Defectos Congenitos Del Tubo Neural

VALLEBUENO ESTRADA LUIS ALEJANDRO. YONEMOTO FLORES DAVID

INDICE CAPITULO CAPITULO CAPITULO CAPITULO CAPITULO CAPITULO CAPITULO CAPITULO

1: 2: 3: 4: 5: 6: 7: 8:

Epidemiología de los DTN. Aspectos clínicos de los DTN. Embriología del Tubo Neural. Neurogenética de los DTN. Screening Bioquímico Prenatal. Diagnostico Prenatal de los DTN. Metabolismo de los Folatos. Genética del Metabolismo de los Folatos.

CAPITULO 9: Acido Fólico y Prevención de los DTN. CARITULO 10: Manejo neuroquirúrgico y AP de los

DTN.

LA SALUD COMIENZA DENTRO DEL UTERO La salud infantil tiene periodos, fetal, neonatal

post neonatal. La morbilidad y mortalidad son factores relacionados con la maternidad los cuales se pueden prevenir por intervenciones simples y bajo costo, esto depende en gran medida de la salud integral de la mujer durante su vida reproductiva.

Ya que el objetivo de la reproducción humana

es en si lograr un recién nacido sano, donde los riesgos para los contrario se dividen en: 1.Factores relacionados con el medio ambiente, externo que rodea la madre. 2.Factores relacionados con la conducción materna. 3.Factores relacionados con el medio hambiente fetal.

La mayoría de las muertes peri natales-fetales

y neonatales se coexisten en una misma persona y potenciarse entre si como: 1.Mala nutrición materna (déficit) 2.Stress crónico. La mayoría de las muertes y mirbilidad materna es prevenible por medio del control prenatal.

DE LA SALUD MATERNOINFANTIL A LA SALUD FETAL En el año 2002, el 61% de las muertes

ocurrían en el periodo neonatal (primer año de vida), la tasa de mortalidad infantil asociada a malformaciones congénitas.

Donde las malformaciones estructurales del

feto son responsables 75% de las causas de muerte intrauterina; Un 44% corresponden malformaciones

múltiples Un 34% malformaciones únicas donde es la anacefalia màs frecuente.

Indicador AVISA “años de vida saludable perdidos”, por

muerte prematura. En la actualidad son considerados problemas graves enfermedades que afectan el bienestar, a pesar de que no produzcan un gran numero de muertes.

La prevención primara de malformaciones

congénitas es mas difícil que en tras patologías; esto protege la salud fetal por medio de Vacunación anti-rubéola Suplementaciòn de las harinas con ácido fólico reduciendo 40% defecto del tubo neural.

LA SALUD FETAL EN LA REFORMA SECTORIAL La reforma sectorial en desarrollo busca un

sistema de salud que de respuesta adecuada a los nuevos desafios demográficos y epidemiológicos.

Uno de ellos es el Plan AUGE donde cuatro

prosesos se relacionan directamente con la salud fetal. 1. 2. 3. 4.

Prematuro Cardiopatías congénitas operables Fisura labio palatina Digrafías espinales

Epidemiología de los DTN. Generalidades: Para toda familia, el resultado final en un

embarazo es un hijo vivo y sano, es por ello que las malformaciones congénitas (MC) es de un impacto negativo, con resultados negativos en la familia.

La maternidad segura, es imposible establecer

absolutamente, esto implica la preparación del cuerpo de la mujer en edad fértil para planificar un embarazo, estos son: mantener un peso adecuado, estar sociologicamente estable, eliminar hábitos nocivos, consumir vitaminas y particularmente ingerir suplementos como lo es el acido fólico.

La Organización Mundial de la Salud (OMS)

reconoce esta situación, no obstante en Europa, EUA y Latinoamérica mas de el 50% de los envarazos no son planificados. La maternidad segura, entonces es también tomar en cuenta factores como los son la ocurrencia (aparición del primer defecto, sin historia previa) y recurrencia (historia previa familiar de un defecto similar).

Generalidades: El conocimiento que tienen las mujeres de entre los 18 a 45 años de acuerdo a las encuestas de “March of Dimes” en USA, Hace 10 años solo el 50% de las mujeres sabían que las vitaminas eran necesarias para el embarazo y menos de un 30% las consumían, Hoy en dia el 2% de esa misma población saben que el acido folico ayuda a prevenir los DTN (Defectos del tubo neural) y menos del 12% saben que estas vitaminas se deben consumir en forma pre concepción al. Pero menos del 30% es por información del medico.

En nuestro país las encuestas muestran que

el 80% saben de la nececidad de tomar vitaminas en el embarazo, un 47% ha oido hablar del acido fólico y solo un 20% saben que previenen mayoritariamente esta información proviene de las matronas (34%), 28% de los medios de comunicación y solo 20% de los médicos.

FRECUENCIA E IMPORTANCIA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS. Los defectos mal formativos son muy

frecuentes (2 – 15% de los nacidos vivos) y estos van desde los defectos enzimáticos (mutaciones no visibles) hasta las grandes anomalías anatómicas incompatibles con la vida.

Las MC evidentes al momento del nacimiento

se clasifican en mayores y menores, de acuerdo al impacto médico- social o cosmético, se han clasificado mas de 4000 donde un 2-3% de todos los recién nacidos vivos (RNV), y las menores 1-2% de los RNV.

FRECUENCIA E IMPORTANCIA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS. Deacuerdo a los registros del Estudio

Colaborativo latinoamericano de malformaciones congénitas (ECLAMC). Año RNV

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 5.437 5.314 4.964 5.204 5.014 5.057 4.802

2004 4.410

Malformaciones Mayores

2.6

3.1

2.4

2.8

2.2

2.1

2.1

2.4

Malformaciones menores

1.2

2.0

2.3

1.6

2.2

1.9

2.0

1.9

TOTAL

3.8

5.1

4.7

4.4

4.4

4.0

4.1

4.3

Defunciones totales, por grupo y año. (INE) Año

TOTAL < 1 año 1-4 años 5-9 años 10-19 años

2000 78.814 2.336

441

305

986

2001 81.871 2.159

491

296

1.037

2002 81.079 1.964

449

255

1.011

2003 83.672 1.935

396

250

934

Defunciones por malformaciones congénitas, por grupos y años (INE) ()% del total de defunciones del año

Año

TOTAL

< 1 año

1-4 años

5-9 años

10-19 años

2000

975

784 (80%)

53 (5.4%)

20 (2%)

29 (2.9%)

2001

908

673

77

23

44

2002

945

687

92

23

42

2003

916

692 (75%)

61 (6.6%)

27 (2.9%)

35 (3.8%)

Mortalidad Infantil (MI) por malformaciones congénitas por años (INE)

año

MI

Muerte X MC

%

2000

2.336

784

33.5

2001

2.159

673

31.1

2002

1.964

687

34.9

2003

1.935

692

35.7

DEFINICION Y CLASIFICACION  Las malformaciones congénitas se define

como una anomalía estructura, funcionamiento o metabolismo de uno o mas órganos que se encuentran presentes desde el nacimiento provocando una discapacidad física y/o mental o incluso muerte.  Se clasifican en mayores o menores, externas o internas, microscópicas o microscópicas, hereditarias y no hereditarias, etc.

Definiciones A. Malformaciones: Presencia de una alteracion

intrínseca y primaria del tejido afectado, puede ser aislado o múltiple (fisura labio palatina).  Cuando la alteración primaria desencadena una serie de eventos en cascada que comprometen la formacion de otras áreas o sistemas se habla de secuencia mal formativa (sirenomelia).  Cuando la malformación se asocia, pero no esra relacionada a otras malformaciones, hablamos de asociación o complejo mal formativo (CHARGE)

Malformaciones Cuando la etiología es la misma o la

asociación (aun sin conocer la etiología ) es importante, es el síndrome mal formativo. La coexistencia de malformaciones en áreas diferentes y embriológicamente no relacionadas, pero asociadas por un mismo defecto genético subyacente o agente etiológico, constituye el síndrome polimalformativo (síndrome de Down)

Malformaciones Las malformaciones van desde los defectos enzimáticos

causados por mutaciones de nucleótidos únicos, hasta complejas asociaciones de anomalías anatómicas al nacer. Por lo tanto existen un amplio espectro de presentación desde anomalías bioquímicas, puras, metabólicas, funcionales o del comportamiento, hasta defectos estructurales múltiples, algunas de estas malformaciones ocurren en el periodo embrionario. Aquellas que actúan dentro de las primeras 2-3 semanas del desarrollo habitualmente terminan con la vida del embrión por los grandes trastornos que provoca.

Definiciones B. Deformación: Alteración en la forma o posición de

un órgano o región anatómica causadas por fuerzas mecánicas externas, siendo el tejido afectado intrínsecamente normal (pie bot) algunas veces puede tener condiciones genéticas primarias en su etiopatogenia. C. Disrupción: falta de continuidad anatómica de uno o varios tejidos específicos, causados por injurias toxicas, vascular, infecciosas o mecánicas (bandas amnióticas).

Definiciones D. Displacias: Lesiones caracterizadas por un defecto

primario de las células, en el interior del tejido (sindrome de Ehlers – Danlos)  Las disrupciones como las displacias pueden producir una secuencia de malformaciones  Existe una estrecha relación entre estos cuatro tipos de defectos. Aun cuando no es frecuente, puede existir superpocicion entre ellos y un mismo defecto congénito o un síndrome puede conterner o ser simultáneamente de origen malformativo, deformativo, disruptivo o displástico.

ETIOLOGÍA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS La etiologia sigue siendo desconocida en

mas de 50% La causa mas comun es poligeneticas/multifuncionales. Donde el 8% casusas monogenicas 6% cromosomicas Y las enfermedades maternas, infecciones congenitas y medicamentos explican alededor de 5%

Las malformaciones congenitas de bace

geneticapueden ser por aberraciones numericas de los cromosomas (aneuploidias), Depende entre otras cosas de la edad materna edad gestacional Historia obstetrica previa.

No ocurre asi con anomalias como triploidias

o monosomias de cromosoma X (sindrome de Turner) Donde el primer y segundo trimestre, hay una alta incidencia

Para las triploidias el indice de letaidas es casi

de un 100% a las 30 semanas. La edad paterna es menos importante para los defectos cromosomicos donde se obcervan Acondroplasias y el sindrome de Apert (acro-

cefalo-sindactilia) progenitores mayores de 40 años.

Las anomalias monogenicas conosidas son

mas de 5,000 y son producto de la mutacion de solo un gen (mendelianas) dependiendo de la exprecion y localizacion. Principales factores de riesgo a) b) c) d) e)

Consanguineidad Hijos previos afectados Padre o madre afectados Ser portadores heterosigotos Edad paterna avanzada.

Son Enfermedades monogenicas autosomicas recesivas (AR) La enfermedad fibroquistica, la poliquistosis

renal infantil, defectos congenitos del metabolismo

Son Enfermedades monogenicas autosomicas dominantes (AD) La acondroplasia, poliquistosis renal del

adulto, distrofia miotonica. Donde las enfermedades recesivas mas frecuentes ligadas a los cromosomas sexuales: Hemofilia Distofia muscular de Duchenne

Enfermedades dominantes ligadas al sexo

son: Sindrome de X frágil Sondrome de Alpont

El riesgo de trasnmicion de una enfermedad

monogenica es de 25 – 50% según si es recesiva o dominante.

Las malformaciones con patron de herencia

poli génica o multifactorial son comunes y se encuentran Defecto del tubo neural Cardiopatías congénitas Labio leporino Hernia drafagmatica Luxación congénita de cadera

La incidencia de defectos congenitos en el

hijo de madre diabetia puede llegar a ser de 4-10% siendo las mas frecuentes: Sistema nerviosos central Cardiopatias Las esqueléticas

Los hijos de madres epilepticas tienen un

riesgo alto de malformaciones congenitas debido al anticonvulsivante.

EPIDEMIOLOGIA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Los defectos del tubo neural (DTN)

clasicamente conocidos (acranea/anecefalia, espina bifida, cefalocele e iniencefalia) son el grupo de malformaciones estructurales mas frecuentes

Los Defectos del Tubo Neural con una

insidencia muy variable ya que dependen de la raza, region geografica, pocibilidad de interrumpir el embarazo, ademas de la fortificación de alimentos con acido folico. Con un riesgo de ocurrencia de 3-5% para un segundo embarazo o si un progenitor es portador de este tipo de defecto.

Ya que se desconocen los factores

ambientales y genéticos específicos que están involucrados en la etiología de las malformaciones, pocos defectos congénitos pueden ser prevenidos primariamente, Pero los DTN junto con el sindrome alcoholico fetal se disminuye el riesgo de aparicion en 50-75%

Aunque las cifras son conocidas ampliamente

en el ambiente epidemiologico desde hace decadas, se siguen postergando medidas de prevencion para estos defectos en muchas partes del mundo.

Los DTN son usualmente eventos esporadicos

ys solo en raras ocasiones (<15%) resultado de defectos cromosomicos, desordenes geneticos simples o condiciones predisponentes familares. La diabetes pre gestacional aumenta de 2 a 10 veses el riesgo de malformaciones del SNC incluyendo DTN.

La anencefalia parece ser mas frecuente en

fetos femeninos con relación de 2,3:1 en poblacion blanca Un ejemplo es Chile donde 74 anencefalias fallecidas 48 fueron mujeres (65%) y 26 varones (35%) Los cefaloceles con cifras de 8 mujeres y 4 hombres.

EPIDEMIOLOGIA REGIONAL DE LOS DTN Tasas de defectos del tubo neural para México

X 10,000 RNV 80 – 84 85 – 89 90 – 94 95 – 97 98

Tendencia

Anencefalia 18,24

19,99

16,51

15,61

13,34 Disminución

Espina bífida

14,79

18,57

17,00

12,99

13,92 Estable

Cefalocele

3,29

3,18

2,28

2,61

2,03

Estable

Ya las cifras de prevalencia son menores de

1/10,000 RNV por los programas de fortificación de alimentos y la suplementacion con acido fólico Además de los programas de diagnostico prenatal rutinarios realizados durante el segundo trimestre También interrupcion electiva del embarazo en paises europeos excepto Irlanda

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS  Factores genetocos y ambientales  Alteraciones cromosomicas (trisomias en13,18 y 21)  Sindromes geneticos polimalformativos (Meckel-Gruber)  Enfermedades de carácter monogenico  Ejemplo de 144 casos de DTN abierto  14% cefalocele  9% espina bifida  2% acranea, anencefalia

Factores de riesgo ambientales 1. Estado socio-economico 2. Plomo en la dieta o en el agua 3. Virus de la influenza 4. Exposición a altas temperaturas en la etapa

embrionaria 5. Ocupacion de los padres 6. Obesidad materna 7. Calidad de la nutricion materna

Existen otros factores de riesgo individuales

como el Consumo de drogas Acido retinoico Tratamiento antiséptico (Ac. Valproico

cervamezepina, para espina bífida) Diabetes mellitus

ASPECTOS CLINICOS DE LOS DTN En el examen de ultrasonido no permite

diagnosticar la malformacion completamente ya que son muy complejas y evolutivas El objetivo primordial es el diagnostico antenatal para conocer las condiciones particulares de cada producto preparando al equipo medico y padres

Los DTN pueden ser asintomaticos con bajo

grado de complicacion clinica como la espina bifida oculta (separacion parcial del arco vertebral sin daño medular) Tambien malformaciones extensas incompatibles con la vida como la anencefalia y craneo-raquisquisis

El defecto mas llamativo es la falta de

desarrollo de las extructuras protectoras envolventes (columna vertebral y craneo) Para comprender mejor Acranea es donde se encuentra comprometido

primariamente el contenido óseo. Anencefalia es donde se encuentra comprometido el contenido neural.

En conclucion ya que todo se buelve inesacto

y no siempre se llega a una clasificacion correcta, cada caso se considera unico

Clasificación General Anencefalia: Malformacion congenita que

compromete parte o la totalidad de la bobeda craneal, con o sin cubierta de piel, cerebro aucente o reducido a una masa minima Craneo-raquisquisis Iniencefalia (cuando se asocia con anencefalia)

Espina bifida: Defecto de la columna espinal

caracterizada por herniacion o exposición de la medula espinal y/o envolturas meningeas Meningocele Mielocele Mielomeningocele Raquisquisis con o sin recubierta de piel

Cefalocele: Malformacion caracterizada por

herniacion de cerebro y/o meninges a travez de un defecto localizado en el craneo. Encefalocele (si contiene tegido encefalico) Meningocele craneal (si solo participan las

meninges)

Con una clasificacion incompleta no se

consideran multiples variantes de la presentacion clinica de estos defectos.

DTN:

“UN DEFECTO LOCALIZADO O COMPLETO DE LAS ENVOLTURAS OSEAS Y TEGUMENTARIAS DEL CRÁNEO Y LA COLUMNA VERTEBRAL QUE COMPROMETE CON O SIN EXPOSICIÓN A LOS COMPONENTES NEURALES SUBYACENTES”.

DESARROLLO DEL POLO CEFÁLICO Y LA COLUMNA En la cuarta semana del desarrollo algunas

células desprendidas de las crestas neurales migran hacia la región craneofacial asociándose con el epitelio ectodérmico para empezar a diferenciarse Este ecto-mesénquima originado en las crestas neurales formara casi todo el esqueleto y el conjuntivo facial .

Interactua anormalmente con el tubo neural

generando el defecto de cierre mixto. Las interacciones inductivas reciprocas entre las regiones encefalicas del tubo neural y el mesenquima inducen la formacion del hueso membranoso del neurocraneo dando origen a los huesos de la calota por separado

Pueden estar asociados con la genesis de

algunos sub-tipos de acránea, por lo tanto provocan defectos mixtos del polo cráneo encefalico y no especificamente DTN

A nivel de columna vertbral Los primordios cartilaginosos del mesodermo

somítico daran origen por fucion a una vertebra a)Cuerpo vertebral: deriva de lsa porciones ventromediales del esclerótomo de aqellos pares de somitas que rodean la notcorda y sirven de piso para la medula espinal.

b) Los arcos neurales: se originan en las celulas

esclerotomales laterales, fucionandose en ambos lados con el cuerpo y por encima con los otros arcos neurales para formar un techo protector de la medula espinal.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS DEFECTOS CRANEOENCEFÁLICOS Vinculados a los DTN

En la Acránea las manifestaciones al nacer

pueden variar desde 1.Acranea-exencefalia: la aucencia del

mesenquima que dara origen al cráneo condiciona la destruccion progresiva y total del encefalo ya formado, manifestandose como concecuencia la anencefalia.

2. Acranea-anencefalia: la ausencia del craneo

se asocia a la persistencia de un tejido encefálico prominente, pero desorganizado, y secundario por un traumatismo cronico de encéfalo desprotegido contra la pared uterina  Esto puede llevar a confusión ya que no en

todos los casos son producto de un traumatismo cronico.

Ya que existen condicones geneticas con

ubicación cromosomica conosida, en las cuales el defecto primario es la falta de desarrollo encefalico. Existen otros transtornos del desarrollo que se acompañan de un defecto primario del craneo donde el encefalo permanece sin sufrir grandes cambios externos.

Características Clínicas de la Espina Bífida La espina bífida es un defecto del cierre del

tubo neural que se produce durante el temprano desarrollo fetal (antes de los 28 días de gestación) La expresión clínica más severa es el MIELOMENINGOCELE (MMC), que se caracteriza por la extrusión de la médula espinal y sus raíces a través de un defecto de cierre del arco posterior de los cuerpos vertebrales.

La manifestación cardinal es el déficit

sensitivo-motor, junto con múltiples trastornos ortopédicos y de la deambulación.

El 90% de los niños con MMC presentarán

disfunción vesical y un número algo menor trastornos del control de la defecación. La hidrocefalia se halla asociada en el 90% de las lesiones toracolumbares y en el 75% de las lumbosacras. El nivel intelectual es normal en el 87% de los pacientes sin hidrocefalia y en el 67% cuando tienen hidrocefalia asociada

Diferentes manifestaciones clínicas, como

trastornos deglutorios o de la fonación, deterioro del nivel funcional alcanzado pueden observarse en etapas más tardías. Éstas pueden estar relacionadas a la presencia de malformación de Arnold-Chiari, médula anclada, siringomielia, diastematomielia, etc.

Clasificación General Espina bífida oculta Espina bífida abierta o

quística

Espina bífida oculta Aparece un pequeño defecto o

abertura en una o más vértebras. Algunas tienen un lipoma, hoyuelo, vellosidad localizada, mancha oscura o una protuberancia sobre la zona afectada. La médula espinal y los nervios no están alterados.

Muchas personas con espina bífida oculta no

saben que la tienen, o sus síntomas no aparecen hasta edades avanzadas. Estos síntomas pueden ser de tres tipos:

1. Neurológicos: debilidad en las

extremidades inferiores, atrofia de una pierna o pie, escasa sensibilidad o alteración de los reflejos. 2. Genito-urinarios: incontinencia de orina o heces o retención de orina. 3. Ortopédicos: Deformidad de los pies o diferencias de tamaño.

Espina bífida abierta o quística Es el tipo más grave, la lesión suele apreciarse claramente como un abultamiento, en forma de quiste, en la zona de la espalda afectada. Se distinguen varios tipos:

 Meningocele y lipomeningocele

Son las formas menos frecuentes. Una o más vértebras presentan una abertura de la que asoma un quiste lleno de líquido cefalorraquídeo que contiene parte de las meninges pero no los nervios espinales. Sus secuelas son menos graves, tanto en las funciones locomotoras como urinarias.

Mielomeningocele

Es la variante más grave y más frecuente. El quiste contiene tanto las membranas como las raíces nerviosas de la médula espinal y a menudo la médula en sí. Ocasionalmente la médula espinal y los nervios quedan al descubierto. Es necesario cerrar quirúrgicamente la abertura en cuanto el bebé nazca para evitar una infección.

Consecuencias En general, cuanto más alta se encuentre la

vértebra o vértebras afectadas, más graves serán las consecuencias. Dichas consecuencias pueden incluir: Hidrocefalia: es la acumulación excesiva de líquido cefalorraquídeo (LCR) en el cerebro. La acumulación excesiva de LCR ocasiona una presión potencialmente perjudicial en los tejidos del cerebro.

Otros trastornos neurológicos ligados normalmente a la hidrocefalia: Malformación de Chiari o de Arnold-Chiari: la porción caudal del cerebelo y a veces, del tronco cerebral, que se encuentran situados por debajo del foramen magno. Siringomielia: formación o acumulación de LCR dentro del cordón medular. Dificultades de visualización, memoria, concentración.

Alteraciones del aparato locomotor: Debilidad muscular o parálisis, deformidades

y disminución o pérdida de la sensibilidad por debajo de la lesión. Trastornos del sistema genito-urinario: Alteraciones del control urinario e intestinal que pueden dar lugar a una incontinencia vesical y/o fecal o por el contrario una retención de uno o ambos tipos. Son frecuentes las infecciones urinarias por un deficiente vaciamiento vesical, por lo que deben recurrir en muchos casos a sondaje vesical intermitente.

Otras secuelas físicas que pueden darse: Pubertad precoz Criptorquidia (testículos mal descendidos) Obesidad por escasa movilidad Alergia a materiales de látex, por la

exposición a éste material en las frecuentes hospitalizaciones y/o intervenciones quirúrgicas

CARACTERISTICAS CLINICAS DE ESPINA CEFALOCELE Un cefalocele es una hernia del contenido del

cerebro por un defecto en el cráneo. El cefalocele anterior se refiere a una hernia del cerebro y de las meninges en la línea media naso – frontal en todo el defecto del cráneo.

Incidencia

0.5:10.000 nacimientos con vida Etiología Esporádico, familiar o asociado con otras malformaciones. Patofisiología Falta de cerramiento del neuroporo rostral.

 Anomalías asociadas

Hipertelorismo ocular, ensanchamiento de la nariz, malformaciones faciales complejas tales como paladar hendido, fisura del labio y media nasal, espina bífida, agenesia del corpus callosum, malformaciones oculares y ventrículomegalia, deformación de los huesos frontales, microcefalia, hidrocefalia. Diagnóstico diferencial Teratomas, gliomas, quistes sinus dérmicos, hemangioma facial, quiste del conducto del lagrimal, duplicación orbital y probóscide. Pronóstico Depende del contenido del saco del cefalocele.

Determinaciones ecográficas

El encefalocele frontal es reconocible como una masa del cerebro fetal protuberante localizado entre el bregma y la parte anterior del hueso etmoides. La mayor parte se extiende hasta la raíz de la nariz. En el examen de ultrasonido se visualiza como una masa sólida con componentes. También podemos reconocer el defecto del cráneo. Incluye anomalías asociadas. Informe de un caso

CARACTERISTICAS CLINICAS DE INIENCEFALIA La Iniencefalia es un defecto poco común del

tubo neural que combina una retroflexión extrema de la cabeza (que se dobla hacia atrás) con defectos graves de la espina dorsal. El niño afectado tiende a ser bajo de estatura y presenta una cabeza desproporcionadamente grande.

El diagnóstico se puede realizar

inmediatamente después del nacimiento porque la cabeza presenta una retroflexión tan seria que la cara mira hacia arriba. La piel de la cara está conectada directamente a la piel del pecho y el cuero cabelludo está conectado directamente a la piel de la espalda. Generalmente, el cuello está ausente.

La mayoría de los individuos con iniencefalia

tienen otras anomalías asociadas tales como anencefalia(defecto del tubo neural que ocurre cuando la cabeza no logra cerrarse), cefalocele (un trastorno en el cual parte del contenido craneal sobresale del cráneo), hidrocefalia, ciclopía, ausencia de la mandíbula (quijada), labio leporino y paladar hendido, trastornos cardiovasculares, hernias del diafragma y malformaciones gastrointestinales.

El trastorno es más común en las niñas. El

pronóstico para los pacientes con iniencefalia es extremadamente pobre. Los recién nacidos con iniencefalia muy pocas veces viven más de unas horas. La distorsión del cuerpo del feto también puede representar un peligro para la vida de la madre.

Labio leporino: Es la anomalía congénita más

frecuente de la cara. Se produce una alteración de la mesodermización de los procesos nasales medios con los procesos maxilares. Ocurre aproximadamente en uno de cada 1.000 nacimientos. Es más frecuente en el hombre y esta en relación con la edad de la madre.

La o las hendiduras producidas por falta de

fusión varían desde una cisura pequeña hasta una división completa del labio que alcance el orificio nasal. Esta fisura puede comprender también el proceso alveolar y cursar en el paladar hendido. En este caso la hendidura pasa entre el incisivo lateral y el canino. Esta última hendidura se denomina labio alveolo palatina. Puede ser además unilateral o bilateral.

Paladar Hendido: Malformación que a veces

suele ir acompañada del labio hendido. Ocurre en uno de cada 2.500 nacimientos. Esta es más frecuente en la mujer (quizás se debe a que la fusión que tiene lugar una semana después que en el hombre) y no tendrá relación con la edad de la madre.

Puede afectar solo a la úvula dando el

aspecto de cola de pez o extenderse a los paladares blando y duro. Se produce por la falta de fusión de los procesos palatinos laterales entre sí o con el tabique nasal o con el paladar primario. El agujero incisivo se considera como reparo anatómico entre las hendiduras anteriores y posteriores del paladar.

Cuando el labio fisurado va acompañado con

paladar hendido se denomina fisura lap (labioalvéolo-palatino), causada por un agente teratogeno que actúa durante el lapso comprendido entre las 4 y 11 semanas de gestación.

Durante este periodo, pero en tiempo

diferente, se produce la formación del labio y el paladar respectivamente. Los figurados labiales o palatinos simples o combinados puede corregirse mediante el trabajo conjunto de un equipo de cirujanos plásticos, odontólogos (odontopediatras y ortodoncistas), fonoaudiologos y psicólogos.

También el labio y el paladar hendido son

malformaciones comunes en ciertas alteraciones de origen genético, como es la Trisomía del par 13 o síndrome de Patau. Los niños afectados presentan labio y paladar hendidos, polidactilia, defectos oculares y sordera, generalmente mueren al poco tiempo de nacer.

EMBRIOLOGIA DE TN Ocurre una diferenciación celular por

activación genética. Programación diferencial y secuencial TN es el primer grupo tisular en diferenciarse y el ùltimo en completar su desarrollo. Gran posibilidad de error por su alto nivel de desarrollo embrionario

Errores congenitos de morfogenesis Entre más temprano ocurran más graves

serán . Ocurren en la tercera o cuarta semana post concepcion. El primer tejido generado es la notocorda que es eje organizador Migracion celular y diferenciacion de capas epiteliales (gradiente ionico)

Durante la cuarta semana existe una

diferenciación de los órganos e inician la neurolaciòn. Los dias criticos para la formacion de TN son 18-25 post concepcion Embrion mide un centimetro de longitud

Posibles DTN Incluyen fallas en fision de placas neurales de

espina dorsal Mal cierre de pliegues celulares Origen desconocido La afeccion mas frecuente debida al cierre neural es una fisura total o parcial de boveda craneal.

Objetos de estudio Embriones humanos de un mes de formación

Indespensables para el estudio

microanatómico

Desarrollo de TN Formacion de placa neural (dia 18) Formacion de neuro ectodermo dando origen

al sistema nervioso Estos procesos se dan por efecto de migracion celular. Origen de tejido pseudoestratificado Activacion de agentes genicos provocando engrosamiento de placa neural

Moleculas inductoras del proceso Factor de crecimiento complejo β Activina Fibroblastina Señales moleculares

Regionalización del tubo neural Formación de polo cerebral Aplicación de somitos cervicales Generación de placa neural y crestas del tubo Comunicación amniótica que se pierde al

evolucionar la placa neural

Cierre multisitio

Mortalidad por defectos del tubo neural en México, 1980-1997 Objetivo. Describir la mortalidad en México por defectos del tubo neural, durante el periodo 1980-1997. Material y métodos. Las tasas anuales de mortalidad estatales y nacionales, por defectos del tubo neural, se calcularon por 10 000 nacidos vivos.

La tendencia temporal fue evaluada por el

porcentaje de cambio anual obtenido mediante un modelo de regresión de Poisson. Se calculó la razón de mortalidad, tomando la media nacional como referencia. Las tasas y las razones se representaron gráficamente en mapas.

Resultados. Durante el periodo la tasa bruta de

mortalidad por defectos del tubo neural fue de 5.8 por 10 000 nacidos vivos. La anencefalia fue el tipo de defecto más frecuente (37.7%), seguida de la espina bífida sin hidrocefalia (31.6%). La tendencia nacional de la mortalidad por defectos del tubo neural fue ascendente entre 1980 y 1990 (porcentaje de cambio anual 7.5 IC 95% 6.5, 8.6) y descendente entre 19901997 (porcentaje de cambio anual -2.3 IC 95% -3.6, -0.9).

Conclusiones. Las altas tasas de mortalidad

por defectos del tubo neural fueron debidas principalmente a la elevada frecuencia de las anencefalias. El incremento observado parece no ser sólo atribuible a cuestiones puramente diagnósticas o de mejora en los registros. La influencia de factores asociados a estos defectos, como determinados

La mortalidad infantil representa un problema

de primera magnitud, especialmente en los países en desarrollo, y determina marcados contrastes entre aquellos pobres como Haití, cuya tasa de mortalidad infantil para el periodo 1990-1995 fue de 86 por 1 000 nacidos vivos, y países ricos como Canadá, cuya tasa de mortalidad infantil para el mismo periodo fue de 7 por 1 000 nacidos vivos.

El riesgo de morir durante el primer año de vida es

resultado de la interacción de diversos y complejos factores que se asocian con el estado de salud materno, el nivel de salud de una comunidad determinada, la calidad y acceso a los servicios de salud, las prácticas de salud pública, las exposiciones ambientales, los estilos de vida y las condiciones socioeconómicas, entre las que destaca la pobreza.

Desde 1950, los países de América Latina y El

Caribe han logrado disminuir en dos terceras partes su mortalidad infantil, pasando de una tasa de 127 defunciones por 1 000 nacidos vivos en 1950, a una tasa de 40 muertes infantiles por 1 000 nacidos vivos en 1995.

Entre las causas más frecuentemente

asociadas con la mortalidad infantil en estos países destacan, en la actualidad, las enfermedades transmisibles y las afecciones del periodo perinatal.

No obstante, la frecuencia de las

enfermedades transmisibles ha ido disminuyendo mientras que las malformaciones congénitas (MC) han aumentado paulatinamente para consolidarse como la principal causa de muerte entre menores de un año de edad.

El 89% de las 589 mil muertes por MC

reportadas en el mundo durante 1990 se suscitaron en la región de América Latina y El Caribe.

En México, durante 1999, las MC ocuparon el

duodécimo lugar de la mortalidad general y el segundo de la mortalidad infantil, atribuyéndoseles 25.7% de las muertes en menores de un año de edad (37 defunciones por 10 000 nacidos vivos).

Si las estadísticas incluyeran todos los

productos de la concepción la prevalencia de las MC sería aún mayor, ya que se considera que entre los abortos espontáneos y los abortos por prescripción médica, de los que hay un subregistro importante, entre 50 y 60% cursan con alguna anormalidad cromosómica letal.

Destaca, además, que en México las MC representan la principal causa de discapacidad entre quienes sobreviven con alguna de ellas.

Entre 40 y 70% de las MC son de etiología

desconocida. Los factores más comúnmente asociados con las MC son la edad de la madre al momento de la concepción, factores ambientales como las radiaciones ionizantes, el consumo de algunos fármacos específicos (antipsicóticos, antibióticos antihipertensivos), el consumo de alcohol y otras drogas, y la presencia de infecciones maternas (sífilis, rubéola, varicela, etcétera) o de patologías como la diabetes.

Estos factores pueden ocasionar desde

defectos del tubo neural (DTN) hasta ausencia total de extremidades, pasando por una gama de afecciones como lesiones encefálicas, hidrocefalia, lesión de los nervios craneales, labio y paladar hendidos, anomalías cardiacas, pulmonares, hepáticas y renales.

También la carencia de algunos

micronutrientes en la dieta materna, como el ácido fólico, se asocia con MC como DTN, malformaciones cardiovasculares, anomalías craneofaciales, etcétera.10-13 Asimismo, se ha señalado que ciertas exposiciones ambientales y laborales a diversas sustancias químicas, como los plaguicidas y algunos disolventes, pueden incrementar el riesgo de MC.14-17

Entre las MC, los DTN ocupan un capítulo

especial por el daño implícito a diversas estructuras del sistema nervioso, que los hace comúnmente incompatibles con la vida.

A principios de la década de 1980 en el

ámbito mundial se estimó una prevalencia de 13.1 casos de DTN por 1000 abortos espontáneos, y de 10 casos de DTN por 10 000 nacidos vivos.

Según el Atlas Mundial de Defectos

Congénitos, basado en algunos registros hospitalarios de MC, en 1998 México tuvo la prevalencia de anencefalia más alta del mundo: 15.8 por 10000 nacidos vivos.

Durante el periodo 1994-1997 en México y en

estados como Nuevo León, que cuenta con uno de los mejores índices de desarrollo del país, los defectos del tubo neural ocuparon el segundo lugar como causa de mortalidad infantil (21%), precedidos por las malformaciones congénitas del sistema circulatorio (42%).

Los tipos de DTN más comunes son la

anencefalia, la espina bífida y el encefalocele, que representan 95% de los casos.

Estos padecimientos son resultado de un

inadecuado proceso de cierre céfalo-caudal del tubo neural, que se suscita en el periodo de embriogénesis y que asegura el aislamiento del sistema nervioso central del exterior

pudiendo afectar la región cerebral, la

medular o ambas e involucrando en mayor o menor grado tejidos meníngeo y óseo, músculos y piel.

En México, los DTN presentan una amplia

variabilidad temporal y geográfica. No obstante, se ha señalado que 8 de cada 10 casos de DTN se concentran en estados de la zona centro del país, aunque hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio que permita conocer con precisión la distribución temporal y espacial de estas patologías.

El objetivo de este trabajo es describir la

mortalidad por DTN en México durante el periodo 1980-1997, tanto para el conjunto de la nación como para cada uno de los estados que la conforman.

SCREENING BIOQUÍMICO PRENATAL Uno de los mayores problemas de salud

perinatal es la prevención de las malformaciones congénitas. Dentro de éstas, los Defectos del Tubo Neural representan uno de los capítulos de máxima relevancia por las repercusiones de tipo médico, social e incluso económicas que su aparición ocasiona. Se calcula que cada año, nacen en el mundo 400.00 recién nacidos con este tipo de anomalía, siendo variable el porcentaje de presentación en diversas zonas del mundo.

Respecto a la prevención de las distintas anomalía

congénita, y en concreto de los defectos del tubo neural, son de aplicación tres tipos de actuaciones: a) Prevención primaria: destinada a evitar que esta patología se produzca. b) Prevención secundaria: persigue su detección y atención precoz. c) Prevención terciaria: consigue la total adaptación social del individuo afecto.

El diagnóstico prenatal de los defectos del tubo neural,

puede realizarse por métodos bioquímicos y ecográficos. En muchas anomalías, un diagnóstico de recuperación, remitiendo a la gestante a un hospital preparado para una prenatal precoz, podría aumentar en gran medida las posibilidades inmediata cirugía neonatal o eligiendo la cesárea como vía de parto con la intención de evitar traumatismos o infecciones al pasar por el canal del parto. En cambio, en los casos muy severos sin posibilidad de tratamiento posterior, e incluso incompatibles con la vida, la detección lo más precoz posible permitiría la terminación selectiva de ese embarazo.

Hemos de destacar el gran auge que ha

experimentado en estos últimos años, el desarrollo del cribado, marcador o "screening" de las anomalías fetales, derivándose distintas y nuevas actuaciones en el campo de los cuidados prenatales. El objetivo de este cribado consiste en identificar cuáles serían los embarazos de riesgo que podrían ser subsidiarios de unas técnicas de diagnóstico prenatal ya más específicas para poder diagnosticar una entidad determinada.

FRASE La persona inteligente se recupera de un

fracaso, la que no lo es nunca se recupera de un éxito.

Luis Alejandro Vallebueno David Yonemoto Flores

Introduccion al ácido fólico Mujeres de todas las edades deben estar

informadas acerca del ácido fólico. Todas las mujeres en edad fértil pueden tener un embarazo DTN (Defectos del Tubo Neural) afectado. Todas las mujeres deben tomar 400 microgramos de ácido fólico diariamente. Además de una alimentación rica en folatos tales como frutas y vegetales.

Que es el Ácido Fólico? Es una vitamina B Involucra la sintesis del ADN (material génetico de las

células) y de la hemoglobina Su papel durante el embarazo: Previene ciertos defectos de nacimiento en el cerebro y la

médula espinal llamados Defectos del Tubo Neural (DTN) Ayuda al crecimiento de la placenta y el feto

Es necesario para la buena salud en general

Patologias asociadas a Ac. Folico Espina Bífida Anencefalia Mielosquisis Encefalocele

Espina Bífida El costo apróximado

a lo largo de la vida de un bebé que nace con espina bífida es en cientos de miles de dolares en su vida El 99% de los casos son prevenibles con la ingesta de folatos antes del embarazo

Anencefalia Los bebés con anencefalia pueden morir

durante el embarazo o nacer muertos

Quienes deben consumir Ac. Folico suplementario Todas las mujeres en edad fértil 95% de DTNs ocurren en mujeres que no

tienen historia de DTNs en la familia

Otros factores asociados Embarazos previos afectados por DTN Madre tiene diabetes con dependencia a

la insulina Obesidad Uso de algunas medicinas contra epilépcia La madre tuvo fiebres altas al comienzo del embarazo Los DTN son más comúnes entre mujeres blancas que en mujeres Latinas

Papel de los folatos Pueden reducir el riesgo de DTNs del 50 al 70

por ciento

Para los prematuros Un estudio reciente sugiere que

las mujeres que toman ácido fólico durante al menos un año antes de quedar embarazadas pueden reducir su riesgo de tener un bebé prematuro

SIN EMBARGO… Deben consumirse continuamente desde

etapas anteriores y durante el estado gestacional para reducir el riesgo de DTNs

Algo a tomar en cuenta DTNs suceden en el primer mes del embarazo

– antes que la mayoria de mujeres sepan que estan embarazadas

Cantidad de Acido Fólico Recomendada Diariamente Mujeres No-embarazadas y hombres mayores de 14 años

400 mcg

Mujeres embarazadas* y mujeres que 600 planean un embarazo

mcg

Mujeres que estan amamantando a su bebé

500 mcg

9-13 años de edad (niños y niñas)

300 mcg

4-8 años de edad (niños y niñas)

200 mcg

1-3 años de edad (niños y niñas)

150 mcg

Es suficiente…. La mayoría de gente obtiene algo de ácido

fólico por medio de su alimentación diaria, pero se necesita un complemento de 400 mcg de ácido fólico para asegurarse que tiene suficiente.

Dos terceras partes de las mujeres en EU no

consumen suficiente ácido fólico

Fuentes de Ácido Fólico 1.Multivitaminas y cereales fortificados 2.Otros alimentos fortificados 3.Alimentos naturalmente ricos en folato

Ac. Folico VS. folatos La forma natural de ácido fólico que se

encuentra en alimentos es llamada folato. Ácido fólico se encuentra en vitaminas y alimentos fortificados. Ácido fólico es absorbido mejor por el cuerpo que el folato. Una vez absorbido por el cuerpo, el ácido fólico se convierte en folato.

Alimentos que Contienen Ácido Fólico Productos que digan “fortified” (fortificados)

en la etiqueta del empaque: Cereales, arroz, pasta, tortillas, y harinas Frijoles, lentejas y chícharos verdes Vegetales de hoja verde oscuro como: Espinaca,brócoli, espárragos y otros

Alimentos con Ácido Fólico Jugo de naranja Papaya Soya Tofú Aguacates Crema de cacahuate

Desde 1998, la FDA requiere la adición de 140

microgramos de ácido fólico por cada 100 gramos a los cereales, pan, pastas y otros alimentos que lleven la etiqueta “enriquecido “

Nunca es demasiado Se desconoce la existencia de un nivel de

ácido fólico que pueda ser tóxico aún en cantidades altas Aún sí come frutas y vegetales que

contengan ácido fólico, coma un plato de cereal y tome una multivitamina con ácido fólico diariamente, usted no tendra problema con tener demasiado ácido fólico

Anemia perniciosa Se ha descubierto que tomando grandes

cantidades de acido folico puede impedir el diagnostico inmediato de una deficiencia de vitamina B12 llamada anemia perniciosa. Esta enfermedad por lo general afecta a los ancianos

Recomendaciones Consúma 400 mcg de ácido

fólico diariamente en forma suplemental Lea las etiquetas de sus alimentos y asegúrese del contenido de ácido fólico

Etiqueta de Contenido Busque las palabras “Folic Acid” (ácido fólico) o “Folate” (folato) en la columna de la izquierda Busque la cifra “100%” en la columna de la derecha. Es importante que la cifra diga “100%” of your “daily value” (100% de su valor diario) de àcido fólico o folato. Ácido Fólico

Inhibidores de la absorcion Alcohol Tabaco Aspirina y tylenol Medicinas antiácidas y anti-ulceras

Algunas drogas anticancerosas Algunos

antibioticos/antibacteriales Medicinas anticonvulsivas

Maiz contaminado por levaduras Investigadores han encontrado que hay

ciertos tipos de levaduras que puden infectar las plantas de maiz. Si usted come productos hechos de plantas de maiz contaminadas, evita la absorcion del folato en su cuerpo.. Esto no quiere decir que tiene que dejar de comer maiz, pero que la alimentacion ha de ser balanceada y suplementada con una vitamina que contenga acido folico

Otros Beneficios Los beneficios se extienden más alla de la

prevención de los DTNs Puede prevenir: El labio leporino y la fisura palatina (paladar) Derrame Cerebral Enfermedades del corazón Cáncer del útero en la mujer y cáncer del colon

Nuevas Areas de Investigación Cientificos estan examinando la posible

relación entre los niveles bajos de ácido fólico y: Alzheimer’s Depresión Daño a los espermas, y disminución de solidez

del esperma

Conocimiento de la Mujer Acerca del Ácido Fólico 90% 80%

79%

70% 60% 50% 40% 30%

21%

20%

10%

10% 0% Ha oido acerca del acido folico

Sabe que puede prevenir defectos de nacimiento

Sabe que se tiene que tomar antes de la concepcion

Principales Razones Porque las Mujeres No Toman Multivitaminas Me olvide tomarla

24

Ninguna razon

22

No creo necesitarlas

16

Llevo una nutricion balanceada

9

No me gusta tomar pastillas

4

Son muy costosas

4

0

5

10

15

20

25

30

Porcentage de mujeres de 18-45 anos de edad que no toman vitaminas diariamente

Un dato El 31% de estas mujeres dijeron que quiza

seria más facil tomarlas si el médico o trabajador de salud las recomendara tomar

Otras patologias asociadas a folatos en el embarazo Anemia Ferrosa Hipertension Infecciones Desprendimiento de placenta Aborto espontaneo Enfermedad celiaca

¿Cómo previene el ácido fólico los defectos congénitos? se debe a que el suplemento de ácido fólico

ayuda a las personas a compensar rasgos genéticos característicos que les impiden aprovechar el folato incluido en su dieta.

Repercusiones epidemiologicas Por la implementacion de programas

gubernamentales y la fotificacion de harinas la deficiencia de folatos se ha erradicado en : Estados Unidos Canadá Japón Unión Europea Suiza Chile Paises de la EX URSS

Antecedentes historicos Descritos por primera vez en 1936 por Lucia

Wills de Eastbourne Inglaterra, que los aislo de las hojas del apio (folato= hoja)

Propiedades Quimicas Hidrosoluble Inestabilidad quimica Vitamina escencial Extremadamente labil Producida por bacterias Strptomyces Inocuo a la salud

Eliminacion Una vez saturados los receptores del tubo

digestivo se elimina por via renal y se asocian a los poligltamatos.

La molécula de la biotina Anillo pteridinico Acido p-aminobenzoico Acido glutámico 2 en folatos (1,6)

Concentraciones de referencia Niveles por debajo de 5ng/ ml en circulación

mayor indican deficiencias de ácido fólico. Niveles que se reducen drásticamente con el embarazo por “apropiación del feto” Un 30% de folatos se reservan a nivel hepático (5 metil-THF)

5 metil-THF Actua como coenzima en las reacciones de

oxidacin de los folatos Se reabsorbe en vesicula biliar Participa en sintesis de purinas Importante para sintetizar metionina Esencial para generar neurotransmisores

Ante una ausencia de biotina Existe una competencia en estas rutas

metabólicas. La eficiencia de estas reacciones disminuye. Existe inactivación enzimática . Las concentraciones de Fe, B12, B6 colapsan. Inicia la toxicidad citològica

Acido fólico y DTN Una alteracion en su metabolismo es causa

principal de DTN y enfermedades mentales. A mayor biodisponibilidad y cantidad reducen los riesgos

Respuesta DTN a folatos Acumulación de cisteína Disminucion en sintesis de ADN Acidificacion de ciertas enzimas Alteraciones en el gen MTHF

Embrion y folatos Una carencia repercute en un crecimiento

tumoral acelerado Estos procesos de retrasan Sintesis de proteinas en su pico superior Celulas con altas capacidades diferenciales Mal cierre de TN y daños de tejido nervioso

Acido fòlico y otras complicaciones Restriccion de crecimiento fetal Preeclamcia precoz Bajo peso del producto Daño vascular grave Diversas patologias cancerosas Alteraciones coronarias

Generalidades geneticas de los folatos El desarrollo del embrion se ve afectado por

el ambiente en el que se desenvuelve este. Ya sea a nivel: Materno Uterino Saco de gestación

Etiologia de malformaciones geneticas A nivel genetico y de herencia: Monogenica Cromosomica Multifactorial

Etiologia monogenica Se debe a la falla en un gen o par de genes El gen afectado puede estar ubicado en

cualquier cromosoma Puede ser dominante o recesivo

Herencia autosomica dominante La mas común en el ser humano Afecta por igual a ambos sexos El gen afectado se expresa el 100% de los

casos El 50% de F2 se verà afectado Altera proteinas estructurales Presentan penetrancia y expresividad

Herencia autosomica recesiva Es de implicaciones clinicas graves El afectado debe ser homocigotico La cosanguineidad y la endogamia son

factores de riesgo. La posibilidad de transmitir el el gen es de 25% en cada embarazo Daña proteinas enzimaticas

Herencia recesiva Cromosoma X De prevalencia y gravedad moderada Las mujeres son portadoras

heterocigoticas Los varones son hemicigosidos, esta condicion los hace expresar el gen con mayor fuerza La mujer “enfermara” a la mitad de su descendencia masculina para quienes será letal

Herencia cromosomica Afecta el numero o la estructura de los

cromosomas Se da durante la meiosis. Causa la mayoria de las malformaciones congenitas y retraso psicomotriz Si no afecta al portador con seguridad afectara a su progenie

Etiologia multifactorial Son resultado de interacciones genicas con el

ambiente De dificil identificacion Son fuente de predisposicion genetica para la futura generaciòn No sigue las leyes de Mendel

Prevalencia general de DTN Poblacion general 1:1000 Mujer diabetica20:1000 Hijo afectado previamente21:1000 2 Hijo afectado previamente50:1000 Padre afectado10:1000

En relacion a DTN… Mas de 90% son aislados Cerca del 87% son de origen

multifactorial Existen interacciones geneticas de dificil valoracion Afectan en su mayoria a mujeres Tiene concordancia en gemelos y triates

Genes y enzimas de los folatos Alteraciones en receptor de α de acido folico Mutacion en gen codificante para metilen

tetrahidrofolatoreductasa (gen C667T) Mutacion en metionin sintetasa Mutacion en cistation βsintetasa

Deficiencia de metionina Geneticamente causada por una fisura en el

brazo corto de cromosoma 1 Debida a una traslocacion en el triplete 667 cambia una C por T que genera una metioninsintetasa defectuosa por un cambio de metionina por valina 40% Mas termolabil e inestable

Frecuencia de esta mutacion Oscila debido a la raza 0.1% en Africa tropical 0.4 % en America Latina  0.55% en el Tibet

Otros genes participantes en las DTN T159C T1055X A1298C * estas mutaciones se inhibes si la vitamina

B12 y el hierro están presentes

Debido a diversos factores de carácter

genético hasta un 30% de todas las deformidades de tubo neural no son evitables con el suministro adicional de àcido fòlico

En resumen El papel del acido folico para la prevencion de

las DTN es de capital importancia Existen otros factores no contrlables, principalmente geneticos y ambientales Otras enfermedades como la diabetes aumenta el riesgo de tener un hijo con una falla de este tipo.

Diabetes y DTN Aumenta el riesgo a las DTN debido al

desorden metabolico y hormonal que se lleva a cabo, Es dado por un incremento en hemoglobulina glicolisada. Sin embargo no es el unicofactor de riesgo.

Estudio clínico Realizado en Canadá durante una decada con

1500 mujeres que se separaron en 2 grupos aleatoriamente. Grupo 1: sin control en hemoglobulina glicolisada Grupo 2: control en hemoglobulina glicolisadacada 4 dias

Resultados Grupo 2: Bajos niveles en la proteina y con

pocas complicaciones Durante el curso del estudio 103 mujeres se embarazaron. Solo un caso de malformación en tubo neural.

Resultados Grupo 1: complicaciones a nivel de nervio

optico y miembros distales. Durante el curso del estudio 77 mujeres se embarazaron. 8 casos de malformación en tubo neural.

Conclusiones El control riguroso de la glicemia durante la

embriogenesis reduce el riesgo de malformaciones congèntitas de manera importante, pero dicho control debe iniciarse antes de la concepción

Folatos y prevencion de DTN (antecedentes historicos) Se inicio en la decada 1960 por los estudios

de Viktor Neikiepelov en la URSS y Jonh Hibbat en U.S.A. Abos relacionaron la anemia con la carencia de folatos En 1971 Smithells demostro la asociacion entre folatos y deformidad embrionaria

Mas historia En 1976 el gobierno sovietico masifico el

consumo de polivitaminicos entre las mujeres. En 1990 Bower establece la falta de folatos como un riesgo para las DTN. Durante 1987 el programa solidaridad ofrece Ac Folico a mujeres embarazadas de nuestro país.

Lo mas reciente Lumley en 2001 realiza un analisis y

concluyeque el uso periconcepcial de acido folico reducen el riesgo de DTN hasta un 80%

Interacciones medicamentosas El uso de antagonistas como el fenobarbital o

fenetoina inhiben el metabolismo y absorcion de varios folatos. Otras drogas como el cortimoxazol alteran la actividad metabolica de las enzimas encargadas de la degradacion de los folatos

Metrotrexato y sulfasalazina Evitan la reduccion de los hidrofolatos Se han relacionado con muchos casos de abortos tempranos y espontaneos

Antivirales Se asocian a anemias megaloblásticas Son analogos de las bases nitrgenadas Se utilizan para retrasar el desarrollo de el

HIV Inluyen a la familia farmacologica de la zidovudina

Evidencia acumulada En 1966 Smithells elaboró un estudio con

mujeres icon un hijo afectado con DTN Se administraba 38 mg de biotina diaramente desde un mes antes de la concepcion y hasta el dia 66 del embarazo La poblacion era de 1500 irlandesas del sur y del norte (50-50)

Resultados y refutaciones 91% de reduccion de casos en irlanda de DTN 83.4% de reduccion de casos en irlanda del

Norte de DTN Se refutó el resultado por considerar que la muestra tomada no era representativa

Medical Research Council Estudio realizado en 1992 Aplicación de biotina y otras vitaminas del

complejo B El 44% de la población estudiada era de origen húngaro Las 1819 mujeres tenian un hijo afectado con DTN y planes de concebir nuevamente

Discriminacion grupal Se formaron 4 grupos al azar: A) 40 mg de Acido folico diariamente B) 40 mg de Acido folico diariamente mas

otras vitaminas C) Placebo D) Vitaminas del complejo B sin biotina

Resultados Hubo 1196 embarazos reportados de lo que

se concluyó que la adición de acido fólico en la dieta prevee la aparicion de DTN en el 72% de los casos. El resto de las vitaminas del grupo B no tienen el mismo beneficio

Otros estudios Los estudios de Czeizel y Lemitov

demostraron que la biotina potenciaba su accion protectora contra DTN si se combina con sales de folatos. Sin embargo un 37% de las mujeres con vida sexual sctiva no consume acido folico complementario de manera regular

El estudio Lumley El acido folico por si solo reduce el riesgo de

padecer DTN en un 77% en la ocurrencia y hasta un 90% en la recurrencia Como dato adicional se reportó un aumento en las gestaciones múltiples

Algunos inconvinientes presentados Todos los estudios recientes afirman que

alrededor de 30% de los casos de DTN no son prevenibles con acido folico. Esto es especialmente marcado en grupos etnicos hispanicos y centro asiaticos

Problemas de difucion Son muy pocos los paises que tienen

programas activos para dar biotina adicional a la poblacion general. Las mujeres en edad fertil no toman multivitaminicos aun cuando no estan gestando.

Acido folico en sangre Es el mejor recurso para medir el nivel a largo

plazo La macrocitosis es un hallazgo del deficit de folatos Van acompañado de anemia megaloblástica Este parametro da una vision de la ingesta en los ultimos 4 meses

El primero en demostrar la relacion

existente entre riesgo a DTN y Cp de folatos fue Harry Daly Daly como jefe de la FDA implemento la

fortificacion de panes y harinas para asegurar el suministro suficiente de acido folico

Este ejemplo fue seguido por paises latino

americanos. Chile (1998) Cuba (1977) Uruguay (1999) México (2000) Nicaragua (1987)

Consentracion de folatos y riesgos Aumentando la ingesta de acido folico en

0,2mg diarios disminuye el riesgo de DTN en un 23% Si se aumenta hasta el doble el riesgo disminuye hasts un 37% Con un nivelinicialmente bajo disminuiria el riesgo hasta 92% con 6mg diarios.

Otros factores importantes El nivel de folatos iniciales Entre menor sea esta concentracion inicial,

mayor será la proteccion al administrar acido folico

Determinacion de dosis de proteccion Ensayo con placebo, 100, 200, 400 mcg de

acido folico diarios Determinando que esta ultima dosis prevenia la incidencia y recurrencia de DTN hasta en 7 de cada 10 casos Asi que 400 mcg se determino como la CEF requerida

En sintesis... Los niveles de acido folico son cruciales para

planificar y evaluar los resultados esperados en la fortificacion de acido folico, dada la gran cantidad de embarazos no planeados.

¿Cuál es la mejor estrategia de prevencion? Depende de las caracteristicas propias del

sistema de salud que lo implemente. Se calcula que en etapa periconcepcional esta tencia un 95% de eficiencia

Comparacion de costos Al actuar en las primeras etapas del programa

administrando biotina los costos son de unos 23 dolares al mes. En los meses tardios de gestacion se requiere una proteina con un costo 20 veces mayor

Folato natural vs sintetico Natural Baja biodisponibilidad Eliminacion intestinal Poco eficiente

Folato sintetico No tiene malor maximo administrable Alta biodisponibilidad Aplicable en fortificacion de harinas No modifica el sabor final del producto Muy barato

Alimentos fortificados Productos de panificacion Sopas varias Jugos de frutas Productos lacteos Sal marina

Impacto de los programas Despues de la fortificacion obligada de

harinas la prevalencia de DTN, disminuyó de 39 a 30 casos cor cada 100000 nacidos vivos Algo parecido ocurrio en Canada y Hungria.

El caso del mundo socialista La fortificacion de harinas inicio en los

siguientes años URSS (1962) Bulgaria y Rumania (1966) Cuba (1977) China y Korea Popular (1968) Libya (1980)

Resultados dados Pais

Casos 1980 Casos 1990 (Por cada (Por cada 100000) 100000)

Cuba Korea

56 44

29 32

URSS

46

38

DDR

39

23

El caso chileno enfermedad Año 1999

Año 2000

Anacefalia

55

37

cefalocele

24

16

Espina bifida 84

47

Anatomia patologica de las DTN La mas frecuente es es la disrrafia espinal

oculta que afecta el eje neural Llega a afectar hasta al 5% de la poblacion Se caracteriza por la fusion de una lámina osea a nivel lumbar sin compromiso nervioso

Espina bifida abierta Deformidad de mayor interes clinico Localizado en la zona lumbar o lumbosacro Encierra problemas motores y sensitivo Es motivo de aborto programado mas común

Vision historica Es mencionada por Hipocrates y Ali Zaqualin Aristoteles apoyaba el infanticidio de los

afectados La solucion mas frecuente era la ligadura de las vertebras problematicas, lo que acarreaba infecciones

Cirugia prenatal Implementada desde 1997 en un feto de 23

semanas Se le adjunto un implante de piel materna para cerrar correctamente la placa neural Mostro mejoria en la habilidad motriz al nacer

Beneficios de la cirujia Disminuye la malformacion de Arnold- Chari Eliminacion de la hidrocefalia Preservacion de capacidad motora

IMÁGENES

DEFECTOS CONGÉNITOS DEL TUBO NEURAL.

 Figura 1. Secuencia Acranea-anencefalia, tipo holocránea

(defecto de cierre de los puntos 2 y 4).  Nótese la ausencia total de encéfalo y falta de huesos de la bóveda craneana (parietales y ausencia parcial del borde superior de la escama frontal y occipital). En la vista superior de la base del cráneo se destaca borde superior del peñasco, agujero magno y parte de la fosa posterior.

Figura 2. Secuencia Acranea-anencefalia, tipo

merocránea (defecto de cierre del punto 2). Nótese la ausencia de la parte superior de los parietales solamente, con presencia de cuero cabelludo y tejido fibrovascular remanente en la parte superior del cráneo.

Figura 3. Cráneo-raquisquisis (defecto de cierre de

los puntos 1, 2, 4). Nótese la ausencia total de la calota craneana y abertura completa de todo el raquis.

Figura 4. Facio-craneosquisis (defecto de cierre

puntos 2 y 3). Nótese la ausencia de calota craneana superior y el compromiso del labio superior, paladar y región naso geniana derecha. El encéfalo esta recubierto solamente por membranas y cuero cabelludo delgado.

Figura 5. Secuencia Acranea-anencefalia asociado a

otras malformaciones (onfalocele, mano en garra y pie bott). Defecto sindromatico y cariograma con trisomia 18.

Figura 6. Acránea-exencefalia por bridas amnióticas. Nótese el encéfalo adherido y envuelto junto a las

membranas y placenta, ausencia de cráneo. Asimetría ocular y cordón corto.

Figura 7. Acranea-exencefalia con bridas amnióticas

asociada “limb body, wall complez” (LBWC); exencefalia, defecto pared hemiotórax izquierdo, agenesia del hemidiafragma y parrilla costal izquierda. Nótese las bridas desde el encéfalo y el hombro a la placenta.

 Figura 8. Radiografía

de columna dorsal que muestra espina bífida oculta.  Se observa defecto óseo exclusivo del arco posterior de 3 vertebras.

 Figura 9.

Mielocele lumbar (defecto de cierre del punto 1 caudal). Se identifica placa neural abierta sin cubierta meníngea, ni cutánea.

Figura 10. Meningocele lumbar (defecto del

cierre del punto 1 caudal). Lesión quística meníngea pura, sin compromiso de estructuras neurales y cubierta de piel fina y transparente.

Figura 11. Meningocele lumbosacro (defecto de cierre del

punto 1 caudal). Se identifica espina bífida con cubierta meníngea solamente, borde cutáneo displasico, por debajo de la cubierta meníngea se aprecia la placa neural.

Figura 12. Meningocele occipital con cubierta cutánea

(defecto de cierre del punto 4). Nótese el encéfalo intacto a través del defecto óseo y la cobertura interna del saco con meninges.

Figura 13. Encefalocele anterior, naso frontal (defecto

de cierre del punto 3). Se observa un voluminoso tumor encefálico que protruye desde el piso craneano por la región naso geniana derecha, con disminución del perímetro craneal.

Figura 14. Inicefalia clausus. Se observa hiperflexion de la cabeza, disrafia

cervical cubierta con disminución y fusión de vertebras cervicales en la radiografía.

Figura 15. Incefalia apertus. Se observa hiperflexion de la cabeza, gran

cefalocele occipital y raquisquisis cervico dorsal.

Figura 16. Mielomeningocele lumbo sacro a

Teratoma sacro coccígeo. Nótese que la ubicación y el aspecto externo del MMC son típicos pero la histología del tejido displasico, demostró además presencia de epitelios derivados de células germinales.

 Figura 17. (1). Embrión humano de 24 días. 15 pares de somitas y forma

tubular.  Figura (1a). Se observa el polo cefálico con el neurólogo (N) anterior abierto y dos arcos faríngeos (AF), por debajo el primordio del corazón (C).  Figura (1b). Corte transversal del embrión que muestra TN y sumitos (S) al corte y en superficie, además aorta dorsal (AD) e intestino primitivo (IP). El amnios y el saco vitelino fueron removidos para una mejor visualización.

 Figura 18. (2). Microfotografía electrónica de barrido que

muestra un corte transverso a nivel del tórax de un embrión humano de aproximadamente 24 días de edad.  Figura (2a). Se muestra el TN en la región dorsal en su fase final de cierre. Lateralmente se observa parte de los somitas (S) y abajo la notocorda (N).  Figura (2b). A mayor aumento se muestran detalles de la estructura fina de la N y una pequeña porción del neuroepitelio basal del tubo neural.

 Figura 19. (3).

Microfotografía electrónica de barrido de un embrión humano de 24 días de edad, que muestran en el extremo anterior del polo cefálico la presencia del neurólogo (N) anterior del polo cefálico la presencia del neurólogo (N) que aun permanece abierto.

 Figura 20. (4a). Fotografía que muestra en un embrión

humano de 32 días de edad las características de la pared del techo del rombencefalo (R). Se observa la delicada y transparente tela coroidea TC que forma su techo.  Figura (4b). A la microscopia electrónica de barrido en un embrión de 43 días, se puede observar en el piso del cuarto ventrículo el surco medio (SM) en profundidad y lateralmente el surco limitante (SL) entre la placa alar y placa basal.

 Figura 21. (5a). Fotografía de un embrión humano de 32 días de

desarrollo en que se ilustra el polo cefálico.  Observe que las vesículas telencefelicas han iniciado su proceso de diferenciación desde el primitivo prosencefalo.  El embrión presenta tres pares de arcos branquiales y la prominencia cardiaca bien desarrollada en la pared ventral.  Figura (5b). Fotografía electrónica de barrido que muestra un embrión de 5 semanas de desarrollo del sistema ventricular. Se observa la cavidad de los ventrículos laterales , la pared diencefalica del tercer ventrículo. El acueducto de Silvio y parte del cuarto ventrículo. Se aprecia claramente la acodadura a nivel del mesencéfalo.

 Figura 22. (6a). Fotografía de un embrión de 32 días que muestra por

transparencia el desarrollo de las vesículas telencefalicas.  Figura (6b). Embrión de 50 semanas de edad cortado transversalmente que muestra la relación de las vesículas tekencefalicas con el diencefalo o cerebro medio y rombencefalo.

 Figura 23. (7). Microfotografías electrónicas de barrido que

muestran corte transversal del cuerpo de un embrión de 33 días de edad.  Figura (7a) Muestra el desarrollo de l tubo neural y ganglios periféricos GP, a esta edad se inicia la diferenciación del neuroepitelio y se reconoce la emergencia de la placa basal.  Figura (7b). El surco limitante SL divide el tubo neural el tubo neural en una placa alar PA y otra placa basal PB. La luz del conducto neural CN amplia se encuentra a este nivel ligeramente estrechada.

 Figura 24. (8).

Microfotografía electrónica de barrido que muestra corte transversal a través de la medula espinal de un embrión de 43 días de edad.  Observe que la placa basal esta bien desarrollada y se reconoce una capa ependimaria CE y una capa del manto CM, constituida por motoneuronas.

 Figura 25. (9a). Microfotografías electrónicas de barrido

que muestra ganglio espinal GE cortado longitudinalmente, en un embrión de 32 días de edad  Figura (9b). Embrión de 43 días, se aprecia claramente la raíz dorsal del ganglio espinal con las neuronas sensitivas NS en su proyección hacia la medula espinal.

 Figura 26. (10). Microfotografía electrónica de barrido que

muestran su superficie se pueden observar células del neurilema CN perfectamente distribuidas en la periferia.

 Figura 27. (1). USG de un embrión de 6-7 semanas de

gestación (4-5 semanas de desarrollo), detalle lateral que muestra el romboencefalo prominente.  Esta estructura hipoecogenica destaca en el polo cefálico y mide 2,5 nm aproximadamente. También es visible por transparencia en un embrión fijado.

 Figura 28. (2). Detalle USG del polo cefálico de un embrión

de 7 y 8 semanas de gestación que muestra las vesículas encefálicas primarias, romboencefalo (izquierda) y secundarias, telencefalo y metencefalo (derecha).

 Figura 29. (3).

Apariencia USG de secuencia acranea – exencefalia – anencefalia.  En el primer trimestre de la gestación. Obsérvese la ausencia de calota craneana y presencia del tejido encefálico atípico a nivel del polo cefálico.

 Figura 30. (7). Vista USG de fetos con cefalocele. Nótese la

variación en su presentación, tamaño y contenido.  Algunos presentan solo la imagen quística y otros un claro contenido encefálico asociado a hidrocefalia.

 Figura 31. (8). USG de un feto con espina bífida abierta Vista

sagital y transversal con distorsión de los planos óseos (signo V a la derecha) y sin cubierta meningo cutánea. (mielocele)

 Figura 32. (9). USG y hallazgos postnatales de un caso de

espina bífida taraco-lumbar.  En el detalle USG observar parte de las raíces por debajo de la placa neural expuesta (mielocelemielomeningocele).

 Figura 33. (10). Mielocele lumbo sacro.  Se observa lesión disrafica con placa neural desplazada y de aspecto

quístico tabicado en el corte transversal (izquierda) meningocele con gran compromiso del componente óseo y fina cubierta meníngea (derecha)

 Figura 34. (11). Meningocele lumbo sacro.  Se observan imagen quística con leve defecto de arcos

vertebrales pero sin compromiso medular (modo Ultra sonido y en 3D.).

 Figura 35. (12). Signos ultrasonograficos craneales en

fetos con espina bífida.  Nótese los signos del limón (izquierda) y de la banana (derecha)

 Figura 36. (13).Iniencefalia clausus  Nótese la hiperflexion dorsal del cráneo sobre el dorso.  El cráneo se observa en el mismo plano que el abdomen

(izquierda).

 Figura 37. (14). Resonancia magnética de feto con secuencia

acranea exencefalia-anencefalia.  En el corte sagital (izquierda) se aprecia ausencia de encéfalo desde el piso de las orbitas hasta la fosa posterior.  A la derecha en el corte coronal se aprecia exencefalia lateral.

 Figura 38. (1). Técnica quirúrgica de la operación de mielomeningocele

lumbar.  Liberación y resección de piel meninges displasticas (arriba).  Liberación de placa neural, tubulizacion, cierre dural y piel (abajo).

 Figura 39. (2). Cirugía de encefalocele.  Pequeño encefalocele occipital, liberación y resección del

saco y tejido encefálico displasico.

 Figura 40. (3). Acranea-anencefalia holocranea (tipo 2.4)

tejido basculo nervioso desorganizado y escaso, aracnoides y plexos coroideos. La radiografía muestra solamente porción basal del hueso occipital.

 Figura 41. (4). Acranea-anencefalia merocranea (tipo 2) se

observa defecto de calota central  Al examen histológico se aprecia tejido neural de disposición nodular, con gran proliferación vascular de aspecto maduro (tejido vasculo-encefalico)

 Figura 42. (5). Acranea con síndrome de banda amniótica

encefálica.  Se reconoce macroscópicamente acranea y exencefalia adherida a las membranas amnióticas y placenta.  La histología confirma presencia de tejido encefálico maduro, meninges y membranas amnióticas.

 Figura 43. (6). Cráneo requisquisis, (tipo 2) se observa

ausencia completa de cráneo y columna totalmente abierta.  A la histología ausencia de elementos neurales y meníngeos en el canal raquídeo, solo ganglios sensitivos laterales con neuronas de núcleos grandes.

 Figura 44. (7). Facio craneosquisis (tipo 2,3) se observa

tejido neural maduro organizado, abundante glía y parte del canal ebendimario.

 Figura 45. (8). Acranea holocranea (izquierda). Al examen

de pieza disecada se observa solamente base de cráneo.  Cefalocele (derecha) que muestra presencia de huesos de la calota aplastados y defecto a nivel de un punto de la sutura sagital.

“Cuando destrozo a un animal vivo, oigo

en mi interior al amargo reproche de que con una mano brutal y torpe estoy estropeando un mecanismo artístico incomparable “  Ivan Pavlov fisiólogo soviético (1848-1936)