Dasar Matematika, Orde Reaksi, Adme, Model Kompartemen, Parameter Dan Aplikasi Farmakokinetika

TUGAS FARMAKOKINETIKA “Dasar Matematika, Orde Reaksi, ADME, Model Kompartemen, Parameter dan Aplikasi Farmakokinetika”

Kelas D 2016

FLORENCIA IRENA K 260110160122

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2019

PENDAHULUAN (ADME) Obat-obatan adalah zat yang digunakan dalam diagnosis, penyembuhan, mitigasi, pengobatan, atau pencegahan penyakit. Obat-obatan diberikan dalam berbagai bentuk sediaan atau produk obat seperti padatan (tablet, kapsul), setengah padat (salep, krim), cairan, suspensi, emulsi, dll, untuk aktivitas terapi sistemik atau lokal. Produk obat dianggap sebagai sistem pengiriman obat yang melepaskan dan mengirimkan obat ke tempat tindakan sehingga mereka menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan. Selain itu, produk obat dirancang khusus untuk memenuhi kebutuhan pasien termasuk kelezatan, kenyamanan, dan keamanan. Kinerja produk obat didefinisikan sebagai pelepasan zat obat dari produk obat baik untuk aksi obat lokal atau untuk penyerapan obat ke dalam plasma untuk aktivitas terapi sistemik. Kemajuan teknologi dan manufaktur farmasi telah berfokus pada pengembangan produk obat berkualitas yang lebih aman, lebih efektif, dan lebih nyaman bagi pasien. Biofarmaseutik meneliti keterkaitan sifat fisik / kimia obat, bentuk sediaan (produk obat) di mana obat diberikan, dan rute pemberian pada tingkat dan tingkat penyerapan obat sistemik. Pentingnya zat obat dan formulasi obat pada absorpsi, dan distribusi obat secara in vivo ke tempat kerja, digambarkan sebagai urutan kejadian yang mendahului pemunculan efek terapi obat. Pertama, obat dalam bentuk sediaan diminum oleh pasien melalui jalur oral, intravena, subkutan, transdermal, dll. Selanjutnya, obat dilepaskan dari bentuk sediaan dengan cara yang dapat diprediksi dan dikarakterisasi. Kemudian, sebagian fraksi obat diserap dari tempat pemberian ke jaringan di sekitarnya untuk tindakan lokal atau ke dalam tubuh (seperti dengan bentuk sediaan oral), atau keduanya. Akhirnya, obat mencapai lokasi dan respons farmakodinamik terjadi ketika konsentrasi obat di lokasi aksi mencapai atau melebihi konsentrasi efektif minimum (MEC). Rejimen dosis yang disarankan, termasuk dosis awal, dosis pemeliharaan, dosis bentuk, dan interval dosis, ditentukan dalam uji klinis untuk memberikan konsentrasi obat yang efektif secara terapi pada sebagian besar pasien. Urutan

peristiwa ini sangat dipengaruhi dan pada kenyataannya, kadang-kadang diatur oleh desain bentuk sediaan dan sifat fisikokimia obat.

Setelah obat dilepaskan dari bentuk sediaannya, obat diserap ke dalam jaringan di sekitarnya, tubuh, atau keduanya. Distribusi melalui dan eliminasi obat dalam tubuh bervariasi untuk setiap pasien tetapi dapat dikarakterisasi menggunakan model matematika dan statistik. Farmakokinetik adalah ilmu tentang kinetika penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat (yaitu, metabolisme dan ekskresi). Deskripsi distribusi dan eliminasi obat sering disebut disposisi obat. Karakterisasi disposisi obat merupakan prasyarat penting untuk penentuan atau modifikasi rejimen dosis untuk individu dan kelompok pasien. ADME merupakan proses penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eliminasi farmakokinetik. A. Absorbsi ( Penyerapan) Absorpsi didefinisikan sebagai proses di mana obat berasal dari situs administrasi untuk pengukuran pengukuran (biasanya darah, plasma atau serum). B. Distribusi Distribusi adalah proses pemindahan obat secara reversibel dari pengukuran pengukuran (biasanya darah atau plasma). Obat apa pun yang meninggalkan lokasi pengukuran dan tidak kembali telah mengalami eliminasi. Tingkat distribusi obat ditentukan oleh: 1.Bagaimanadapatdikeluarkandan /dipisahkan dengan darah

2. Pengikatan obat dengan protein plasma dan komponen jaringan 3.Permeabilitas membran jaringan dengan molekul obat. Semua faktor ini, inturn, ditentukan dan dikendalikan oleh sifat fisikokimia dan struktur kimia (yaitu adanya kelompok fungsional) dari molekul obat. C. Metabolisme Metabolisme adalah proses konversi satu spesies kimia ke spesies kimia lainnya.

Beberapa contoh dari penggunaan metabolit aktif yang terapeutik adalah: procainamide (Procan; Pronestyl) digunakan sebagai agen antidisritmia: metabolit aktif adalah Nacetyl procainamide propranolol HCl (Inderal) digunakan

sebagai

hydroxypropranolol

b-antagonis diazepam

non-selektif:

(Valium)

yang

activemetaboliteis4digunakan

untuk

menghilangkan ketegangan dan kecemasan secara simtomatik: metabolit aktif adalah desmethyldiazepam. D. Eliminasi Eliminasi adalah kehilangan obat yang ireversibel dari tempat pengukuran (darah,serum, plasma). Eliminasi obat terjadi oleh satu atau keduanya: metabolisme , ekskresi. E. Ekskresi

Ekskresi didefinisikan sebagai kehilangan obat yang ireversibel dalam bentuk yang tidak berubah secara kimia atau tidak berubah.

Dua organ utama yang berperan untuk eliminasi obat adalah ginjal dan hati. Ginjal adalah organ utama untuk pengangkatan obat dalam bentuk yang tidak berubah secara kimia atau tidak berubah (mis. Ekskresi) serta untuk metabolit. Hati merupakan organ utama tempat metabolisme obat terjadi. Paru-paru, terkadang merupakan rute penting eliminasi untuk zatzat tekanan uap tinggi (yaitu anestesi gas, alkohol, dll.). Rute potensial lain dari pembuangan obat adalah air susu ibu. Meskipun bukan rute yang signifikan untuk menghilangkan obat untuk ibu, obat tersebut dapat dikonsumsi oleh bayi sehhingga dapat mempengaruhi bayi tersebut. F. Disposition Setelah suatu obat berada dalam sirkulasi sistemik (segera untuk pemberian intravena dan setelah tahap penyerapan dalam pemberian ekstravaskular), obat tersebut didistribusikan secara bersamaan ke semua prosedur termasuk organ yang bertanggung jawab untuk eliminasi. Disposisi didefinisikan sebagai semua proses yang terjadi setelah penyerapan obat. Oleh karena itu, menurut definisi, komponen fase disposisi adalah distribusi dan eliminasi.

PERAN MATEMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA Model farmakokinetik menganggap obat dalam tubuh berada dalam keadaan dinamis. Kalkulus adalah alat matematika penting untuk menganalisis pergerakan obat secara kuantitatif. Persamaan diferensial digunakan untuk menghubungkan konsentrasi obat di berbagai organ tubuh dari waktu ke waktu. Persamaan terintegrasi sering digunakan untuk memodelkan respons terapeutik kumulatif atau toksik obat dalam tubuh. Matematika adalah ilmu dasar yang membantu menjelaskan hubungan antar variabel. Agar suatu persamaan valid, satuan atau dimensi harus konstan di kedua sisi persamaan. Banyak unit yang berbeda digunakan dalam farmakokinetik untuk persamaan yang akurat, bilangan bulat dan satuan harus seimbang. Kalkulus diferensial adalah cabang kalkulus yang melibatkan penemuan tingkat perubahan kuantitas variabel. Misalnya, sejumlah obat X tertentu ditempatkan dalam gelas air untuk larut. Tingkat di mana obat larut ditentukan oleh tingkat obat yang menyebar jauh dari permukaan obat padat dan dinyatakan oleh persamaan Noyes-Whitney.

Dalam

farmakokinetik,

jumlah

atau

konsentrasi obat dalam tubuh adalah kuantitas variabel (variabel dependen), dan waktu dianggap sebagai variabel independen. Dengan demikian, kami menganggap jumlah atau konsentrasi obat bervariasi sesuai dengan waktu. Konstruksi kurva atau garis lurus dengan memplot diamati atau data percobaan pada

grafik

adalah

metode

penting

memvisualisasikan hubungan antar variabel. Secara

umum,

nilai-nilai

variabel

independen (x) ditempatkan pada garis horizontal pada bidang, atau pada absis (sumbu x), sedangkan nilai-nilai

variabel

dependen

ditempatkan pada garis vertikal pada bidang, atau pada ordinat (sumbu y). Nilai-nilai biasanya diatur sehingga mereka meningkat secara linear atau logaritmik dari kiri ke kanan dan dari bawah ke atas. Dalam farmakokinetik, waktu adalah variabel independen dan diplot pada absis (sumbu x), sedangkan konsentrasi obat adalah variabel dependen dan diplot pada ordinat (sumbu y). Dua jenis grafik atau kertas grafik biasanya digunakan dalam farmakokinetik. Ini adalah koordinat Kartesius atau persegi panjang dan grafik semilogaritmik atau kertas grafik. Semilogaritmik memungkinkan penempatan data pada interval logaritmik sehingga angka-angka tidak perlu dikonversi ke nilai log yang sesuai sebelum diplot pada grafik.

KOMPARTEMENT Model terbuka satu kompartemen mengasumsikan bahwa tubuh dapat digambarkan sebagai kompartemen tunggal

yang seragam (yaitu, satu

kompartemen), dan bahwa obat dapat masuk dan meninggalkan tubuh (yaitu, model terbuka). Pemberian obat yang paling sederhana adalah ketika seluruh obat diberikan dalam injeksi IV cepat, juga dikenal sebagai bolus IV. Dengan demikian, model terbuka satu kompartemen dengan pemberian bolus IV adalah model farmakokinetik paling sederhana. Diasumsikan bahwa obat tersebut diberikan secara instan ke dalam tubuh, secara instan dan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh, dan eliminasi obat terjadi segera setelah memasuki tubuh. Model ini adalah representasi sederhana dari proses dalam tubuh yang menentukan disposisi obat, tetapi meskipun demikian, dapat berguna untuk menggambarkan dan memprediksi disposisi obat. Rute oral pemberian obat adalah yang paling nyaman, pemberian intravena (IV) adalah yang paling diinginkan untuk perawatan kritis ketika mencapai konsentrasi obat yang diinginkan dengan cepat diperlukan. Contoh kapan pemberian IV diinginkan termasuk pemberian antibiotik selama infeksi septik atau pemberian obat antiaritmia selama infark miokard. Karena farmakokinetik adalah ilmu tentang kinetika penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat, pemberian IV diinginkan dalam memahami proses ini karena menyederhanakan penyerapan obat, pada dasarnya membuatnya lengkap dan instan. Ini hanya menyisakan proses distribusi dan eliminasi obat yang tersisa untuk dipelajari. Model farmakokinetik digunakan untuk menyederhanakan semua proses kompleks yang terjadi selama pemberian obat yang mencakup distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh. Penyederhanaan model diperlukan karena ketidakmampuan untuk mengukur secara kuantitatif semua proses laju dalam tubuh, termasuk kurangnya akses ke sampel biologis dari bagian dalam tubuh. Model multikompartemen memberikan jawaban atas pertanyaan seperti: (1) Berapa banyak dosis yang dihilangkan? (2) Berapa banyak obat yang tersisa di kompartemen plasma pada waktu tertentu? dan (3) Berapa banyak obat yang terakumulasi di kompartemen jaringan? Informasi yang terakhir sangat berguna

untuk keamanan obat karena jumlah obat dalam kompartemen jaringan dalam mungkin lebih sulit untuk dihilangkan dengan ekskresi ginjal atau dengan dialisis setelah overdosis obat. Model multikompartemen menjelaskan setelah injeksi obat bolus IV cepat, kurva level-waktu plasma tidak menurun secara linear, menyiratkan bahwa obat tersebut tidak menyeimbangkan dengan cepat dalam tubuh, sebagaimana diamati untuk tingkat orde pertama tunggal proses dalam model satu kompartemen. Sebaliknya, penurunan konsentrasi obat bifasik atau triphasik sering diamati. Fase penurunan awal merupakan obat yang meninggalkan kompartemen plasma dan masuk satu atau lebih kompartemen jaringan serta dihilangkan. Kemudian, setelah distribusi obat ke jaringan selesai, konsentrasi obat plasma menurun lebih bertahap ketika akhirnya keseimbangan obat plasma dengan jaringan perifer terjadi. Kinetika obat setelah distribusi ditandai oleh konstanta laju komposit, b (atau b), yang dapat diperoleh dari kemiringan terminal kurva levelwaktu plasma dalam plot semilogaritmik. Obat akan dikeluarkan dari tubuh dengan berbagai proses eliminasi. Eliminasi obat mengacu pada penghapusan obat yang tidak dapat dikembalikan dari tubuh dengan semua rute eliminasi. Konsentrasi obat plasma yang menurun diamati setelah penyerapan obat sistemik menunjukkan bahwa obat tersebut dikeluarkan dari tubuh tetapi tidak selalu membedakan antara distribusi dan eliminasi, dan tidak menunjukkan proses eliminasi mana yang terlibat. Clearance bahkan lebih penting secara klinis daripada waktu paruh karena beberapa alasan. Pertama dan terpenting, pembersihan berhubungan langsung dengan paparan sistemik obat (misalnya, AUCinf), menjadikannya parameter PK yang paling berguna secara klinis karena akan digunakan untuk menghitung dosis yang harus diberikan untuk mencapai tujuan terapi dalam hal paparan. Sementara halflife terminal memberikan informasi hanya pada fase terminal dari disposisi obat, pembersihan memperhitungkan semua proses eliminasi obat terlepas dari mekanisme mereka. Ketika perilaku PK obat mengikuti PK linier, pembersihan adalah konstan, sedangkan tingkat eliminasi obat tidak. Misalnya, urutan pertama proses eliminasi mempertimbangkan bahwa bagian atau fraksi tertentu (persen) dari volume distribusi dibersihkan dari obat selama periode waktu tertentu.

PARAMETER FARMAKOKINETIK Penghapusan obat dari tubuh dimediasi oleh metabolisme dan ekskresi. clearance adalah rasio dosis yang diberikan untuk AUC. Untuk obat yang dihilangkan dengan kejelasan kinetika orde pertama adalah konstan, rasio tingkat eliminasi terhadap konsentrasi plasma adalah sama terlepas dari konsentrasi plasma. kejelasan tergantung pada: obat, kondisi organ

eliminasi 𝐶𝐿 =

pada

pasien,

aliran

darah

organ.

𝑅𝑎𝑡𝑒 𝑜𝑓 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑜𝑓 𝑑𝑟𝑢𝑔 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 𝑑𝑟𝑢𝑔 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛

Menghubungkan jumlah total obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat darah. menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan konsentrasi plasma sesuai dengan aquation berikut :

𝑉𝑑 =

𝑎𝑚𝑜𝑢𝑛𝑡 𝑜𝑓 𝑑𝑟𝑢𝑔 𝑖𝑛 𝑡ℎ𝑒 𝑏𝑜𝑑𝑦 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 𝑑𝑟𝑢𝑔 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛

Parameter yang dihitung untuk volime distribusi jelas tidak memiliki fisik setara langsung. jika suatu obat terikat dengan jelas di jaringan perifer, konsentrasi obat dalam plasma dapat turun ke nilai yang sangat rendah meskipun jumlah total dalam tubuh besar. Konsentrasi obat yang efektif adalah konsentrasi obat di lokasi reseptor

(berbeda dengan konsentrasi obat yang lebih mudah diukur, misalnya dalam darah)kecuali untuk agen yang dioleskan konsentrasi ini sering sebanding dengan konsentrasi obat dalam plasma. konsentrasi plasma adalah fungsi dari: tingkat input obat ke dalam plasma, tingkat distribusi ke jaringan perifer, tingkat eliminasi, atau kehilangan, dari tubuh. Waktu Paruh adalah parameter turunan, sepenuhnya ditentukan oleh volume

distribusi dan kejernihan.

APLIKASI FARMAKOKINETIK Ada berbagai metode yang dapat digunakan untuk merancang suatu aturan dosis.

Pada umumnya, dosis awal obat diperkirakan dengan menggunakan

parameter farmakokinetik populasi rata-rata yang diperoleh dari kepustakaan. Kemudian respons terapetik penderita dipantau melalui diagnosis fisik dan jika perlu melalui pengukuran kadar obat dalam serum. Setelah penilaian dilakukan pada penderita, maka suatu penyesuaian kembali aturan dosis dapat ditunjukkan dengan pemantauan terapetik obat lebih lanjut. Berbagai rancangan aturan dosis: 1. Aturan dosis secara individual Pendekatan yang paling teliti untuk rancangan aturan dosis adalah perhitungan dosis yang didasarkan atas farmakokinetika obat pada penderita. Pendekatan ini tidak memungkinkan untuk perhitungan dosis awal. Segera sesudah penderita mendapat pengobatan, penyesuaian kembali dosis dapat dihitung dengan menggunakan parameter-parameter yang didapat dari pengukuran kadar obat dalam serum setelah dosis awal

2. Aturan dosis didasarkan atas harga rata-rata populasi Metode yang paling sering digunakan untuk menghitung aturan dosis didasarkan atas parameter farmakokinetik rata-rata yang diperoleh dari studi klinik yang telah dipublikasikan dalam kepustakaan obat. Metode ini dapat didasarkan atas suatu model yang pasti atau yang disesuaikan.

3. Aturan dosis didasarkan atas parameter farmakokinetik parsial Untuk banyak obat, disayangkan profil farmakokinetik yang lengkap tidak diketahui atau tidak terdapat. Oleh karena itu ahli farmakokinetik dapat membuat beberapa anggapan untuk menghitung aturan dosis. Sebagai contoh, suatu anggapan umum adalah memisalkan faktor bioavailabitas F sama dengan 1 atau 100%. Jadi, jika obat kurang lengkap terabsorpsi sistemik, maka penderita akan "undermedicated" daripada

"overmedicated". Tentu saja, beberapa anggapan ini akan bergantung pada sifat obat dan rentang terapetiknya.

4. Pengaturan dosis secara empirik Dalam banyak kasus, dokter memilih suatu aturan dosis untuk penderita tanpa menggunakan berbagai variabel farmakokinetik. Dalam keadaan ini, dokter membuat keputusan yang didasarkan atas data klinik empirik, pengalaman pribadi, dan pengamatan. Dokter menggolongkan penderita sebagai wakil dari suatu populasi klinik yang sama yang telah diteliti dengan baik yang menggunakan obat dengan berhasil. Tidak semua obat memerlukan pengaturan dosis yang kaku secara individu . Banyak obat mempunyai batas keamanan yang besar (menunjukkan therapeutic window yang lebar), sehingga individualisasi dosis yang ketat tidak diperlukan. (FDA) telah menyetujui adanya klasifikasi obat “over-the-counter (OTC)” dimana masyarakat dapat membelinya tanpa resep dari dokter. dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat tetapi lebih didasarkan kepada penilaian klinis dari seorang dokter untuk mempertahankan konsentrasi efektif plasma di atas MEC.

Therapeutic Drug Monitoring Rentang terapetik suatu obat adalah taksiran rata-rata dari konsentrasi obat dalam plasma yang aman dan berefek pada kebanyakan pasien. Klinisi harus menyadari bahwa Rentang terapetik yang dipublikasikan pada intinya merupakan konsep kemungkinan dan seharunya tidak pernah dinyatakan sebagai nilai yang absolut. Fungsi TDM :  Memilih obat.  Merancang aturan dosis.  Menilai respons penderita.

 Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi obat dalam serum.  Menetapkan kadar obat.  Melakukan penilaian secara farmakokinetik kadar obat.  Menyesuaikan kembali aturan dosis.  Memantau konsentrasi obat dalam serum.  Menganjurkan adanya persyaratan khusus.

SUMBER: Shargel, Leon & Andrew B. C. Yu. 2016. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics Seventh Edition. New York: McGraw-Hill Education.