Degraba Hemato 5 - Plaquetas

PLAQUETAS

Tiempo de vida media: 8 - 13 días (7 - 9 días) Almacenamiento: Reserva en el bazo: 33%. De modo que en nuestra sangre esta circulando 2/3 de las plaquetas que tenemos, esto es importante ya que hay algunas circunstancias en las cuales el almacenamiento de plaquetas en el bazo aumenta, esos son los casos de hiperespelismo, uno encuentra el bazo lleno de plaquetas, sin embargo en la sangre esta disminuido o en casos no hay. La forma de una plaqueta no activada es de una esfera aplanada 2-4  m de diámetro, cuando se activa veremos que cambia de forma. Tenemos de 150,000 - 400,000 /  L Zona periplaquetaria (glicocalix): Glucoproteínas Fibrinógeno, V, VIII, XIII (factores de coagulación) Serotonina, aminas (Adrenalina, noradrenalina) importantes para activar a la plaqueta. Su membrana es igual a las de otras células pero encontramos glicoproteinas que también encontramos en otras células pero acá tiene importancia; esas glicoproteinas según su peso molecular descendente se clasifica en glicoproteina I, II y conocemos hasta IX grupos de estos, con métodos mas avanzados de análisis se ha logrado fragmentar estas glicoproteínas en glicoproteina Ia, Ib, IIa, IIb, etc; la mayor parte de ellas funcionan como receptores para muchos ligandos. La tubulina ejerce el mismo efecto mencionado de la espectrina en el eritrocito, o sea la tubulina le da la forma a la plaqueta. Las plaquetas tienen una serie de gránulos en el citoplasma; hay 4 tipos de gránulos principalmente: GRANULOS ALFA: cuyo contenido son básicamente proteínas, fosfolípidos, enzimas hidrolíticas, factor plaquetario 4 (FP-4: Inactiva a la heparina), tromboglobulina, fibrinógeno, factores V y VIII, factor quimiotáctico, trombospondina, PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas) es muy importante este factor porque va ser responsable de la cicatrización de un vaso dañado. GRANULOS DENSOS:

ADP – ATP, SEROTONINA, GTP,

Ca ++

GRANULOS LISOSOMALES: Cuyo contenido son enzimas GRANULOS DE GLUCOGENO: Que forman depósitos intracelulares de glucosa.

A parte de los gránulos encontramos tubos que atraviesan la plaqueta, hay dos sistemas: SISTEMA CANALICULAR ABIERTO: como su nombrte lo indica son sistemas de conductos que tienen comunicación con el exterior de la plaqueta a través de sus poros. SISTEMA CANALICULAR CERRADO O DENSO: Que son sacos que recorren al citoplasma y no0 tienen comunicación con el exterior en realidad este sistema viene ha ser el retículo endoplásmico (depósito intracelular de Ca++, que es una de las sustancias más importantes en el funcionamiento de la plaqueta) Cuando la plaqueta se activa veremos que estas sustancias salen de la plaqueta a través de este sistema canalicular abierto. TROMBOPOYESIS DE LA PLAQUETA: El proceso de maduración de la plaqueta ya se inicia con la stem cell que da CFU-L, CFU-S esta que da la BFU-E, CFU-C y la CFU-MEGACARIOCITO que es la primera célula de esta serie, unidad formadores de colonias megacariocitos, esta célula va a dar origen al PRO-MEGACARIOBLASTO, este al MEGACARIOBLASTO y este da origen a la serie de los MEGACARIOCITOS. Entre el PRO-MEGACARIOBLASTO y el MEGACARIOBLASTO va ocurrir un fenómeno llamado de la endomitosis, o sea que esta serie solamente solo hace mitosis hasta la CFU-MEGACARIOCITOS, entre el PRO-MEGACARIOBLASTO y el MEGACARIOBLASTO va ocurrir la endomitosis, y consiste en: nosotros sabemos que cuando una célula se va a dividir lo primero que hace es duplicar su material genético (4n) y finalmente se divide teniendo dos células hijas con el mismo número de cromosomas que la madre (2n) eso es una mitosis normal; en una endomitosis partimos tambien de una célula diploide (2n), se duplica su material genético (4n) pero no va seguido de la división celular, al contrario el núcleo sigue dividiendose (8n,16n hasta 32n), esto produce la formación de células gigantes mutinucleadas llamadas MEGACARIOCITOS, entonces la endocitosis conduce a la formación de los megacariocitos, tenemos 3 clases de MEGACARIOCITOS: MEGACARIOCITO BASOFILO, GRANULAR y el TROMBOCITOGENO, se diferencian porque el megacariocito basofilo se llama asi por la coloración azul-violeta, es decir toma el colorante básico, el megacariocito granular es llamado así porque en esa etapa aparecen lo granulos ya mencionados que hay en la plaqueta, y el megacariocito trombocitogeno

se llama asi porque la membrana celular se invagina dentro del citoplasma para delimitar pequeños fragmentos de citoplasma, estos pequeños fragmentos rodeados de citoplasma más tarde se van a desprender y esas son las plaquetas. Entonces las plaquetas son pedacitos de citoplasma rodeados de membrana celular. De cada megacariocito se originan de 2000 a 7000 plaquetas, por su puesto entre más grande el megacariocito mayor será el numero de plaquetas. El tiempo de formación de plaquetas es de 5 a 10 días. Modulación de la agregación plaquetaria: La activación y la agregación plaquetaria son Ca dependientes. El Ca es regulado por el AMPc, este regula la cantidad de Ca que se va encontrar en el citosol, el Ca que interviene en los procesos de funcionamiento de la plaqueta es el que esta libre en el citosol, no cuenta el Ca que está guardado en lo depósitos intracelulares. Entonces si tenemos Ca en el citosol la plaqueta se activa, y si esta plaqueta se va inactivar el Ca se guarda en los depositos intracelulares por el AMPc ya que este controla una bomba de Ca que guarda a este en los depósitos intracelulares. Si el AMPc aumenta, se guarda el Ca y la plaqueta se inactiva, y si el AMPc baja se activa la plaqueta ya que el Ca no es guardado. Ciertas otras sustancias que van a modificar el funcionamiento de la plaqueta como la prostaciclina o PGI2 que estabiliza la plaqueta, ya que la prostaciclina activa una enzima, la adenil ciclasa y esta hace que se sintetice AMPc, pero el AMPc se inactiva por acción de la FOSFODIESTERASA que lo vuelve a su forma inactiva AMP, entonces la plaqueta se activa. Antes se usaba mucho el DIPIRIDAMOL PERSANTIN para evitar los infartos cardiacos, ya que en los infartos cardiacos se forman trombos, se forman coágulos dentro del vaso sanguíneo y se termina por obstruir un vaso sanguíneo; entonces el tratamiento consiste en evitar la formación de coágulos y trombos, entonces lo que hacemos es inactivar la plaqueta. Entonces decíamos que la fosfodiesterasa inhibe al AMPc entonces se activa la plaqueta, pero si yo inhibo a la fosfodiesterasa con el dipiridamol por ejemplo no se destruye mi AMPc y mi plaqueta se inactiva es por eso que estas sustancias actuaban como estabilizadores de la plaqueta. El TROMBOXANO A2 es al revés, inhibe a la ADENIL CICLASA, que es la que provoca la síntesis de AMPc, si inhibo la ADENIL CICLASA, no tengo AMPc y la plaqueta se activa. El OXIDO NITRICO inhibe la agregación plaquetaria y también es un vaso dilatador; el OXIDO NITRICO proviene de la timina por activación de la oxido

nítrico sintetasa, en cuya formación es estimulada por ADP, trombina, citosina y otros factores producidos durante la coagulación. RECUERDEN: La plaqueta se activa y aumenta el Ca intracelular el cual es controlado por el AMPc, todo aquello que provoque el aumento de AMPc estabiliza (inactiva) la plaqueta, todo aquello que disminuya el AMPc activa la plaqueta. Todas las células en las membranas tienen fosfolipidos; tenemos normalmente la enzima fosfolipasa, que tambien esta inactiva en la célula no activada, cuando esa célula se activa ya sea por ciertos ligandos o por una lesión, por falta de O2, entonces esta enzima se activa (fosfolipasa) y al activarse desdobla al fosfolípido entonces lo transforma en AC. ARAQUIDONICO y este por acción de la ciclooxigenasa nos dan los ENDOPEROXIDOS (llamados tb prostaglandinas) y este por acción de la prostaciclina sintetasa se convierte en PROSTACICLINA o sino por acción de la tromboxano sintetasa se convierte en TROMBOXANO A2. FOSFOLIPIDOS

fosfolipasa AC. ARAQUIDONICO lipooxigenasa

ciclooxigenasa

LEUCOTRIENOS

ENDOPEROXIDOS (prostaglandinas)

prostaciclina sintetasa

PROSTACICLINA

tromboxano sintetasa

TROMBOXANO A2

Esta cascada se activa en numerosas células pero dependiendo de que enzimas tenga será el resultado final; por ejemplo en las plaquetas tenemos fosfolipasas, ciclooxigenasa, tromboxano sintetasa y tenemos tromboxano A2, no tenemos prostaciclina porque no tenemos prostaciclina sintetasa; al revés tendremos en las células epiteliales fosfolipasas, ciclooxigenasas, prostaciclina sintetasa, pero no tenemos tromboxano sintetasa por esto vamos a formar la prostaciclina, y asi en cada célula el producto final dependera de la maquinaria enzimática que tenga cada célula. En la plaqueta por el resultado de la cascada ya mencionada obtenemos tromboxano A2 y que hace este tromboxano A2 inhibe a la adenil ciclasa que es la que transforma al ATP en AMPc; entonces el tromboxano A2 es un activador porque inhibe la formación de AMPc. En cambio que ocurre en la célula enbdotelial por la misma cascada obtenemos como resultado a la prostaciclina y esta estimula a la adenil ciclasa por lo cual tendremos más AMPc y la plaqueta se inactiva. Por otro lado el AMPc puede ser degradado por la fosfodiesterasa que lo transforma en AMP inactivo; entonces la fosfodiesterasa es un activador plaquetario. HEMOSTASIA Normalmente ustedes saben q la sangre circula por un circuito cerrado de vasos sanguíneos, q cuando se rompen, inmediatamente se produce la salida de la sangre, fenómeno q conocemos como hemorragia. Esto realmente es un acontecimiento grave para el organismo , entonces inmediatamente pone en juego una serie de mecanismos para detener el sangrado. A estos mecanismos los conocemos como hemostasia, entonces q es hemostasia??? Conjunto de organismos de detener el sangrado. De que depende la hemostasia?? Depende de la reaccion de los vasos sanguíneos vivos, depende de la reaccion de ciertas celulas alineas a las plaquetas y depende de la haciendo de ciertas proteinas plasmáticas q se llama FACTORES DE LA COAGULACIÓN. FASES DE LA HEMOSTASIA A) B) C) D)

Fase vascular Fase plaquetaria Coagulación Sanguínea Fibrinolisi

Observen q muchos confunden de q creen q le hemostasia es la coagulación sanguínea, o lo toman como sinónimo, en conclusión esta linea solo es una fase de la hemostasia, tenemos otras fases tan importantes q no son coagulación sanguínea. Propiamente con la detección del sangrado tiene q ver las 3 primeras fases y la cuarta fase tiene q ver con la disolución del coagulo, por eso q hemostasia es denominada como mecanismos q detienen el sangrado y de la reparación de vasos sanguíneos. Entonces veamos la primera fase de la hemostasia: a) Fase Vascular.- es una fase de emergencia, se presenta en forma instantánea en cuanto se produce la lesion vascular y la respuesta s una vasoconsriccion. Esa vasoconstriccion sino detiene el sangrado por lo menos disminuye la magnitud del sangrado. Cual es el mecanismo de la esa vasoconstricción?? Aca hay mecanismo importantes : 1.- Mecanismo miogeno??.- aca , al lesionarse el vaso sanguíneo, tb se lesionan las celulas corpusculares del vaso sanguíneo y hay una propiedad q tiene la tela muscularis, q si se lesiona, inmediatamente se contraer, es una propiedad intrínseca de la celulas musculares lisas siempre q se lesiona se contrae. 2.- Un mecanismo nervioso- aca existen terminaciones nerviosas , tb los vasos sanguíneos igual q cualkier otro organo tiene su innervación, aca consiste la ruptura vascular estimulan estas terminaciones nerviosas y se generan reflejos nerviosos locales., q van a provocar la contracción de las celulas vasculares. Y aparte en este sitio de la reaccion se van a generar una serie de sustancias q tienen propiedades vasoconstrictoras. Tenemos la serotonina, tromboxano A2, adrenalina, noradrenalina y la mas potente de todas la endotelina. Todos estos mecanismo juntos provocan la vasocontrisccion, q es producida por un mecanismo miogeno dependiente de la propiedad intrínseca de la celulas musculares lisas. Mecanismos nerviosos, formación de reflejos nerviosos locales y presencia de sustancias vasoconstrictoras. b) Fase Plaquetaria.- normalmente ustedes saben q los vasos sanguineos tienen una especie de capa, una capa interna q es la endotelial y luego tenemos el subendotelio: dodne esta el colágeno, la vitropectina, en fin otras sustancias, etc.

Normalmente si el endotelio esta sano, no hay relacion entre las plaquetas y las celulas endoteliales de tal manera q las plaquetas circulan , pasan una y otra vez y no hay interaccion, pero q pasa cuando se rompe el vaso sanguíneo? Aca el endotelio se ha roto, el colágeno tb, entonces las plaquetas se van a amontonar formando el tapon plaquetaria, entonces para q hayga interaccion entre las plaquetas y las celulas subendoteliales debe haber una lesion endotelial. Veamos entonces cuando una lesion endotelial, lo primero q ocurre es lo sigte: normalmente las plaquetas solo estan en contacto con el endotelio y cuando hay una reaccion vacular es expuesto el colágeno y las plaquetas cuando se encuentran con el colágeno, las plaqueta se adhieren, y se produce la adherencia plaquetaria. Para q la plaqueta se pega al colágeno se requiere los sigtes elementos : - glicoproteina 1-b ( la glicoproteina son componentes normales de la membrana celular de la plaqueta y funciona como receptor para esta otra proteina q se llama FACTOR VON HILDERBRAND???? Q es producida por las celulas endoteliales y se encuentra en el plasma, osea antes de la lesion vascular , esta proteina ya esta lista para hacer usada, se encuentra en el plasma, cuando la plaqueta se pone en contacto con estructurales subendoteliales por ejemplo el colágeno, esas proteinas VON HILDERBRAND???? Por una parte se une a una glicoproteina 1-b de la plaqueta y por otra parte se une al colágeno , de esa manera nuestra plaqueta queda fijada al colágeno. - FACTOR VON HILDERBRAND y colágeno. 

Si no existe glicoproteina 1-b , se produce serios problemas hemorragias. Una vez q la plaqueta se ha pegado, se produce una serie de cambios dentro de la plaqueta , en conjunto conocemos con el nombre de ACTIVACION PLAQUETARIA, vale decir la plaqueta q se ha adherido se activa.

Y en q comprende la activacion? Hay una seria de otros factores q puede activar la plaqueta, no solamente la union con el factor VON HILDERBRAN, el ADP, LA TROPINA, el TROMBOXANO a2 , son ligandos q van activar a la plaqueta . Uno de los accesos mas importantes de la activacion plaquetaria, es la generación de un receptor, la glicoproteina...... normalmente nuestras plaquetas cuento estan circulando dentro de los vasos sanguíneos, no se pegan unos a otros, es decir no se produce lo q conocemos adherencia plaquetaria, para q esta se produzca debe generarse un receptor dentro de nuestra plaqueta, osea esta plaqueta cuando esta

inactiva , cuando esta circulando en la sangre, no tiene ese receptor, cuando se activa ese receptor se ensambla y se ese receptor es un receptor para el fibrinogeno. La ACTIVACION PLAQUETARIA significa el ensamblaje de este receptor para el fibrinogeno, es decir la formación del receptor para el fibrinogeno. Hay ligandos q van a activar a la plaqueta : como la serotonina, epinefrina, factor activador plaquetario, la trombina, el adp, tromboxano A – 2, vasopresina u hormona antidiurética, el colágeno , todas estas sustancias pueden activar a esta plaqueta y el receptor del cual les hablaba es este receptor glicoproteina 2B teta, osea dos moléculas ... dos glicoproteinas 2b y la glicoproteina 3Aª, los dos se juntan y forman este receptor .... estos receptores q hemos dibujos ahí son glicoproteina 2b y la glicoproteina 3ª, entonces solamente este receptor se ensambla cuando la plaqueta se activa. Que pasaria si este receptor existiese en la plaqueta no activada?? Se produciria la agregación plaquetaria espontanea dentro de los vasos sanguíneos y esto no ocurre xq este receptor no existe en la plaqueta no activada, solamente cuando se activa se ensambla dicho receptor. Por ejemplo.- la protein lipasa C, activa el ciclo del fosfatidil inocitol, ahí se degrada el fosfatidil inocitol y se forma el IP3, q tiene la propiedad de sacar el calcio de los depositos intracelulares, de tal manera q si el calcio aumenta en el intracelular, la plaqueta se activa , es el mecanismo de activacion de la mayor parte de los ligandos. En resumen.- el ligando activador al unirse con su receptor, activa una fosfolipasa C q produce la degradación de fosfaditil inocitol y entre otras cosas se forma el IP3 y este saca el calcio de las calcios de los depositos intracelulares y asi la plaqueta se activa. En cambio, cuando se une un inhibidor de la plaqueta a su receptor en la plaqueta se activa la adenil ciclasa, la cual produce la síntesis de AMP ciclico, q guarda el calcio en los depositos intracelulares y esta plaqueta se inactiva. Una vez q la plaqueta se adherido , se va a producir cambios (activacion plaquetari), q alteraciones comprende??? -

metamorfosis la secrecion o liberación

-

activacion de enzimas transformación de la membrana de la plaqueta de no procoagulante a procoagulante ( recordaran q el factor plaquetaria interviene en la coagulación, interviene mucho, es la membrana de la plaqueta q ha sufrido cambios)

a) LA METAMORFOSIS VISCOSA.- dijimos q era el cambio de forma de la plaqueta. Tiene la forma aplanada cuando no esta activada y cuando se activa emite pseudopodos y tiene la forma de una ameba, por eso q hay cambio de forma. Esta forma ameboidea le sirve para unirse mas una con otra. Se forma la actina y permite un contacto intimo entre las plaquetas. b) GRANULACIÓN; SECRECION.- es la salida del contenido de sus granulos, exclusivamente ALFA Y BETA, salen hacia al exterior, entre esta sustancias son importantes el ADP y la serotonina, xq se dicen q son pro agregantes plaquetarios(atraen a otras plaquetas). Entonces nuestra plaqueta se adhiere al endotelio e inmediatamente se libera ADP, tromboxano A2 , serotonina y esas sustancias eran pro agregantes plaquetarios, q atraen a mas plaquetas para q se vayan agregando a la plaqueta q se habia adherido ( y se van activando) y al final se forma este monton de plaquetas llamados tromboblasto. El acido araquidocnico forma los leucotrienos, tromboxanos y la prostaciclina. La detención de la hemorragia termina cuando se ha formado el tromboblasto O LADMA HEMOSTASIA PRIMARIA. Pero ... Desgraciadamente este tromboblasto es muy friable, es muy frágil, de tal manera que la sangre podría arrastrarlo, podría romperlo y empezaría nuevamente nuestro sangrado.para evitar esto hay que asegurarlo, y lo que va a asegurar es la MALLA DE FIBRINA. Esta malla va asegurar el trofoblasto al vaso sanguíneo para que no pueda ser arrastrado. Y tenemos la tercera fase : Coagulación sanguínea, pero antes , una vez desencadenado el proceso, el proceso se va tificando mas y mas y vamos a tener mas adp, mas tromboxano a2 y mas serotonina, pero esto no es conveniente , deben haber mecanismos para detener el crecimiento del tromboblasto. El tapón plaquetario debe crecer hasta cierto punto para obliterar la lesión, y x eso debe haber mecanismo para detener el crecimiento del trofoblasto.

¿Y QUE MECANISMO TENEMOS PARA DETENER EL CRECIMIENTO DEL TROFOBLASTO?. 1) + 2) 0.Tenemos a las PROSTACICLINAS, y se sabe que se forman en la células endoteliales, también a partir de la cascada del ácido araquidónico. Y las células endoteliales están rodeando a la lesión, entonces estas células empiezan a liberar prostaciclinas, y como se sabe es un estabilizador, un inhibidor de la agregación plaquetaria, entonces esta prostaciclina detiene el crecimiento del trofoblasto. 3) La FOSFODIESTERASA que degrada al AMPc, también controla la cantidad de AMPc. 4) Otro estabilizador importante es el ÓXIDO NÍTRICO (NO), todas estas sustancias van a impedir que el trofoblasto siga creciendo exageradamente. ¿QUÉ COSA ES LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA EN ULTIMA INSTANCIA? Es simplemente la transformación de una proteína soluble el FIBRINÓGENO en una proteína insoluble que es la FIBRINA. En este proceso van a intervenir una serie de proteínas plasmáticas que se llaman FACTORES DE LA COAGULACIÓN, estos factores están ahorita mismo, solo que están inactivos. Pero que en el momento que se necesita que se forme la coagulación se van a activar. FACTORES DE COAGULACIÓN: Estos factores de coagulación en si son enzimas o son cofactores, normalmente están como PRO-ENZIMAS y como PRO-COFACTORES. Entonces tanto la enzimas como los cofactores no están activos sino que están inactivos. ¿CÓMO SE LAS ARREGLA EL ORGANISMO PARA TENER TODOS LOS FACTORES LISTOS PARA SER ULTILIZADOS? Se sabe que las enzimas en general, y que los cofactores son proteínas, y estas proteínas tienen un extremo activo, y x eso esta activada, pero cuando el organismo quiere inactivarla a ese extremo activo se le agrega un cadena polipeptídica, y por eso que se llama pro-enzima, y esta inactiva xq la parte que va a reaccionar esta oculta. Y como se hace para activarlo?? Simplemente se retiraría ese polipéptido con una enzima, y tendríamos otra vez a nuestra enzima activa.

La coagulación sanguínea va a significar la sucesión de una serie de reacciones en forma de cascada, se va a activar un factor, este factor va a activar al siguiente y así sucesivamente. En cada reacción vamos a encontrar los siguientes factores o sustrato, puede ser una pro-enzima o un pro-cofactor, sobre este sustrato debe actuar una enzima, pero necesitamos cofactores, puede ser el calcio generalmente, el factor plaquetario u otros cofactores. Entonces necesitamos un sustrato, enzimas, cofactores y otra cosa importante q se necesita es una superficie de reacción. Debe ser una base física donde se junten sustrato enzima y cofactores, de otra manera no puede haber coagulación sanguínea. Esta superficie de reacción va a estar dad por la membrana celular de la plaqueta activada, y la plaqueta se activa cuando hay una lesión vascular. Imagínese que la sangre se coagule cuando no hay lesión vascular, puede ocurrir un paro cardiaco, o una lesión cerebral. Se dice que en la coagulación hay tres etapas: GENERACIÓN DE PROTOMBINA. GENERACIÓN DE TROMBINA. GENERACIÓN DE FIBRINA. El fibrinógeno es igual a una pro-enzima q es activada por una enzima activa, q va por otra enzima y asi enforma sucesiva. Cada vez el proceso se va tificando más, como deciamos un sustrato, una enzima catalizadora y cofactores, fosfolipidos , calcio, en este caso factor VIII cuando se trata de formar al factor X. TERMINOLOGÍA 1º factor = fibrinogeno 2º factor = protombina 4º factor = calcio Todos los demas factores estan en numeros romanos, cuando estan inactivos , pero cuando estan activos se le agrega un subíndice “a”.

- Las q van a iniciar la coagulación por via intrínseca : FACTOR XII, FACTOR XI, precariteina -

Por encima dependiente la vitamina K.( si no hay vit K no hay coagulación)

Todos estos son sintetizados por el higado pero para sintetizarlos : el VII , IX y X y el XII, la protrombina necesita vitamina K y aca hay q agregarle proteina C y proteina T . Otros q actuan como cofactores: factor III o tisular, factor V y factor VIII y la proteina S, fosfolipido plaquetario y kininugeno de alto peso molecular. Hay inhibidores para detener la coagulación x accidente se inicia dentro de los vasos sanguíneos : proteina C, antitrombina III, inhibidor de la alfa i proteasa, etc. Factores q se consumen durante la coagulación fibrinogeno, protrombina, factor V , VIII y III. Los factores de vitamina K dependientes son sintetizados por el higado, son factores importantes xq el factor tiene este glutamato y la vitamina K , lo q hace es agregar otro grupo carboxilo osea vamos a tener el gama carboxiglutamato, dos grupos carboxilos y es importante , ya q para q se realize la coagulación sanguínea necesitamos una serie de reacciones q todos deben concurrir sobre una superficie. La mayor parte de los factores tienen carga negativa, en caso de q kiera cargas positivas se une a estos grupos carboxilicos de los factores de la vitamina K dependientes q tiene dos cargas para unirse a la dos cargas del calcio y el calcio se une al a membrana negativa y de esa manera los factores estan ligados al a membrana de reaccion. ... Vamos a revisar la cascada dela coagulación sanguínea. Podemos considerar que la coagulación sanguínea ocurre en tres estapas. Vamos a comenzar por la última etapa. La ultima parte es simplemente la transformación del FIBRINÓGENO (proteína soluble) en FIBRINA (proteína insoluble), sobre esta fibrina va actuar el factor XIIIa. El fibrinógeno imagínense que son moléculas alargadas que tienen sus extremos pegajosos, pero esos extremos pegajosos están protegidos, de tal manera que estos extremos no pueden pegarse. El fibrinógeno por acción de la trombina(enzima), del calcio(cofactor), y del factor plaquetario; la trombina lo que haces retirar ese capuchón, ese polipéptido, y por tanto la molécula de fibrinógeno queda con sus extremos pegajosos libres, y se pegan de extremo a extremo y forman largas cadenas de este polimero, y forma la fibrina, y sobre esta actúa el factor XIII que en verdad es una transglutaminasa.

TRANSGLUTAMINASA es una enzima que traslada ácido glutámico, y lo que hace es colocar, molécula de ácido glutámico entre cada una de estas fibras, une pues los diferente filamentos de fibrina y forma una especie de malla, y esto es lo que se llama FIBRINA ESTABILIZADA. RECUERDO: el tromboblasto que se había formado por la agregación plaquetaria, era un trombo débil, friable, sobre este trombo viene esta fibrina y lo asegura y por lo tanto se va a formar el coágulo sanguíneo. Sobre la fibrina viene el factor XIII activado que pone puentes cruzados de ácido glutámico entre las moléculas de fibrina y tenemos la fibrina estabilizada. La TROMBINA no puede encontrarse activa porque sino la sangre se coagularía, debe estar en su estado inactivo, y la forma inactiva de la trombina es la PROTOMBINA. Justamente la 2da etapa es la activación de la protombina. ¿CÓMO ES QUE SE ACTIVA LA PROTOMBINA? La protombina se activa por el FACTOR Xa , y actuando como cofactor está el calcio, factor plaquetario y factor V. La 1ra etapa en la coagulación sanguínea es con el factor X, este factor X se puede activar por dos caminos, uno es la VÍA INTRÍNSECA y se llama asi porque todos los factores que participan están en el plasma. La otra vía es la VÍA EXTRÍNSECA se llama así porque hay un factor que se encuentra en los tejidos y no se encuentra en le plasma y este es el Factor III llamado también FACTOR TISULAR o FACTOR HÍSTICO. ¿CÓMO ES LA ACTIVACIÓN POR VIA EXTRÍNSECA? En los tejidos se encuentra el factor III, este cuando se encuentra con el factor VII, y activa al factor X. Normalmente estos dos factores no están en contacto, el III está en los tejidos mientras que el VII está en el plasma, el momento en el que se van a encontrar es cuando hay una lesión vascular. ¿CÓMO ES LA ACTIVACIÓN POR VÍA INTRÍNSECA? El factor q se activa por accion del factor IX activo, presencia de calcio, factor plaquetario y factor VIII. El factor IX puede estar aquí, esta es su forma inactiva... esta se activa saccion del factor XI activo, q siempre calcio y el factor plaquetario. Como se activa el factor XI? Por el factor XII, q tampoko puede estar

activo, q tampoko puede activo.. como se activa??? El factor XII, en el plasma tenemos otros factores, como es la PRECALICREÍNA, CININÓGENO HMW. Entonces el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular cuando se ponen en contacto con una superficie negativa activan al factor XII o II???. Esta superficie negativa seria la membrana de la plaqueta activada, y se sabe que las plaquetas solamente se activan cuando hay lesión vascular. Entonces se sabe que la coagulación por vía intrínseca como por vía extrínseca se activan solamente cuando hay lesión vascular. MECANISMOS DE AMPLIFICACIÓN: Como ya se dijo antes una molécula de factor XII activado activa mas de mil moléculas de factor XI, y así sucesivamente ... esto es lo que se llama el FENÓMENO DE LA AVALANCHA. AMPLIFICACIÓN DE LA PRECALICREÍNA: Acá se dijo que el factor XII activa l factor XI, recordar que en estas dos primeras reacciones no entra el calcio, pero en la demás si entra. El factor XII activado activa a la precalicreína y la transforma en CALICREÍNA esta acelera mucho esta reacción y se vuelve un mecanismo de retroacción positivo. ACTIVACIÓN DE LOS FACTORES V Y VIII: La trombina activa al fibrinógeno, el factor III es activado por la trombina, la trombina tb activa al factor VIII, y el factor VIII va a acelerar enormemente esta reacción. Lo mismo hace con el factor V, el factor V esta interviniendo en forma inactiva, pero es activado por la trombina y este activado acelera la reacción correspondiente. La carencia de uno de estos factores hace q la coagulación se quede en unos de estos estadíos. Por ejemplo una carencia muy conocida es la carencia del factor VIII, enfermedad que se llama la HEMOFILIA A, la carencia del factor IX nos va a causar la HEMOFILIA B, la carencia del factor XI nos va a dar la HEMOFILIA C. La hemofilia A y B se transmiten a través del cromosoma sexual, eso quieres decir que las mujeres son portadoras y los varones presentan la enfermedad.

En cambio la hemofilia C se transmite mediante un autosoma, eso quiere decir que los varones y las mujeres presentan la enfermedad. Hay pruebas para detectar cada una de estas vías, el tiempo de tomablastina??? parcial por ejemplo sirve para explorar la vía intrínseca. Si queremos explorar la vía extrínseca se debe hacer otra prueba que es el tiempo de prototrombina. ACCIONES DE LA TROMBINA: Activa al factor VIII, al factor V, transforma al fibrinógeno en fibrina, y tb activa al factor III. La trombina peude hacer que las células endoteliales y hacer que produzca, al unirse con la trombomodulina adquiere la capacidad de activar la PROTEÍNA C. Asi como se dijo que una vez que se ah desencadenado el proceso de la agregación plaquetaria cada vez teníamos mas cantidad de plaquetas y el trombo seguía creciendo. ¿CÓMO SE DETIENE ESTE PROCESO DE AGREGACIÓN? Uno de los factores es una alfa-globulina llamada ANTITROMBINA III, como dice su nombre neutraliza la trombina, así que si neutralizamos a la trombina se acabo la coagulación, entonces es un anticoagulante endógeno, no solamente neutraliza la trombina sino q también al factor IX, X, XI, y XII.Nadie nos garantiza que todos los factores van a permanecer ahí donde esta ocurriendo la coagulación Nadie nos garantiza que todos los factores van a permanecer ahí donde esta ocurriendo la coagulación, como la sangre sigue circulando eventualemente puede ir arrastrando fuera de lugar; para evitar eso tenemos un mecanismo de seguridad q todo factor activado que se aleja del coágulo es inmediatamente neutralizado por la antitrombina III. Otro sistema muy importante es el sistema de la proteína C, como se sabe la proteína C y la S son producidas por el hígado y son tb vitamina K dependiente. La acción de esta PROTEÍNA C va a inactivar a los factores activados VIII y XI, pero se acuerdan que la trombina activaba al factor VIII y al V acelerando proceso de la coagulación, asu vez la trombina tiene la propiedad de activar a proteína C y la convierte en proteína C activa, pero parra poder activar a proteína C la trombina debe ponerse en contacto con la TROMBOMODULINA.

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La trombomodulina es la proteína producida por las células endoteliales, y en esta reacción para activar a la proteína C hay un cofactor que es la proteína S. La proteína C activada va a degradar al factor VIII activo y al factor V activo, no ejerce su acción sobre factor VIII y V inactivos. Otro factor es el grupo sanguíneo.- deciamos q donde se produce el coagulo, a veces se drespendre. Hígado tiene la propiedad de capturar a los factores activados que se desprenden del coagulo y los inactiva. Tampoko tiene accion sobre factores no activos. Otro es la PLASMINA q va digerir a los coagulos. FIBRINOLISIS Es la destrucción del coágulo, recuerdan ustedes sobre el trofoblasto que se colocó la malla de fibrina, esa malla de fibrina aprisiona a leucocitos, eritrocitos, plaquetas, y se forma el coágulo sanguíneo. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas hace que el vaso sanguíneo cicatrice, se restituye la lesión vascular y entonces el coágulo ya no cumple ni una función y por lo tanto hay que retirar dicho coágulo, la enzima que va retirar dicho coágulo es la PLASMINA. Imagínense un par de tijeras que comienzan a cortar esta malla, la plasmina empieza a cortar la fibrina en pequeños pedacitos y todo se va desprendiendo poco a poco. La plasmina no se encuentra activo en la sangre xq seria imposible que se formen los coágulos, y esta en forma inactiva que se llama PLASMINÓGENO. El plasminógeno se activa por acción de activador del plasminógeno tisular (t-PA). Otro activador que es la UROQUINASA que existe a nivel renal, esta disuelve los coágulo que se forman a nivel de los capilares renales ya que por ahí la sangre circula muy baja velocidad y se pueden producir pequeños coágulos. LA UROPLASMINA es un inhibidor delactivaor del plasminógeno. SISTEMA DE COMPLEMENTO: Es un sistema de inmunidad. Este sistema esta formado por una serie de proteinas, que normalmente se encuentran inactivos en el plasma. Son mas de 30 proteinas, y se van a activar cuando sean necesitados, como en la agresión por un agente extraño (microbio, bacteria) al organismos y se activa por 3 vías: vía alterna, vía clásica y vía de las lectinas.

Vía clasica: se activa cuando se forma complejos antígeno- anticuerpo, eso quiere decir que el microbio ya había entrado antes por eso es que ya tengo anticuerpos y cuando entra de nuevo se une con este antígeno y se activa esta vía clásica. Vía alterna: se activa cuando entra el microbio por primera vez y se forman componentes de la membrana, de la cobertura del agente invasor. Vía de las lectinas: se activa por la presencia de ciertas sustancias unidas a la molécula de manosa. En la vía alterna hay una serie de proteinas que se van activando en forma sucesiva, tambien en la vía clasica y al final se unen en lo que se llama la vía final común. Vía final común: es importante la activación de este sistema, y xq se activa cuando ingresa un agente extraño, xq en esta activación se va a generar en primer lugar al final lo que se llama el complejo de ataque de membrana . Complejo de ataque de membrana: tenemos a una bacteria en el organismo entonces los componentes de complemento se van colocando sobre la membrana de la bacteria y forman una especie de un corralito y el centro se perfora, y por ese agujero escapan las organelas de la bacteria y la bacteria revienta; y se generan unas moléculas muy importantes como la C3b, o C5a. La función básica de los neutrofilos es la fagocitosis de agentes extraños pero para que pueda fagocitar a un agente extraño, ese agente extraño tiene que estar rodeado por una Sustancia Opsonizante, de otra manera no va a poder ser fagocitado y esto es porque nuestro fagocito tiene receptores para la sustancia opsonizante no tenemos receptores para el microbio por supuesto, entonces el microbio que entro se unió a una proteína, una sustancia opsonizante a su receptor y de esa manera va ser fagocitado. Las sustancias opsonizantes son la Ig G y C3b estas 2 moléculas funcionan como sustancias opsonizantes que facilitan la fagocitosis. C5a tiene una función quimiotactica (sustancia quimiotactica), por ejemplo tenemos una invasión de agentes extraños y para eso tienen que venir los neutófilos; y como vienen los neutrófilos? llamados por una sustancia quimiotactica, entonces donde se esta produciendo la invasión por agentes extraños se esta activando los agentes de complemento, y de ahí se genera la sustancia C5a la cual atrae a los neutrófilos; pero los microbios estan unidos a C3b o sea ya están opsonizados entonces el neutrófilo que va llegando fácilmente va a fagocitar.

RADICALES LIBRES: Nos oxida la Hb, por lo que se malogra. En los países desarrollados: Causa de muerte: 70% se deben al cáncer y a enfermedades del Aparato Cardiovascular. 90% de éstos factores son potencialmente evitables (tabaco, alcohol, dieta, contaminación ambiental) 75-80% de todos los casos de cáncer son inducidos por el medio ambiente y 3040% por la dieta. Uno de estos factores por lo que aparece el cancer, envejecimiento y tb una serie de malos funcionamientos del organismo es por los radicales libres. Los radicales libres son grupos de atomos con un electrón desapareado y por lo tanto es una sustancia muy activa y dispuesta a quitarle el electrón a otras sustancias para estabilizarse. Entonces tenemos un radical libre y le quita el electrón a una sustancia y esta sustancia como no se puede quedar sin su electrón le quita el electrón a su vecino y así sucesivamente; se genera una reacción en cadena. El O es un radical libre el ión H tambien. El daño producido por los radicales libres es químicamente equivalente al producido por la radiación ionizante, parecida a la lesión que producen los rayos gamma y X. Por que no solamente daña a las moléculas sino que también puede dañar al ADN y producir mutaciones, y entonces hablaríamos del cáncer xq el cáncer es la mutación de una célula normal. Tenemos la capa celular formada por doble capa de lípidos y proteínas integrales, y la acción de un radical libre desarma toda la membrana celular, y el problema es que no queda ahí y se propaga como un incendio.