Degraba Hemato 2 - Eritropoyesis

HEMOGLOBINA

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La función más importante de los eritrocitos es transportar el oxígeno y el anhídrido carbónico. La hemoglobina es un pigmento, es un colorante, químicamente es una proteína conjugada, una proteína conjugada es cuando a la cadena de AA se le agrega un grupo extraño q no es una proteína. La hemoglobina esta conformada por una cadena de aminoácidos q se llama la GLOBINA, y el grupo extraño es el llamado GRUPO PROSTÉTICO, que en este caso es el grupo HEM. Una molécula de hemoglobina es una molécula tetramérica, entonces la hemoglobina tendrá 4 HEM y 4 GLOBINAS. Las 4 globinas q conforman la hemoglobina son de 2 tipos; x ejemplo en la Hb del adulto hay dos cadenas del tipo alfa y dos cadenas de tipo beta. Las curvas sigmoideas en la grafica son así xq hay la presencia de 2 diferentes cadenas polipeptídicas. Pero si las cadenas fueran iguales la curva ya no seria sigmoidea sino q seria parabólica.

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA:    

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La Hb tiene 4 estructuras: la primaria, secundaria, terciaria, y cuaternaria. La estructura primaria se refiere a la sucesión de AA. La estructura secundaria se refiere a formar espirales en el espacio. La estructura terciaria se refiere al establecimiento de puentes entre los radicales de AA, x ejemplo las fuerzas de Van der Walls. Esta fuerza tiene como objetivo estabilizar la molécula de Hb. Los radicales hidrofílicos se encuentran en le exterior de la molécula, y hacia el interior dela molécula están los radicales hidrofóbico. El hierro de nuestra Hb esta en su forma ferrosa, q muy fácil se puede oxidar a ión férrico, y cuando es ión férrico ya no sirve para transportar oxígeno. Los radicales hidrofóbicos están protegiendo al ión ferroso del agua para q no se oxide. La estructura cuaternaria se refiere a como se unen entre sí las 4 diferentes unidades de la Hb, x ejemplo en la Hb A hay interrelaciones entre alfa1 y beta1, hay entre alfa2 y beta2, se ha dicho q estas uniones son muy estrechas, muy laxas, de modo q estas unidades se pueden mover hacia delante y hacia atrás tomando como eje este punto de unión fuerte, y esto se puede notar en le momento en que entra el oxígeno a la molécula.

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La hemoglobina se encuentra bajo dos formas: la relajada o oxigenada, y la tensa o desoxigenada. Cuando la hemoglobina esta desoxigenada, las uniones son muy poderosos y por lo tanto la molécula es muy compacta. Pero la entrar el oxígeno va rompiendo una serie de enlaces y así la molécula se vuelve más relajada. El grupo HEM esta formado x 4 anillos pirrolicos unidos x enlaces meténicos, carbono de doble enlace, la molécula q conforma el anillo pirrolico es la protoporfirina IX, la diferente secuencia de los radicales vinilo, metilo y propilo dan los diferentes tipos de protoporfirina. En el centro de la molécula es donde se encuentra el ión ferroso, en este caso este ión ferroso actúa con valencia 6(son valencias de coordinación no son valencias electrónicas), de las cuales 4 sirven para unirlos a los anillos pirrolicos, la 5ta valencia le sirve para unirse a la globina, y la 6ta valencia sirve para unirse al oxígeno molecular. O sea cada hierro se une a una molécula de oxígeno, pero hay q recordar q nuestra hemoglobina tiene 4 unidades entonces tendrá la capacidad de retener 4 oxígenos. La Hb tiene q tener alta afinidad al oxígeno a nivel alveolar para q pueda cargar gran cantidad de oxígeno, mientras q en los tejidos nos convendría q la Hb tuviera baja afinidad x el oxígeno , xq si tuviera alta afinidad no dejaría su oxígeno y los tejidos no recibirían el oxigeno q necesitan. En la Hb se va a encajar O2, iones hidrógeno, CO2, el 2,3 DPG, esto quiere decir q hay 4 personajes q compiten x nuestra hemoglobina. La afinidad de l Hb x el O2 sera disminuida si es que el # de iones hidrógeno aumenta. Todos los tejidos, todas las células tienen como producto de su catabolismo el anhídrido carbónico, este al pasar a la sangre se combina con el agua y forman el ácido carbónico que se disocia en ión H y ión bicarbonato. Si x alguna razón nuestro anh. Carbónico aumente en la sangre el pH va a disminuir entonces estaremos frente a una acidosis. Pero si hay un déficit de anhídrido carbónico, nuestro pH estará alto y x lo tanto estaremos frente a una alcalosis. Cuando la Hb ya no puede captar más oxigeno se dice q esta saturada, y si solo a captado 2 moléculas, entonces estará saturada al 50%. Si se toma un 1g de Hb, y se le pone una cantidad suficiente de oxígeno para q todas las molécula de Hb capten los 4 oxígenos c/u, se puede decir q 1g de Hb puede captar 1,34ml de oxígeno. Este 1,34 mm se le llama PODER OXIFÓRICO de la hemoglobina, q es lo máximo q puede captar de oxígeno 1g de Hb.

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Las CARBOXI-HEMOGLOBINAS son las que no pueden captar oxígeno,o sea un Hb q se combina con el monóxido de carbono ya no sirve para transportar oxígeno, o donde el ión ferroso se ha a oxidado a ión ferrico y la hemoglobina se llamara METAHEMOGLOBINA. Si en un recipiente cerrado se ha puesto una cantidad de Hb y se pone O2 con una presión suficiente para saturar a todas las moléculas de Hb de O2, y se va a decir q esta saturado al 100%. Pero ahora imagínense q se pone menor cantidad de oxígeno de tal manera q la Hb q esta acá no capte todo sino q la mitad nomás es decir una saturación del 50%. Si se tiene menor cant. De O2 la saturación va ir disminuyendo. Para 100mm hay una saturación de 100%, para 80 mm se tiene una saturación de 95%, para 75mm una saturación de 90%, y haciendo una gráfica uniendo los puntos, y sale la curva de saturación de la oxihemoglobina, se llama la cura de Barcroft. Esta curva indica la relación entre la presión parcial del oxígeno y la saturación. Siempre q la Hb tenga dos tipos de cadenas polipeptídicas,la curva a salir de tipo sigmoidea. Si la afinidad de la Hb por el oxígeno fuera constante, la grafica ya no sería una curva sino una recta en diagonal. La 1ra molécula de oxígeno va a entrar con mucha dificultad en la hemoglobina por el gran numero de enlaces q hay, cuando entra la 2da molécula el camino ya está preparado, y así las siguientes moléculas de oxígeno tienen mas facilidad para entrar. La curva entonces explica q la afinidad de la Hb por el oxígeno es variable. Por ejemplo se hace un estudio con una Hb, y se ve q su saturación al 100%, pero se quiere saber cual sería la presión del oxígeno para la hemoglobina se sature al 50%(P50), hay otra curva q tiene P50´, y otra q tiene P50´´. Cual de las 3 Hb tiene mayor afinidad por el O2(HbA, HbB, HbC), la HbA necesita la presión normal para saturarse al 50%, la HbB necesita mayor presión para saturarse al 50%, la HbC necesita aun mas presión. Entonces la HbA es la que se satura mas rápido xq necesita menor presión, entonces tendrá mayor afinidad que HbB y HbC. Cuando la afinidad esta desplazada hacia la derecha se llama DESVIACIÓN DERECHA, y si lo está a la izquierda se llamará DESVIACIÓN IZQUIERDA. La afinidad dela Hb como esta relacionada con su P50?????, a mayor P50 hay menor afinidad o sea está en relación inversa, entonces x ejemplo la HbC que tiene mas P50 entonces tendrá menor afinidad, la HbA tiene menor P50 y su afinidad es mayor.

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Se dijo antes que había 4 personajes que luchaban por la Hb; entonces aca tenemos nuestra curva de saturación normal de la Hb, y se indica su P50, se dijo tb que si la desviación es hacia la derecha la afinidad es disminuida, y si se desvía hacia la izquierda la afinidad aumenta. Nuestra Hb haciendo frente a iones H, anhídrido carbónico, y 2,3 DPG. Si aumenta los iones hidrógeno, la afinidad de la Hb x el oxígeno disminuye, y x consecuencia la curva se va hacia la derecha; si aumenta el CO2 la afinidad disminuye; si aumenta 2,3DPG también la afinidad disminuiría. La reacción de la H con el O2 es una reacción reversible. Se sabe que las partículas cuanto más calientes están tienen más energía y por lo tanto se mueven a mayor velocidad; si nosotros aumentamos la T° las moléculas tienden a estar más separadas, entonces las la curva se desplaza hacia la derecha, y por lo tanto la afinidad disminuye, y se desplaza hacia la izquierda si el caso es inverso. Si uno es anémico la Hb carga menor cantidad de oxígeno y va a aumentar su 2,3DPG. Si el pH normal es 7,4 y se presenta un presenta un pH de 7,1, esto indica que los iones H+ han aumentado y por lo tanto la afinidad de la Hb por el O2 debe estar disminuida. La PCO2 de la sangre arterial es de 40mmHg, si esta es un curva, y se presenta otra curva pero con 60 mmHg , y si el PCO2 es aumentado la curva se desvía hacia la derecha. Otro ejemplo: una curva que tiene 37°C, y se tiene un paciente con fiebre de 40°C, entonces la curva se desviaría hacia la derecha, y por lo tanto no hay tanta afinidad con el oxígeno. Una curva hipérbola es cuando las 4 cadenas polipeptídicas son iguales.

TIPOS DE HEMOGLOBINA:  Lo que va a diferenciar son las cadenas polipeptídicas, x ejemplo la HbA del adulto tiene 2 beta(146AA) y 2 alfa(141AA), la HbF esta formada por 2 alfa y 2 gama.  A pesar la hemoglobina fetal no esta muy bien ventilada como la de la madre, entonces que haría la sangre del feto? Aumentaría su 2-3 DPG y disminuiría su afinidad de la hemoglobina y esta no podría captar O2 pero recordando: Hb A: 2 y 2ß Hb F: 2  y 2

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Pero resulta que para ejercer el 2-3DPG se tiene que unir a la cadena ß entonces no afectara a la Hb F porque no tiene cadenas ß entonces por mas 23DPG que presente su afinidad no se va afectar.

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En la etapa fetal predomina la Hb F cuyo P50 esta en 19 mmHg y el 2-3DPG esta aumentado en el feto. En el momento del nacimiento: Hb F: 80% y Hb A: 20% A partir de ahí va disminuyendo la Hb F y va aumentando la Hb A de tal manera que cuando el bebe llega al 2do año de vida ya se establece el patrón que va a tener por el resto de su vida:

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Hb A HbA2 HbF

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= = =

98 - 99 % 1-2% Trazas

Trazas significa que esta ahí pero hay tan poca que no se puede dosar. También existe una variedad de Hb anormales: Talasemias: También se llama anemia del mediterráneo por que los pueblos que viven en el mediterráneo sufren estas alteraciones con mayor frecuencia. En las talasemias falta la síntesis de una de las cadenas polipeptídicas como:

Talasemia : no se sintetizan las cadenas  entonces su Hb esta formada por 4 cadenas . Talasemia : no se sintetizan las cadenas  entonces su Hb esta formada por 4 cadenas . La talasemia  va afectar tanto la Hb A como la Hb F y estos bebes casi mueren in útero, en cambio la talasemia  no afecta la Hb F entonces esta empieza a manifestarse después del nacimiento y hay un mecanismo compensatorio y estas personas pueden sobrevivir por la persistencia de la Hb F y el problema es casi tan inespecífico que cuando a un adulto le encontramos Hb F casi con toda seguridad es una talasemia . Hb S: Es una alteración pequeñísima, las cadenas  son normales, o sea los 141 aa son normales; pero en la cadena  que es una sucesión de 146 aa hay en el 6to lugar debe estar normalmente el Ac. Glutámico pero si en vez de este tenemos una Valina vamos a tener una Hb S.

Esta Hb S es inestable a bajas tensiones de O2 de modo que forma polímeros alargados y toma la forma de media luna son eritrocitos falciformes; pero el problema es que el bazo destruye estos eritrocitos porque son anormales entonces tendremos una anemia hemolítica falciforme, por la destrucción rápida de los eritrocitos. Hb C: Es parecida a la Hb S porque es en la cadena  en el 6to lugar pero en vez de presentar el Ac. Glutámico presenta una lisina. Esta Hb C hace que el eritrocito adquiera la forma esférica y el bazo también lo destruye produciendo una anemia esferocítica. Los eritrocitos falciformes se forman por presencia de Hb S, cuando baja la tensión de O2 estas Hb se unen y forman largas cadenas y obligan al eritrocito tomar la forma de media luna, entonces estos pacientes si tienen buena oxigenación pueden tolerar su alteración, pero si baja la tensión de O2 desencadenan la crisis hemolítica, esto puede ocurrir a veces durante el sueño ya que cuando respiramos menos y estos pacientes no pueden viajar a la altura. En el África es más común esta Hb S ya que parece que es un mecanismo en contra del paludismo. Síntesis de Hb: Empieza con materiales muy simples, en la mitocondria el Succinil-CoA se une a la Glicina por la enzima  ALA-Sintetasa y su Cofactor es la Vit. B6 y se forma el Ac. Delta Aminolebulímico que sale al citoplasma y se une con otra igual y forma el PORFOBILINOGENO y 4 de estos PORFOBILINOGENOS se unen y forman el TETRAPIRROL LINEAL estos cierran el ciclo y forman la PROTOPORFIRINA IX y entra de nuevo a la mitocondria donde una ferroquetalasa hace que se combine con el Fe y obtenemos el Hem el cual sale al citoplasma para unirse con la globinas que se están sintetizando y ya tenemos la Hb y esta Hb formada controla a la enzima  ALA-Sintetasa que es la 1ra enzima de su síntesis, o sea la Hb controla su propia síntesis. Esto descarta lo que médicos antiguos decían que podían haber anemias donde el eritrocito muestra mayor cantidad de Hb que lo normal entonces hablaban de anemias hipercrómicas y estos eritrocitos recuerdan en la anemia esferocitica los eritrocitos parecen mucho mas oscuros y antes se pensaba que eran anemias con eritrocitos que tenían gran cantidad de Hb pero ahora sabemos que eso no puede ser porque la Hb controla su propia síntesis.

El catabolismo de la Hb : Sigue más o menos el camino inverso ya que la Hb es degradado en su Hem y la globina , la globina sigue la vía catabólica como cualquier proteína y termina en aa ; el Hem se descompone en Fe y la protoporfirina , el Fe se une a la transferrina y puede ser llevado nuevamente a los órganos hematopoyéticos para la posterior síntesis de nuevos eritrocitos; y la protoporfirina eliminando una molécula de CO (se dice que esta es la única reacción en el organismo que elimina CO, tanto es así que algunos clínicos dicen que midiendo la cantidad de CO producido en el organismo podemos saber cuanto de Hb se esta catabolizando) y se transforma en bilirrubina libre que sale de los macrófagos va al hígado donde produce la conjugación, se elimina por la bilis como estercobilinógeno por las heces y parte de esto es reabsorbido y se elimina por la orina como urobilinógeno ese es el destino final de la Hb siendo eliminado en la estercobilina y urobilina correspondientes. Entonces el catabolismo ocurre dentro del macrófago del sistema mononuclear, acá en el macrófago ya dijimos que la Hb liberaba el CO y se transformaba en verdoglobina, esta en biliverdina, luego en bilirrubina y es liberaba en el plasma como bilirrubina libre unida a una albúmina, esta bilirrubina llega al hígado y en este se produce un proceso de conjugación, esta bilirrubina libre también es llamada bilirrubina indirecta o bilirrubina no conjugada, así que en el hígado se conjuga y se transforma en bilirrubina directa y es excretada por la bilis hacia el intestino donde por la acción bacteriana es transformado en esternobilinógeno fecal que puede ser reabsorbido y eliminado por la orina como urobilinógeno. Cuando la hemólisis es muy extensa y el macrófago no puede catabolizar adecuadamente la Hb, puede escapar la Hb al plasma, o la hemólisis puede ser dentro de los vasos sanguíneos como por ejemplo en las quemaduras donde los eritrocitos se destruyen dentro de los vasos sanguíneos, incluso también durante la marcha ya que los soldados al estar mucho tiempo parados ocurre compresión mecánica entre eritrocitos reventando estos y produciendo una hemólisis intravascular entonces se produce Hb y tenemos Hb en el plasma, sabemos que la Hb es una molécula de bajo peso molecular 64,500 D y esta proteína pequeña eventualmente puede escapar por los riñones y tendríamos la hemoglobinuria que al pasar por los riñones los puede dañar y a la vez perdemos una molécula “preciosa” porque perdemos Fe y para evitar esto en el plasma tenemos una globulina la Haptoglobina entonces toda Hb que llega al plasma es unida a una Haptoglobina obviamente esta unión ya no se pierde y permanece en esa forma hasta que más tarde el macrófago se desocupe y toma la Hb nuevamente para seguir la vía catabólica; y que pasa si la capacidad de

combinación de la Haptoglobina es superada ósea tenemos tanta cantidad de Hb en el plasma que ya no nos queda Haptoglobina para retenerlo, entonces esta Hb puede descomponerse en Hem y Fe correspondiente, el Hem a su vez es captada por otra globulina la Hemopexina lo cual hace que se retenga el Hem en el plasma y no se pierda, pero en caso de que también se superara la cantidad de Hemopexina para unirse con el Hem, este Hem sería combinado con una Albúmina produciendo una Metahemoalbúmina; entonces cuando tenemos una intensa hemólisis voy a tener una Metahemoalbuminémia, voy a tener a veces Albuminuria o Hemoglobinuria.

ERITROCITO:

Valores normales: •

En el hombre 5.4 millones/l

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En la mujer 4.8 millones/ l

Tiene forma de esfera aplanada y bicóncava. Características: Es anucleado, como vimos el eritrocito en el proceso de maduración elimino su núcleo, nucleolos, organelas, es decir elimino todo lo que no le va ha servir para cumplir con su función, por eso decimos que el eritrocito es una célula terminal porque ya no puede transformarse en ningún otra célula, ya que se queda con lo necesario para su misión como por ejemplo enzimas para catabolizar a la glucosa. Tiene 7.8um de diámetro, alta plasticidad que es importante ya que si el eritrocito fuera esférico no podría pasar por los vasos sanguíneos cuya luz fuera mas pequeña que el diámetro del eritrocito, pero esta gran elasticidad le permite estirarse y pasar por estos vasos sanguíneos muy estrechos de menor diámetro que este y luego al salir recuperan su forma. El 95 % de proteínas del eritrocito es Hb, el 5% restante son enzimas energéticas para el catabolismo de glucosa. Los eritrocitos pueden destruirse, hemolizarce por el daño mecánico (marcha prolongada, estación bípeda prolongada, congelamiento calor, quemaduras, detergentes, shock hiposmótico) y en las soluciones hiperosmóticas se van a deshidratar lo que se llama la crenación y forma los crenocitos, en soluciones hipotónicas se hemolizan y en soluciones hipertónicas se crenan.

Evolución del glóbulo rojo: El proeritroblasto es la primera célula identificada morfológicamente, el normoblasto basófilo, el policromatófilo, el ortocromático o eosinofílico, el reticulocito y finalmente llaga a ser el eritrocito.

Constantes Corpusculares: Volumen Corpuscular Medio (VCM).- es el volumen promedio de los eritrocito y lo normal es de 75 – 95 fL (fento litros =10-15) VCM= Hematocrito X 10 Hematíes (en millones)

*Hematocrito: es el porcentaje de los elementos formes en una muestra de sangre lo normal es 45% en el varón y 43% en la mujer. Ejemplo: un paciente tenemos Hematocrito 30% Hb 10g % Hematíes 4 millones /dL Calcular sus valores corpusculares: VCM=

30 X 10 =75 fL 4 Cuando el VCM es menos de 85 fL los eritrocitos son pequeñitos y se dice que son microciticos y si el VCM es mayor que 95 % tenemos eritrocitos grandes entonces decimos que son macrocitos y si son de 85-95 son normociticos. Vamos a tener microcitos en anemias por deficiencia de Fe, y tenemos macrocitos en las anemias por deficiencia de vit. B12 o ácido fólico. Y en el caso del ejemplo el paciente tiene un VCM de 75 fL entonces tiene una anemia microcitica y para esto le daremos Fe. Hemoglobina corpuscular media (HbCM).- es la cantidad promedio de Hb que hay en cada eritrocito y el valor normal es de 29-34 pg eso significa de 300 a 600 millones de mol de Hb. HbCM= Hemoglobina (en g%) x 10 Hematíes (en millones)

En el caso anterior sera: HbCM= 10g% x 10

= 25 pg

4 Cuando tenemos la cantidad normal de Hb decimos que son normo crómicos, color normal, recordando que la Hb es un colorante y si esta disminuido hablaremos de hipo cromía HbCM < 29 pg HIPOCROMIA HbCM > 34 pg HIPERCROMIA? Actualmente esta demostrado que no hay hipercromía. Hipocromía vamos a encontrar en la deficiencia de Fe; entonces decimos que las anemias por falta de Fe son microciticas hipocrómicas. Concentración corpuscular media de Hb (CHbCM).- nos dice que porcentaje del eritrocito es Hb y los valores normales son 32-34 % es decir la tercera parte de la masa del eritrocito es Hb. CHbCM =Hemoglobina (g%) x 100 Hematocrito (en %) En el paciente del ejemplo anterior su CHbCM es: CHbCM= 10g% x 100 = 33% 30%

Forma del eritrocito: Disco biconcavo: a causas de fuerzas elásticas dentro de la membrana, tensión superficial, fuerzas eléctricas de la membrana celular, presión osmótica o hidrostática; esta forma de disco biconcavo es mantenida constantemente por energía ya que si privamos al eritrocito de energía este se vuelve esférico. Esta forma biconcava favorece al intercambio de gases, ya que si seria esferico no podria almacenar tanto O2 ni CO2 y los perderia, a parte le da gran elasticidad para pasar por pequeños capilares, gran resistencia osmótica ya que cuando sumergimos eritrocitos a una solución hipotonica estos se hinchan, aumentan de volumen y se hemolizan, pero al tener forma biconcava resisten soluciones más hipotónicas, en cambio cuando fuera esférico como vemos en las anemias esferocíticas donde apenas se baja la osmoralidad el eritrocito revienta. Diámetro mayor: 7.5 m

Espesor: Porción ancha: 2.6 m, porción delgada : 0.8 m La membrana del eritrocito: es como una membrana celular normal con bicapa lipídica, pero hay cierta diferencia entre los fosfolípidos de la capa externa e interna. Las proteínas son integrales y periféricas que pasadas por electroforesis llevan su nombre y son las proteína de la banda 1, 2, etc, forman canales para el paso de Na y K. el glicocálix que envuelve la membrana de estos eritrocitos están formados por ácido ciálico el cual tiene negativas es decir nuestros eritrocitos están rodeados por una capa de atmósfera negativa. En la carpa de un circo la forma le dan los pilares y las cuerdas, en el eritrocito la espectrina son como los pilares y los sitios de amarre son las moléculas de actina, estas moléculas son las responsables de la forma del eritrocito.