FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE ANTIBIOTICOS Dr. Johanna Osorio Marzo 10 de 2007 FARMACOCINETICA ... AJUSTE DE DOSIS El ajuste final de la dosis del antibiótico depende de: • El microorganismo infectante: hay bacterias mas virulentas otras menos virulentas. • Supcetibilidad: en términos de resistencia, de la sensisibilidad intermedia o sensibilidad total. • Sitio de infección: hay sitios de nuestro cuerpo que son privilegiados, pero que cuando son expuestos a una infección pueden ocasionarnos problemas como lo es la barrera hematoencefalica, barrera hematoprostatica, entre otras. • Factores locales: la actividad de ciertos antibióticos se ve afectada dependiendo de factores del sitio como el pH, entre otros. • Factores del huésped: no es lo mismo una persona inmunocompetente y una neutropénica. • Posibles efectos adversos Por tanto hay una serie de factores que se deben de tener en cuenta antes de prescribir un antibiótico. Disposición de los medicamentos en el organismo
absorción biodisponibilidad distribución unión a proteínas metabolismo eliminación
ABSORCION Es el primer paso de la farmacocinética. Puede el antibiótico ser administrado: • Endovenosa: permite que la biodisponibilidad se total es decir que la conconcetración de antibiótico en sangre sea 100% y que la absorción sea rápida y completa. • Oral y IM: esta administración puede ser errática, incompleta o irregular. con algunas excepciones como el cloranfenicol, el metronidazol, el trimetropin sulfa, que tienes unas características propias que le permite que el fármaco se absorba en un 100% muy parecido, como si fuera administrado endovenosa.
Entonces de la determinación de que yo le administre oral o IV depende de algunos factores como el estado de conciencia, la integridad del tracto gastrointestinal, entre otros. Con estas dos vías nosotros podemos tener problemas como: • Retardo para alcanzar concentración pico: el medicamento tiene que pasar por el tracto gastrointestinal y tiene que pasar a través del músculo para poder alcanzar la concentración máxima en la sangre • Menor concentración Tolerancia a vía oral Integridad del tracto gastrointestinal pH gástrico Administración concomitante de medicamentos: importante en el caso de las quinolonas, por ejemplo si se administra como antiácidos. Administración concomitante con alimentos: por ejemplo en la ampicilina. también hay que tener en cuanta que algunos medicamentos tiene metabolismo de primer paso eso produce que el antibiótico tenga una menor concentración porque puede disminuir su biodisponibilidad y es lo que hace que el AB que apenas esta alcanzando su fase de absorción pueda ocurrir simultáneamente eliminación dentro de nuestro organismo. Básicamente los medicamento s que tiene metabolismo de primer paso tiene menores concentraciones sericas que los que no. BIODISPONIBILIDAD Proporción o cantidad de medicamento que alcanza el torrente sanguíneo. No solo es importante que alcance la sangre, si no también que alcance el tejido que queremos tratar. Ej.: en infección del SNC, es necesario que alcance concentraciones adecuadas allí. Entonces uno puede hablar de biodisponibilidad en el sitio a tratar o de biodisponibilidad simplemente para referirse en la sangre. De nuevo la biodispobnibilidad es 100% por IV, sin embargo. hay que tener en cuenta la unión a proteínas como en el caso de la ceftriazona que tiene una biodisponibilidad del 100%, un 95% de unión a proteínas y un 5% de fracción libre que es la que actúa, entonces tiene una muy larga vida media, pero la fracción libre es pequeña y esto hay que tenerlo en cuenta en pacientes cirrótico, neutropenicos ...que tiene una concentración de proteína muy baja lo cual va alterar la concentración del antibiótico muy a pesar que su biodisponibilidad sea del 100%. Estos son algunos de los medicamentos que administrarlos por vía oral o intravenosa prácticamente es lo mismo: Fluconazol Metronidazol Trimetoprim Sulfametoxazol Quinolonas Linezolid Cloramfenicol
DISTRIBUCION Que el medicamento se distribuya en unos tejidos si y en otros no depende • Solubilidad en lípidos: como las quinolonas que tiene una alta solubilidad en lipido por tanto entra fácilmente al SNC, de ahí que pueda producir en ancianos el delirium tremens. • Unión a proteínas • Flujo sanguíneo a los tejidos: por ejemplo en un pie diabético por mas que yo administre el medicamento, sea por IV, por mejor que yo lo haga, el medicamento probablemente no entra al tejido en el que quiero actuar por que el paciente tiene una alteración vascular. • pH: como los aminoglucosidos que actúan muy mal en pH ácido • Cambios en los compartimientos corporales: por ejemplo un paciente en UCI edematizado no va tener la misma respuesta por que tiene un gran volumen de liquido extravascular. • Pérdida de las barreras o inflamación: los beta- lactámicos tiene una penetracion muy baja en las meninges sanas (10%), en las meninges inflamadas es de (50%) por eso se usa en meningitis. • Concentración en diferentes tejidos: hay medicamentos que tienen una concentración muy baja en ciertos tej. como ocurre en la prostatitis donde se debe de usar: sulfas, quinolonas, macrolidos y algunos b-lacta micos como la ceftriazona y cefepime Volumen de distribución: Lo que hay que tener en cuenta que en el volumen de distribución es que no es volumen real , si no un volumen virtual, que nos indica el tamaño necesario que tendría que tener el compartimiento para contener ese antibiótico de tal forma que la concentración fuese igual a la que tendría en la sangre, es decir, cuando decimos que un antibiótico tiene un volumen de distribución de 40Litros, nos ponemos a pensar donde están eso 40L si nuestro volumen intravascular es de solo 5L, lo que pasa es que ese Antibiótico no se esta distribuyendo solo a la sangre sino que se va para algún espacio del cuerpo como el espacio intersticial o el espacio intracelular probablemente, por eso lo llamamos virtual por que no nos ocupa solo el espacio intravascular, nadie tiene un volumen a una concentración similar a la plasmática de 40litro. Por tanto el volumen de distribución nos sirve para saber cual es la extensión de la distribución de un Antibiótico, aunque lo que no nos dice es hacia donde se distribuye el Antibiótico. Cuando un volumen de distribución de un Antibiótico es menor de 3L nos indica que se concentra en el espacio intravascular lo cual nos sirve para el tratamiento de una bacteremia. En términos prácticos el volumen de distribución es la relación entra la dosis y la concentración plasmática:
Si modificamos la formula, nos da la formula de masa/volumen:
Vamos a obtener cuanto le administramos, en que volumen lo diluimos y cual es la concentración final que obtenemos. Como ya dijimos Vd: Indica extensión de distribución tisular pero no dónde ocurre. LCR Próstata Infección intracelular Tracto urinario: los b- lactámicos pueden tener hasta 100 veces mayor su concentración en el tracto urinario que en la sangre y eso no quiere decir que el volumen de distribución este cambiando, eso ocurre por el metabolismo y la eliminación. esto quiere decir que vamos a necesitar menor dosis. Suplencia vascular al tejido: como lo habíamos dicho esto también influye. en un tejido necrótico por mas que yo de el mejor antibiótico, pero si la suplencia es nula no lo voy a conseguir entonces se debe garantizar con desbridamiento o quirúrgicamente, la administración tópica no asegura tampoco que la concentración ahí sea buena, uno lo que hace es usa un buen antibiótico que tenga una administración IV y que no tenga mucha unión a proteína y además el desbridamiento. METABOLISMO Y ELIMINACION Clearance o depuración: Volumen de sangre aclarada de fármaco por unidad de tiempo, esto depende de cual sea la farmacocinética, si es de primer orden o de segundo orden o de 1 ó 2 compartimientos para saber como se esta eliminando ese antibiótico del cuerpo. Cuando hablamos de la farmacocinética de primer orden o de un compartimiento la distribución y la eliminación es directamente proporcional a la concentración del medicamento y va a Permanecer constante cuando la distribución es completa, cuando yo alcance el estado estable de mi medicamento que se alcanza de 4 a 5 días desde la administración de este, cuando alcance ese estado estable yo ya puedo ver que la eliminación es directamente proporcional a la administración, es decir, que la velocidad a la que este antibiótico se elimina es exactamente igual a la forma como yo lo estoy administrando, en ese punto yo ya tengo un paciente en un punto de equilibrio en donde las concentraciones que el va a tener son las adecuadas si yo lo prescribí bien, esto no ocurre si yo cambio la dosificación o el intervalo de administración.
Un medicamento de un solo compartimiento realmente casi no se ve en la vida rea se ve en experimentos donde se observa que el antibiótico disminuye directamente proporcional y exponencialmente a la concentración que ya tenía. Habitualmente lo que ocurre en el organismo es una cinética de dos compartimientos donde yo administro un antibiótico y este asciende a la concentración máxima y allí sólo en ese momento inicia su fase de distribución y posteriormente comienza a eliminarse. Clearance puede ser renal y no renal (hepático, intestinal o pulmonar) Eliminación renal Filtración glómerular: depende de la unión a proteínas. Las proteínas en el riñón normal no se filtran a menos que tenga una patología. Los antibióticos con una alta unión a proteínas lo que va a tener es una prolongada vida media, por que no se van a filtran entonces van a recirculan varias veces hasta que se van soltando de la proteínas y son filtrada. Secreción tubular: muy importante este mecanismo en los b. lactamicos por que es lo que permite que tenga sus concentraciones 100 veces superiores en la sangre por que es una secreción tubular activa por eso se utilizaba el Progenesi.?...aunque en Colombia no se usa el cual inhibe esta secreción tubular y aumenta muchísimo la concentración en sangre de la que tendría en el tracto urinario. También por medio de este mecanismo podemos aumentar la concentración en el riñón y favorecer las infecciones de este. Ajuste a la función renal: De acuerdo a estos dos mecanismos se puede hacer un ajuste a la función renal dependiendo de la farmacocinética del antibiótico puedo hacer una: • Disminución de dosis • Alargamiento de los intervalos Por ejemplo un aminoglucósido que tiene una farmacocinética que depende de su concentración lo que vamos es a disminuir la dosis o si tengo un B-lactámico que depende del tiempo vamos alargar el tiempo. el ajuste al funcion renal se hace mediante la Ecuación de Cockcroft y Gault Depuración (140-edad)(peso) 72 x creatinina sérica La cual nos dice cual es la depuración del paciente, en las mujeres el resultado final se multiplica por 0.85 y me la depuraron renal y si tengo una paciente con una depuración no de 100ml si no de 20ml yo debo cambiar el antibiótico por que si no le voy a causar una toxicidad al paciente. Eliminación no renal Generalmente es HEPÁTICO, en este metabolismo hay que tener en cuenta que existe el Citocromo P-450 como es el caso de la rifampicina que es un alto inductor enzimático con la mayoría de medicamentos, al inducir el citocromo va a disminuir la concentración de la mayoría de medicamentos y va a aumentar sus niveles lo cual puede llevar a la toxicidad,
esto es critico en la especialmente en la combinación de rifampicina con los retrovirales de VIH sobretodo los inhibidores de proteasa. Entonces será que estos medicamentos de deberían estas midiendo los niveles séricos? es algo que aun no tiene respuesta. Hay dos fases en el metabolismo hepático: FASE 1: Oxidación, Reducción, Hidrólisis que son los procesos mas sencillos y es el metabolismo hepático que ya hablábamos. FASE 2: Glucuronización, Acetilación son reacciones un poco más complejas. Otro metabolismo como INTESTINAL como la Azitromicina, alcanza grandes concentraciones en la luz intestinal lo cual ha permitido utilizarlo en coccidio y en fiebre tifoide resistente a otros Antibióticos. Otro metabolismo PULMONAR/CUTANEO que metabóliza el alcohol, de ahí que se reduce el “tufo” cuando nosotros bebemos. Otro concepto importante que nos indica que intervalo de dosis escoger es la: VIDA MEDIA: Tiempo necesario para disminuir los niveles séricos del fármaco a la mitad y esto nos indica como lo voy a prescribir. Los de vida media larga cada 12-48 horas, vida media corta como penicilina cristalina que es de 30 minutos y la prescripción es de cada 4 horas; mas o menos entre 2-3 veces la vida media es el intervalo de dosis que se necesita utilizar a la hora de prescribir y es lo que me va a decir cuando el antibiótico alcanza un estado estable que ya habíamos nombrado, ejemplo cuando uno utilaza ceftriaxona en meningitis la usa en dosis altas (4g en meningitis Vs. 2g en procedimientos normales) esta dosis tan alta es por que la meningitis es un proceso tan grave que es la opción es que se muera el paciente o que quede con secuelas, de esta forma al dar dosis mas altas a intervalos mas corto voy a llevar al paciente al estado estable mas rápido, disminuyendo la morbilidad, entonces el estado estable se alcanza a los 4-5 vidas medias, el de tiempo vida media mas larga se va demorar mas tiempo para alcanzar el estado estable a diferencia de uno de vida media corta. Probablemente para una infección grave entonces escoger un medicamento con vida media corta y que alcanza un estado estable mucho más rápido.
Entonces esto es lo que vemos: parto de una concentración, esta disminuye luego vuelve y sube y luego vuelvo y administro vuelve y sube luego baja, esto lo hace hasta que alcanza las 4-5 vidas medias y en ese momento va alcanzar el estado estable (en la figura es steady estate).
FARMACODINAMIA Interacción entre la concentración del fármaco en el sitio de infección y su efecto antimicrobiano. • CIM: Mínima concentración de un antibiótico necesaria para inhibir el crecimiento bacteriano (turbidez) tras un periodo de incubación de 16 a 20 horas a una temperatura de 35º • CBM: Mínima concentración de un antibiótico necesaria para destruir el 99.9% de la población bacteriana tras un periodo de incubación de 16 a 20 horas a una temperatura de 35º Lo importante es diferenciar que en la CIM es la que se usa para inhibir el crecimiento bacteriano, es decir, medimos acción bacteriostática no bactericida como lo hace la CMB sin embargo esta última es muy difícil de medir y en realidad utilizamos la CIM. Sinergia: cuando al combinar dos antibiótico (A+B) logro una disminución drástica de la bacteria, es decir, logro una reducción de más de 2 logaritmos del microorganismo. Esto ocurre por que utilizo dos antibióticos con diferente mecanismo de acción y que son mecanismos complementarios. Un ejemplo es el B-lacta mico + aminoglucosido en donde el b-lactamico me abre un poro en la membrana y el aminoglucosido entra mas fácil a la célula para irse a unir con el subunidad ribosomal. Antagonismo: es cuando la combinación de dos antibióticos no tiene ninguna ventaja y todo lo contrario, si uno de los dos es bueno disminuye su acción. Esto ocurre cuando combinamos dos medicamentos que tienen los mismos mecanismos de acción por que van a competir por el blanco sobre la bacteria, es decir, dos medicamentos que actúan en la subunidad ribosomal, ambos esta buscando el mismo blanco y seguramente solo uno lo va poder alcanzar. ejemplo: clindamicina + cloranfenicol. Indiferencia: Cuando tengo dos antibióticos y una tiene mayor efecto que el otro ya al combinarlos el efecto es igual al de mayor acción acción, es decir, no me sirve de nada combinarlos. ACTIVIDAD BACTERICIDA: En los antibióticos se ha descubierto que para ciertos grupos de microorganismo su actividad bactericida va depender de dos cosas: Actividad concentración dependiente: Quiere decir que si yo administro una mayor concentración, es decir, 10, 20,30 hasta 100 veces la CIM la acción bactericida va a ser mayor y más rápida. Por ejemplo los aminoglucosidos que tiene mejor resultado dando una dosis alta al día que repartir la misma cantidad de medicamento en varias dosis en el día. otro ejemplo son metronidazol y las quinolonas. Entre mayor cantidad de antibiotico administrado mayor acción en menos tiempo. pero el límite para saber cuanto es lo máximo que puedo administrar en una sola dosis es la toxicidad.
Estos medicamentos son dependientes del área bajo la curva por tanto para mantener su dosis pico de debe o aumentar la dosis o disminuir los intervalos de dosificación (menor numero de dosis). los que tienen que ver con el are bajo la curva como las quinolonas necesitan una menor concentración para administrar en gram (+) que en los gram (-) para estos últimos necesita un área bajo la curva mayor, esta diferencias se da por que lo gramson mucho mas complejos morfológicamente (membrana externa, bombas de flujo, espacio periplasmico, porinas), tiene características que lo hacen mas resistentes. Finalmente estos antibióticos dependientes de concentración en especial los amino glucósidos no se dejan afectar por el inoculo es decir por la cantidad de microorganismo que hay en la infección. Actividad tiempo dependiente: Quiere decir que el antibiótico requiere que la concentración este la mayor parte del tiempo por encima de la MIC, es decir, no interesa que la concentración sea tan elevada da lo mismo 1 o 50 desde que se supere la MIC, lo que importa es el intervalo de la dosis, es decir mantener la concentración por encima del MIC la mayor parte del tiempo, Esto ocurre especialmente en lo b-lactámicos, en los que se esta utilizando en algunos casos los intervalos cortos de administración o las infusiones continuas, que me mantienen la concentración sobre el MIC todo el tiempo. otro mecanismo son los dispositivos de liberación retardada que cumplen la misma función pero no son usado en los antibiotico si no en otros medicamentos como los antihipertensivos. Entre más pase el tiempo mas bacterias mueren, en un 20% del tiempo del intervalos de la dosis las bacterias que mueren son pocas por a un 60% del tiempo es donde vemos mayor efecto, entonces, lo importante saber es que un antibiotico dependiente del tiempo ( blactamico o glucopéptido) debe por lo menos estar el 60% del tiempo del intervalo del dosis con una concentración sobre el MIC y que esta concentración debe ser como mínimo 4 veces mayor del MIC, es decir el antibiotico para que sea totalmente efectivo debe tener: “Concentración 4CIM >60% del intervalo de dosis”. nunca formular penicilina por 6 horas siempre debe ser cada 4 horas que es el error que se comete, hay que saber que este antibiotico tiene una vida media muy corta y debe aplicarse cada rato porque si se hace así no vamos estamos alcanzando el 60% del intervalo de la dosis con una concentración encima de la IMC, Efecto Post-antibiótico: Es lo que le pasa a una bacteria después de haber sido expuesta aun antibiótico, como cambios morfológicos, metabólicos, funcionales, de virulencia entre otros, que la van a hacer menos hábil para crecer, así incluso yo ya retire el antibiótico de su uso. entre ellos están los aminoglucósidos, algunos de los b-lactámicos pero solo en gram (+). Efecto Post-antibiótico Leucocitario: después del antibiótico los cambios metabólicos hacen que la bacteria sea más susceptible al sistema inmune. Efecto Post-antibiótico sub-CIM: es el efecto del antibiótico incluso cuando este ya esta por debajo de la MIC, es decir en teoría el antibiótico no debería estar actuando bien aún así sigue matando bacterias. Los reyes del efecto post-antibiótico son los amino glucósidos, por eso a pesar de ser tan antiguos siguen siendo aun muy importantes. En cuanto los B- lactámicos los únicos con este efecto son los carbapenems
CONCENTRACION PREVENTIVA DE MUTACION En ciertas bacterias tienen capacidad mutagénica, típicamente la pseudomona quien tiene una capacidad mutagénica altísima y tiene todos los mecanismos de resistencia habido y por haber además de matarla es necesario garantizar que no muten, para eso debo asegurar una concentración que prevengan las mutaciones entonces necesito uno que me cubra el 90% del intervalo de tiempo. Conclusión escoger el antibiótico correcto basado en la farmacocinética y farmacodinámica de este.