidades en los cromosomas 3 y 17. Hallazgos recientes como mutación en el gen que codifica para la proteína tau ligado a microtúbulos (MAPT), mutación en un gen llamado CHMP2B, mutación en el gen que codifica para la proteína que se ha denominado «Proteína que Contiene Valosin» (VCP) y mutaciones en el gen que codifica una proteína llamada progranulin en el cromosoma 17, han sido incluidos como soportes al diagnóstico de vcDFT (véase tabla 44.1). Las causas de la demencia frontotemporal no hereditaria son todavía desconocidas.

44.1 Neuropatología En la pasada década ha habido una explosión de conocimiento acerca la patología y la genética de la demencia frontotemporal. En el análisis anatomopatológico macroscópico, el hallazgo fundamental es la atrofia. La atrofia lobar es la característica más llamativa. La asimetría es la norma en las fases iniciales. En la evolución, por lo general resultan los dos hemisferios afectados, y con el tiempo la variación se iguala y termina con pocas diferencias interhemisféricas. La atrofia de la enfermedad de Pick es severa y circunscrita. El análisis histopatológico microscópico de la variante frontal describe varios patrones característicos posibles: 1. La degeneración del lóbulo frontal o demencia sin histología distintiva. 2. El tipo Pick. 3. DFT asociada a enfermedad de motoneurona. El primero de estos patrones histológicos son los casos de tau negativo y ubiquitina negativo, llamado tipo degeneración del lóbulo frontal, o demencia sin histología distintiva. Se observa macroscópicamente una atrofia en lóbulo frontal, parte anterior del temporal y también en la parte anterior del lóbulo parietal. En cuanto a los aspectos microscópicos, la pérdida neuronal es más marcada en las capas superiores (I a III). Estas capas también demuestran un grado de espongiosis. También se encuentra astrocitosis reactiva. La sustancia blanca del centro oval suele encontrarse discretamente desmielinizada y gliótica. No se han descrito inclusiones celulares inmunorreactivas frente a

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anticuerpos antitau o antiubiquitina. El segundo patrón histológico (casos tau positivos), incluye casos de Pick clásico y muestra pérdida neuronal en el córtex cerebral con proliferación astrocitaria y gliosis. La alteración alcanza la sustancia blanca, y también el sistema límbico y los núcleos grises subcorticales. Son típicas las inclusiones redondas y argirófilas llamadas cuerpos de Pick en las células supervivientes, poco visibles en las tinciones de hematoxilina eosina pero más visibles en las de plata como la de Bielchowsky. Pueden distinguirse de las inclusiones de la degeneración corticobasal en que no se tiñen con la técnica de Gallyas-Braak y es constante su presencia en la circunvolución dentada. Las células de Pick son descritas como neuronas acromáticas, células globulosas y redondeadas, con citoplasma dilatado, detectables por su argirofilia y eosinofilia o pérdida de basofilia. Estas inclusiones son inmunorreactivas frente a anticuerpos anti- ab-cristalina. Ultraestructuralmente son acumulaciones de filamentos de 15 nm de diámetro, junto a otros filamentos pareados de variable diámetro. Inmunocitoquímicamente son cuerpos inmunoreactivos para epitopos de neurofilamentos fosforilados de mediano y alto peso molecular en los cuerpos de Pick. Las neuronas abalonadas presentan el mismo tipo de inmunoreactividad. Cuerpos y células de Pick son inmunorreactivos para epitopos frente a tau, ubiquitina y proteína asociada a microtúbulo tipo 2 (MAP-2). Los estudios inmunohistológicos con tinciones para la proteína tau, ubiquitina y alfabeta crislina permiten distinguir uno de estos tipos de DFT. En el examen bioquímico del depósito tau manifiesta 2 formas de 55 y 64 kDa que contrasta con la presencia de 3 bandas de 55, 64 y 69 kDa en la enfermedad de Alzheimer y 2 bandas de 64 y 69 kDa en la parálisis supranuclear progresiva. También se incluyen en este grupo pacientes con patología tau positiva que no tienen cuerpos de Pick pero muestran en forma difusa tau positiva decoloración. La mayoría de los casos heredados con mutación del gen tau en el cromosoma 17 se incluyen en esta categoría, también los pacientes con degeneración Corticobasal con neuronas globulosas acromáticas y depósitos neuronales de tau en forma de ovillo redondeado y pacientes con enfermedad con granos argirofilos que se caracteriza por pequeñas y difusas inclusiones en el hipocampo e hipotálamo. La DFT asociada a enfermedad de neurona motora, se reconoce desde los años 30 y fue redescubierta en los años 70 en Japón y países occidentales. Macroscópicamente la atrofia es más bien frontal que temporal, así como degeneración, ya entrando en aspectos microscópicos, de los núcleos motores como el núcleo hipogloso, de la sustancia negra (en muchos casos) y de las motoneuronas de las astas anteriores espinales, especialmente en los seg-

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mentos medulares cervical y dorsal. Existe pérdida neuronal, espongiosis de las capas altas y astrocitosis reactiva. Inmunohistoquímicamente existe pérdida de neuronas inmunorreactivas para la calbindina D28K en las capas II y III. Se detectan inclusiones neuronales intracitoplásmicas, que en este caso no son argirófilas. Estas inclusiones muestran inmunorreactividad para ubiquitina pero no para tau, y tampoco para a-sinucleína. Se encuentran especialmente en neuronas superiores de la corteza frontal (capa II) de la circunvolución dentada del hipocampo. También están presentes en las células supervivientes del asta anterior medular. Estas inclusiones no están presentes en la enfermedad de neurona motora sin demencia, pero pueden verse en determinados casos de demencia sin enfermedad de motoneurona.

44.2 Tratamiento Actualmente el tratamiento es sólo sintomático y todavía no existe una cura para la demencia frontotemporal y la progresión de la enfermedad no puede ser retrasada. Las drogas utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (rivastigmina, galantamina y donepecilo) pueden llegar a agravar los síntomas y a aumentar la agresividad. Sin embargo, se pueden hacer muchas cosas para calmar los síntomas. Estar informado acerca de la enfermedad y comprender su desarrollo es por sí mismo, un medio efectivo para ayudar a los familiares a tolerarla.

44.3 Criterios clínicos para el diagnóstico de la vc dft Según una publicación reciente de Neary, Snowden & Mann [8], los criterios clínicos recomendados para el diagnóstico de la DFT son: 1. Perfil Clínico a) El cambio de carácter y déficits en la conducta social son las características dominantes en la etapa inicial y en el curso de la enfermedad. 2. Aspectos diagnósticos esenciales a) Presentación lenta y curso progresivo b) Declinación en la conducta social interpersonal c) Cambios tempranos en la regulación de la conducta personal d) Insensibilidad emocional/afectiva e) Pérdida del insight o conciencia de enfermedad 3. Aspectos que APOYAN el diagnóstico a) Trastorno conductual

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1) Problemas con la higiene personal 2) Rigidez mental e inflexibilidad cognitiva 3) Distractibilidad 4) Cambios en la alimentación e hiperoralidad 5) Conducta perseverativa y esteriotipada 6) Conducta de utilización b) Lenguaje 1) 2) 3) 4)

Lenguaje esteriotipado Ecolalia Perseveración Pérdida del lenguaje hasta llegar a mutismo 5) Economía del lenguaje c) Signos Físicos 1) 2) 3) 4)

Reflejos primitivos Incontinencia Acinesia, rigidez, temblor Tensión arterial lábil

d) Investigaciones 4. Neuropsicología a) Déficit en pruebas que evalúan el funcionamiento del lóbulo frontal en ausencia de severa afasia, amnesia, o problemas perceptuales. b) Neuroimágen estructural o funcional con anormalidad frontal o temporal Debido a que en los últimos años ha existido un enorme avance en las investigaciones sobre DFT, especialmente en el diagnóstico temprano, se ha formado un consortium de expertos para desarrollar nuevos criterios diagnósticos. La demencia semántica (DS) o afasia progresiva primaria fluente y la afasia progresiva primaria nofluente (APP) constituyen dos variantes temporales de la demencia frontotemporal. La afasia progresiva primaria fluente, o «Demencia Semántica» descripta inicialmente por Snowden [9], se caracteriza por un lenguaje fluente, con relativa preservación de la estructura sintáctica y gramatical de las oraciones y buena articulación del lenguaje oral. Los pacientes presentan gran cantidad de anomias (dificultades para encontrar las palabras). La presencia de estas dificultades en el lenguaje espontáneo es compensada por la utilización de circunloquios, expresiones lingüísticas de uso frecuente, y parafasias semánticas (cambio de una palabra por otra dentro del mismo campo semántico); dando lugar a un lenguaje vacío y carente de contenido. Pueden repetir palabras y leer en voz alta

con bastante exactitud dado que conservan relativamente intactas las últimas etapas de la producción oral. Las principales dificultades se centran en la comprensión tanto del lenguaje oral como escrito. Asimismo la fluencia semántica de estos pacientes se encuentra severamente comprometida en comparación con la fluencia fonológica. Los déficits observados en la lectura y escritura han sido descriptos en lenguas opacas con el nombre de alexia y agrafia de superficie, respectivamente [10]. La alexia de superficie se define como la dificultad para la lectura de palabras de ortografía irregular en oposición a la lectura de palabras de ortografía regular [11]. Las palabras regulares pueden leerse a través de la conversión de grafemas en fonemas; en las irregulares no es factible utilizar esta estrategia, puesto que en estas palabras, las reglas no permiten obtener la correcta pronunciación. Aquellas lenguas en las que la mayor parte de las palabras son regulares reciben el nombre de «transparentes», en oposición con lenguas «opacas» en las que se utilizan palabras irregulares. En una lengua opaca como el inglés, por ejemplo, no podrán leer correctamente la palabra YACHT (/yott/). La correcta pronunciación de las palabras irregulares requiere del acceso al conocimiento semántico. Estas mismas dificultades también pueden observarse en una lengua transparente como el español. En español, casi todas las palabras pueden ser leídas por medio de la utilización de reglas de conversión grafema-fonema, es decir: a cada grafema le corresponde únicamente un fonema. Para identificar las dificultades en la lectura de pacientes hispanohablantes es necesario contar con pruebas específicamente diseñadas para tal fin. Una forma de evidenciar estas alteraciones radica en evaluar el acceso al significado desde palabras presentadas en forma visual. Por ejemplo ante la palabra CAZA, activar el significado correcto inhibiendo el de CASA. Ambas palabras serán pronunciadas en voz alta en forma correcta (en hablantes del español rioplatense), pero el acceso al significado será el que permita evidenciar dificultades en la lectura [12,13,14]. En lo que respecta a los déficits en la escritura, las dificultades que se presentan son análogas a las observadas en la lectura: para poder escribir correctamente una palabra será necesario acceder primero al significado. Por la relativa opacidad del sistema escrito de nuestra lengua las dificultades en la escritura de los pacientes con DS se manifiestan a través de los «errores de ortografía». Así, frente a un dibujo que deban denominar en forma escrita, estos pacientes cometerán «errores ortográficos» [15]. Estos déficits en la producción oral y escrita son interpretados por algunos autores como restringidos al dominio lingüístico [16], mientras que para otros constituyen una forma de desintegración selectiva y

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Posible vcDFT (3 de 6 síntomas conductuales / cognitivos) Desinhibición conductual temprana (2-3 años)

Apatía o inercia temprana (2-3 años) Pérdida de empatía o consideración (2-3 años)

Conducta perseverativa, esteriotipada, compulsiva o con rituales Cambios en la alimentación e hiperoralidad

Perfil Neuropsicológico: défitics ejecutivos con relativa preservación de la memoria y las habilidades visuoespaciales

Probable vcDFT (cumple criterios de posible más uno de los siguientes) Atrofia frontal con o sin atrofia temporal anterior en RMN o TAC

Hipoperfusión frontal o hipometabolismo en SPECT o PET

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Conducta Social Inapropiada. Pérdida de los modos o decoro. Acciones impulsivas o sin cuidado. Pérdida de interés y motivación. Iniciación de la conducta disminuida. Respuesta disminuida frente a las necesidades o sentimientos de los otros. Disminución del interés social o de la calidez personal. Movimientos simples repetitivos. Conductas compulsivas complejas. Lenguaje estereotipado. Cambios en las preferencias alimenticias (particularmente carbohidratos). Aumento del consumo de alcohol o cigarrillos. Déficits en tareas ejecutivas (particularmente generación) con presencia de errores. Habilidades mnésicas no verbales y funciones visuoespaciales relativamente conservadas.

Atrofia desproporcionada en las regiones frontales mediales y/o orbitales/insular con o sin atrofia de las regiones temporales anteriores. Hipometabolismo or hipoperfusión predominantemente frontal or frontotemporal evidente en PET or SPECT

vcDFT con patología definitiva (Posible o Probable vcDFT más uno de lo siguiente) Presencia de una mutación conocida (MAPT / PGRN / CHMP2B / VCP) Evidencia histopatológica de DFT en biopsia o en estudio post-mortem (tauopatia, TDP-43, DLDH Otras consideraciones (necesita cumplir criterios): Deterioro de la conducta y de los aspectos cognitivos en forma lenta y progresiva. Los déficits representan un retroceso significativo de niveles previos de funcionamiento (obtenido por el reporte del cuidador o evidenciado por el CDR y o el puntaje en el FAQ). Criterios de Exclusión Presentación súbita El patrón de los déficit se explica por otras condiciones del sistema nervioso o médicas (ej, delirio, enfermedad cerebrovascular, trastornos sistémicos (ej, hipotiroidismo o abuso de sustancias). El patrón de los déficits se explica por trastornos psiquiátricos (ej, depresión, trastorno bipolar, trastorno de personalidad pre-existente). Tabla 44.1 Diagnóstico y Criterios de Investigación para la variante conductual de la DFT (vcDFT) según el International bvFTD Criteria Consortium (trabajo en preparación).

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progresiva del componente semántico de la memoria de largo plazo [17]. Dentro del término de memoria de largo plazo se incluyen diferentes sistemas de memoria. La memoria semántica es la encargada de almacenar al significado de las palabras, objetos, y del mundo en general. El término Demencia Semántica (DS) fue utilizado, por Snowden [9], para describir tres pacientes con déficits en esta memoria de largo plazo. El lenguaje utilizado por estos pacientes era fluente, plagado de parafasias semánticas y déficits en la comprensión, sin dificultades en la organización gramatical y fonológica del lenguaje. No obstante, estos problemas no se limitaban al dominio lingüístico, sino que también tenían alterada la identificación de objetos y personas. Snowden concluyó que estos déficits se debían al compromiso de la memoria semántica. Posteriormente, otros investigadores evaluaron otros aspectos no lingüísticos como identificación de atributos visuales (por ejemplo, el color de los animales) y funcionales (por ejemplo, la función que cumplen las herramientas). En estos trabajos se observó que los pacientes con DS no pueden identificar correctamente el color de un animal cuando este es poco frecuente. Ciertos colores son más típicos dentro de una categoría en particular: marrón, gris y negro para animales; verde, rojo y naranja en vegetales. Así frente a varios dibujos de un flamenco, seleccionarán el que aparezca en colores típicos y no cuando el flamenco se presente en color rosa. Estas mismas dificultades se observan cuando deben asociar una herramienta con el gesto de uso o con otra herramienta que cumpla una función similar, identificar un mismo elemento dentro de un grupo de objetos que cumplen funciones similares, etc. [18]. Otras habilidades cognitivas que no dependen del lenguaje o del conocimiento están preservadas: la memoria de trabajo (incluyendo la memoria fonológica de trabajo), las habilidades visoperceptuales y la resolución de problemas no verbales. La memoria episódica también se encuentra conservada, al menos en lo que respecta al pasado reciente [16].

44.4 Criterios clínicos para el diagnóstico de la demencia semántica El trastorno semántico (dificultad para comprender el significado de palabras y/o la identidad de objetos) es la alteración más destacada al comienzo y durante toda la enfermedad. Otras funciones cognitivas, incluida la memoria autobiográfica, permanecen indemnes o relativamente preservadas.

44.5 Aspectos diagnósticos escenciales 1. Inicio insidioso y progresión gradual 2. Trastorno del lenguaje caracterizado por:

a) Habla espontánea fluente pero progresivamente empobrecida de contenido b) Pérdida del significado de las palabras, evidenciada por una alteración en la capacidad de denominar y de comprender c) Parafasias semánticas 3. Trastorno de la percepción caracterizado por a) Prosopagnosia: Alteración del reconocimiento de la identidad de rostros conocidos y/o b) Agnosia asociativa: Alteración del reconocimiento de la identidad de objetos 4. La copia de un dibujo y las pruebas de asociación de elementos basadas en datos de percepción permanecen normales 5. Repetición normal de palabras aisladas 6. Lectura y escritura al dictado normales (de las palabras que se leen y escriben según las normas estándar del idioma)

44.6 Aspectos que apoyan el diagnóstico 1. Aspectos que apoyan el diagnóstico de una degeneración frontotemporal a) Inicio antes de los 65 años b) Antecedente de trastorno similar en familiar de primer grado c) Enfermedad de neurona motora (en una minoría de pacientes), con parálisis bulbar, debilidad y adelgazamiento muscular, y fasciculaciones. 2. Habla y lenguaje Logorrea Uso idiosincrático de las palabras Ausencia de parafasias fonémicas Dislexia y disgrafia superficial (en palabras irregulares de idioma no español cuya pronunciación no se corresponde con la de sus sílabas) e) Cálculo aritmético no alterado

a) b) c) d)

3. Conducta a) Pérdida de interés y de empatía (sintonía afectiva) con las demás personas b) Disminución del interés por el entorno c) Tacañería o avaricia 4. Signos físicos a) Ausencia aparición tardía de reflejos de desinhibición cortical b) Acinesia, hipertonía, temblor 5. Pruebas complementarias a) Neuropsicología

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1) Deterioro semántico intenso, evidenciado por deficiencias en la comprensión de palabras y en la denominación y/o en el reconocimiento de objetos y rostros 2) Fonología y sintaxis, procesamiento perceptivo elemental, habilidades espaciales y memoria episódica conservados b) Electroencefalograma: normal c) Neuroimágen cerebral (estructural o/y funcional): Anormalidad (simétrica o asimétrica) que predomina en la región temporal anterior

44.7 Aspectos que excluyen el diagnóstico 1. De la anamnesis y de la exploración a) Inicio brusco y eventos ictales b) Traumatismo craneal próximo al inicio de las manifestaciones c) Amnesia precoz intensa d) Desorientación espacial e) Habla festinante o acelerada, logoclónica, con pérdidas en el curso del pensamiento f ) Mioclonías g) Debilidad corticospinal h) Ataxia cerebelosa i) Coreoatetosis 2. Pruebas complementarias a) Neuroimágen cerebral 1) La deficiencia estructural o funcional predomina en la región retrorrolándica 2) Lesiones multifocales en tomografía computarizada o en resonancia magnética b) 2. Pruebas analíticas de laboratorio descubren signos de afectación cerebral por procesos inflamatorios o infecciosos como la esclerosis múltiple, la sífilis, el SIDA o la encefalitis herpética

44.8 Aspectos que excluyen relativamente el diagnóstico 1. Historia personal de etilismo crónico 2. Hipertensión arterial prolongada 3. Antecedente personal de enfermedad vascular (por ejemplo, angor pectoris o claudicación intermitente)

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La otra variante de la DFT temporal es la afasia progresiva primaria (APP). Esta entidad fue descripta en 1982 por Mesulam al presentar cinco pacientes con anomias progresivas y déficits fonológicos y de la comprensión de oraciones gramaticalmente complejas, que evolucionaron hacia el estado de mutismo. En estos casos, las dificultades se restringían sólo al dominio lingüístico. El diagnóstico clínico de APP requiere de déficits específicos y progresivos en el lenguaje, con conservación de otras habilidades cognitivas (memoria episódica, habilidades visoconstructivas, etc.) y conductuales durante al menos dos años. Asimismo, las imágenes cerebrales no deben mostrar lesiones focales, sino lesiones difusas [16]. El síntoma inicial que suelen presentar los pacientes con APP es la anomia. El lenguaje es no fluente, telegráfico, esforzado, con parafasias fonológicas (dentro de estas están las fonémicas: alteración en la selección y secuenciación de los fonemas, y las fonéticas: dificultad para articular correctamente el fonema) pausas frecuentes y errores sintácticos. Utilizan palabras de contenido (sustantivos y verbos) pero omiten las palabras de función (artículos, preposiciones, etc.). La comprensión de palabras aisladas permanece relativamente intacta durante casi toda la enfermedad y la de oraciones se altera dependiendo de la estructura sintáctica. La repetición de palabras y lectura en voz alta se comprometen por la presencia de parafasias fonémicas y fonéticas. La comprensión lectora está conservada. A medida que progresa la enfermedad, la producción oral de estos pacientes se reduce a unas pocas emisiones y, en ciertos casos, a un mutismo severo. Si bien inicialmente Mesulam sólo clasificó dentro de la APP los pacientes cuyos déficits en la producción oral daban lugar a un lenguaje no-fluente, posteriormente incluyó dentro de esta clasificación a pacientes con una producción fluente. Según este autor, los déficits que presentan estos pacientes se restringen al dominio lingüístico. Así en su clasificación de APP describe dos variantes disociadas: 1. La «afasia progresiva no fluente», cuando no pueden encontrar las palabras, pero la comprensión del lenguaje se encuentra conservada y la producción no es fluida. 2. La «afasia progresiva fluente», cuando no pueden encontrar las palabras y la comprensión se encuentra alterada y la producción es fluida. Mesulam diferencia así los pacientes con APP fluente de los pacientes con DS ya que en estos últimos las dificultades que no se restringen al dominio lingüístico. Postula ciertos criterios para diferenciar entre APP y DS: pacientes con déficits en la comprensión de lenguaje y déficits visuales serán consi-

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derados DS; aquellos cuyos déficits se centren en lo lingüístico serán clasificados como APP [16]. La edad promedio de comienzo de la enfermedad es alrededor de los 55-60 años. El pronóstico de ambas entidades incluidas dentro de la variante temporal de la DFT es diferente. La APP tiene un transcurso más lento que la DS. Los pacientes con DS evolucionan a una demencia global, de manera tal que se observan cambios en la conducta alimentaria, en la personalidad y en la conducta social. Por lo general estos cambios se hacen evidentes a medida que progresa la enfermedad, pero en algunos pacientes ya se presentan en los períodos iniciales. Las dificultades conductuales observadas se asemejan a las que presentan los pacientes con la variante frontal de la DFT. Asimismo, existen similitudes entre el compartimiento exhibido por estos pacientes y aquellos que padecen el síndrome de KlüverBucy. Este síndrome se debe al compromiso del lóbulo temporal bilateral y se manifiesta a través de hiperoralidad y desinhibición sexual [17]. En las neuroimágenes de los pacientes con DS se observa atrofia de ambos lóbulos temporales a predominio del izquierdo, principalmente del polo anterior y de la porción inferior. En contraste, las estructuras del lóbulo temporal medial (hipocampo y giro parahicocampal) se encuentran conservadas, al menos durante los periodos iniciales de la enfermedad. En lo que respecta a la APP, en las imágenes de observa atrofia predominante alrededor de la cisura de Silvio y en el lóbulo temporal izquierdo. Sin embargo, en un gran porcentaje de los pacientes, los cambios son bilaterales [17]. Los estudios de imágenes funcionales también muestran anormalidades en el hemisferio izquierdo, ubicadas principalmente en los lóbulos temporales y frontales. Se observa la enlentecimiento en el registro encefalográfico relacionado con las áreas frontales y temporales, como así también disminución del flujo sanguíneo cuando se utiliza la tomografía computada, y un decaimiento en la utilización de glucosa.

44.9 Criterios clínicos para el diagnóstico de la Afasia Primaria Progresiva (APP) 1. Comienzo insidioso y progresión gradual de alteraciones en el recuerdo de palabras, denominación de objetos o comprensión de palabras, evidenciadas durante una conversación espontánea o a través de pruebas de lenguaje aplicadas en una exploración neuropsicológica formal. 2. Todas las dificultades que se presenten para el desarrollo de las actividades diarias serán atri-

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buibles a la alteración del lenguaje, al menos durante los primeros 2 años de evolución. Lenguaje premórbido normal (excepto si hay una dislexia constitucional). Durante los dos primeros años de evolución no se observan en un grado significativo apatía, conducta desinhibida, olvidos de hechos recientes, alteraciones visuoespaciales, deficiencias en el reconocimiento visual o disfunción sensitivo-motora. (Estos datos pueden obtenerse a través de la anamnesis, observación directa de las actividades diarias, o exploración neuropsicológica formal). Acalculia y apraxia ideomotora pueden aparecer incluso durante los dos primeros años de evolución. Alteraciones ligeras de la praxia constructiva y perseveración [explorada por ejemplo mediante la prueba «go – no go»] son admisibles también, siempre que ni las deficiencias visuoespaciales ni la desinhibición dificulten el desarrollo de las actividades diarias. Tras dos años de progresión pueden alterarse otras funciones, pero el lenguaje continuará siendo la función que presente un deterioro mayor y más rápido a lo largo de toda la evolución de la enfermedad. Ausencia de causas específicas, como un ictus vascular cerebral o un tumor evidenciados por neuroimágen.

44.10 Comparación entre la DFT y la DTA A diferencia de la DTA, cuyo riesgo se incrementa con la edad, es poco frecuente que la DFT se manifieste luego de los 75 años. Justamente lo característico de la DFT que es la aparición temprana de los síntomas conductuales, es poco frecuente en la DTA. Más allá de los característicos trastornos de memoria, estos pacientes preservan sus dotes sociales. A medida que la enfermedad avanza esta capacidad se ve deteriorada. Desde el punto de vista neuropsicológico, los pacientes con DFT no presentan al inicio los clásicos trastornos en la adquisición de la información y de almacenamiento esperables en la DTA. Asimismo, las habilidades visoespaciales notoriamente deterioradas en las DTA están preservadas al inicio de la enfermedad. Las DFT - especialmente la variante frontal- presentan déficits ejecutivos (fallas en la flexibilidad, planificación, toma de decisiones, alternancia, etc.) aunque es sabido que al inicio las clásicas pruebas ejecutivas son muchas veces insensibles al déficit. Nuevas pruebas con mayor validez «ecológica» parecen ser más eficaces en capturar estos déficits. Notablemente los pacientes con DFT tienen

Demencia frontotemporal

más probabilidad de presentar trastornos motores. Un subgrupo de pacientes con DFT desarrolla síntomas que sugieren MND. Los síntomas parkinsonianos se observan en ambas patologías. Cuando los pacientes con DTA como los DFT llegan a un estado avanzado, a menudo parecen similares y lo que puede difierenciarlos es el inicio y curso de la enfermedad.

44.11 Conclusiones La demencia frontotemporal es una entidad heterogénea que afecta las regiones prefrontales y la región anterior de los lóbulos temporales. Es la tercera demencia neurodegenerativa más frecuente luego de la DTA y la Demencia por cuerpos de Lewy. Su edad de inicio es anterior a los 60 años de edad. Dentro de la DFT se incluiría una variante frontal y una temporal. La primera se manifiesta principalmente por cambios conductuales, que afectan la personalidad y la conducta social. Dentro de la temporal se agruparían la DS y la APP. Ambas se caracterizan por la presencia de déficits lingüísticos desde los estadios iniciales, con déficits conductuales más leves que los exhibidos por los pacientes con la variante frontal. Agrupar a estas tres variantes dentro de la DFT se debe principalmente a tres motivos diferentes. En primer lugar, los cambios conductuales que exhiben los pacientes con DS –y algunos con APP– son similares a los que se observan en pacientes con la variante frontal de la DFT: cambios en los hábitos alimentarios, presencia de conductas estereotipadas e irritabilidad. El segundo motivo refiere a las áreas anatómicas relacionadas con estas enfermedades: en las tres enfermedades se encuentran comprometidas las porciones anteriores e inferiores de los lóbulos temporales. En tercer lugar, en la neuropatología se evidencia un patrón común de degeneración cortical con pérdida neuronal, espongiosis y gliosis. De esta manera el término DFT es clínicamente útil para agrupar tres enfermedades (la variante frontal de la DFT, la DS y la APP) cuyas características clínicas, neuroanatómicas y patológicas son coincidentes [18].

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Teresa Torralva | Macarena Martínez Cuitiño | Facundo Manes

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