Clase Alergia 19 Octubre

MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD I Y IV

Los mecanismos de hipersensibilidad se dividen en cuatro grupos según la clasificación de Gell y Coombs: TIPO Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV

REACCIÓN

MECANISMO

Hipersensibilidad inmediata Citotóxica inmediata Inmunocomplejos Ag-Ac Hipersensibilidad retardada

INMUNITARIO Ig E Ig G, Ig M y Complemento Ig G, Ig M y Complemento Linfocitos sensibilizados

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I o INMEDIATA Las reacciones alérgicas mediadas por Ig E constituyen unas reacciones de instauración rápida, causadas por la liberación masiva y brusca de mediadores inflamatorios (aminas vasoactivas y principalmente la histamina) por basófilos, mastocitos y otras células de la inflamación. Los antígenos que desencadenan la hipersensibilidad inmediata reciben el nombre de alérgenos y suelen ser proteínas y sustancias químicas habituales en el medio ambiente. En el primer contacto del alérgeno con

el

organismo

(fase

de

sensibilización) éste es procesado y presentado

por

las

células

presentadoras de antígenos (APC) a través del MHC-II a los linfocitos Th2. Éstos estimulan a los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas productoras de Ig E, la cual tiene una vida media en sangre muy corta ya que se fija a la superficie de los mastocitos y basófilos circulantes de la sangre1.

1

Muy importante tener en cuenta que la Ig E de un alérgico puede estar unida a basófilos y mastocitos y que cuando hagamos el recuento de Ig E puede dar negativo. Por tanto, no tener Ig E contra un determinado alergeno no excluye el diagnóstico de alergia!!!

Tienen que pasar 7-14 días para que las Ig E se fijen a la superficie de los mastocitos de los tejidos y los basófilos de la sangre. El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento o puenteo de 2 moléculas de Ig E en la membrana del mastocito o el basófilo, dando lugar a la activación de los mismos y a la liberación de mediadores químicos, que son los responsables de la clínica: - Mediadores preformados: histamina, serotonina, enzimas, citocinas,… - Mediadores sintetizados de novo por la célula a partir del ácido araquidónico (leucotrienos A4, B4, C4, D4, E4, tromboxanos A2, B2, prostaciclina, prostaglandinas D2, E2, F2) y PAF.

En el siguiente cuadro se resumen las principales acciones de los mediadores inflamatorios: Histamina

Broncoconstricción Vasodilatación

Triptasa Cininasas

Aumento de la permeabilidad vascular Proteolisis Vasodilatación

Aumento de la permeabilidad vascular y edema Citocinas Quimiotaxis de eosinófilos y neutrófilos Leucotrienos B4 Quimiotaxis de basófilos Leucotrienos C4, Los mismos efectos de la histamina pero 1000 D4, E4 Prostaglandinas D2 PAF

veces más potentes Edema y dolor Agregación plaquetaria: formación de microtrombos

1. Rinitis alérgica La enfermedad más frecuente es la rinitis alérgica, sola o asociada a asma. Representa más de la mitad de las consultas en alergología. La mayoría de los casos de asma se asocian a rinitis. Se

debe a una reacción de hipersensibilidad inmediata en las vías aéreas superiores ante alérgenos habituales al ser inhalados. Las manifestaciones clínicas son: -

Estornudos, prurito nasal e hidrorrea, debidas a la actuación de la histamina

-

Obstrucción, producida principalmente por los leucotrienos B4 y otras citocinas.

En el tratamiento de la rinitis alérgica, por tanto, se administrarán antihistamínicos y obstrucción los antihistamínicos se asocian a antileucotrienos y esteroides tópicos.

2. Urticaria y/o angioedema alérgicos Urticaria: Erupción cutánea maculopapular pruriginosa (causa picor, mientras que el angioedema no) cambiante, caracterizada por anillos de tamaño y formas variables, eritematosos en los bordes y pálidos en el centro. Aparece en respuesta aun contacto directo con el alérgeno o cuando éste penetra en la circulación. Angioedema: Inflamación localizada en el tejido celular subcutáneo, no dolorosa, de breve duración que afecta a cara, sobretodo a los párpados y labios, cuello, laringe,… La urticaria representa el 11% de las consultas de alergia. Puede presentarse: -

Sola, en más de la mitad de los casos

-

Urticaria asociada a angioedema, en un 30% casos

-

Angioedema sin urticaria, en el 12% de los casos2

El tratamiento de elección son los antihistamínicos.

3. Asma alérgico Representa un 27,9% de las consultas de alergia. El 80% de las veces se asocia a rinitis. El asma se puede considerar como una enfermedad inflamatoria de las vías aéreas a la que se asocia una intensa hiperrespuesta bronquial frente a estímulos diversos, actuando conjuntamente ocasionan la obstrucción bronquial. A diferencia de las patologías anteriores en el asma el mediador más importante no es la histamina sino los leucotrienos. 2

No hace falta saber los porcentajes. Son orientativos

En el tratamiento para el asma, por tanto, se usarán broncodilatadores para la obstrucción bronquial y antileucotrienos. También se usarán corticoides tanto inhalados como por vía sistémica para reducir la inflamación.

4. Reacciones anafilácticas Son situaciones muy graves y letales si no se tratan inmediatamente. Se deberá administrar adrenalina

Otros mecanismos de liberación de mediadores En algunas ocasiones se producen cuadros clínicos idénticos a la hipersensibilidad tipo I, siendo el mecanismo de liberación de mediadores distinto al alérgico, por ejemplo, que se produzca una urticaria por la ingesta de productos que contienen histamina, como las fresas o el chocolate. El síntoma no es provocado por mecanismo alérgico, sino por la alta concentración de histamina que tienen los citados alimentos. En otras ocasiones, los síntomas se producen por mediadores diferentes a la histamina, como pueden ser:

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV o RETARDADA En la reacción de hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos T citotóxicos que producen:

1.

Dermatitis de contacto en reacción al cromo, níquel, neomicina, penicilina, sulfamidas, prometazina, anestésicos locales, etc. Puede producirse por bisutería o en reacción al metal del botón de los pantalones vaqueros3

2.

Fotodermatitis por dimetilclortetraciclina, sulfamidas, etc. Aparece mientras se administra el alergeno, en las zonas de exposición solar (no hace falta que la exposición sea prolongada o a un índice UVA alto)

3.

Erupciones fijas por pirazolonas, barbitúricos, sulfamidas, tetraciclinas, etc. Son zonas eritematosas, circulares, que aparecen cuando se administra el alergeno, siempre en el mismo lugar, y desaparecen al cesar dicha administración. Si se vuelve a tomar el medicamento, reaparecen en el mismo lugar y con la misma forma.

La célula diana que expresa el antígeno en su superficie y que por tanto será dañado por los linfocitos T es el queratinocito. El daño en el queratinocito se realiza por apoptosis celular mediada por perforinas. Dependiendo del tipo de células inmunitarias y mediadores que participen en la respuesta inmune tendremos:

-

Respuesta Th1  Eccemas

-

Respuesta Th2 y linfocitos T citotóxicos  Exantemas y rash

-

Respuesta a través de polimorfonucleares  Síndrome de Lyell, poco frecuente pero muy grave. Produce un cuadro gravísimo de descamación cutánea. El tratamiento será idéntico al de los grandes quemados.

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN ALERGOLOGÍA

3

ver fotografías de los apuntes del profesor

Métodos in vivo: Hipersensibilidad inmediata b. Hipersensibilidad tardía Pruebas de provocación Métodos in vitro: Cuantificación de Ig E: técnicas isotópicas, ELISA, fluorescencia, quimioluminiscencia... Test de liberación de histamina Degranulación óptica de basófilos

1. Pruebas cutáneas inmediatas 1.1. Punción. Prick test El prick test consiste en la introducción de un extracto del alergeno a estudiar en la dermis y posterior evaluación de la respuesta mediada por Ig E local, que se caracteriza por ser rápida y evidente a la inspección de la región. Cuando el alergeno se introduce, en un individuo previamente sensibilizado, las moléculas de Ig E en la superficie de los mastocitos, al unirse al antígeno provocan una degranulación y liberación de mediadores que darán lugar a la formación de una pápula a eritema. La técnica se lleva a cabo de la siguiente manera: 1.

En la cara flexora de ambos antebrazos se procede a limpiar la piel con antiséptico incoloro. No deben haber lesiones de otro origen en la piel.

2.

Se marcan círculos con un rotulador o cinta adhesiva en la piel con el número de alergenos a estudiar más uno para el control positivo y negativo. La lista se evalúa y confecciona según los alergenos más habituales.

3. Se coloca una gota de cada extracto alergénico y de los controles positivo (histamina base 1/100) y negativo (salino 0,9%) sobre la piel 4.

Sobre la gotita de reactivo se pasa una lanceta verticalmente a la piel a través de la gota del extracto hasta el interior de las capas de la piel, sin sangrar, retirándola al cabo de un segundo, con el objetivo de asegurar la penetración a la epidermis.

En la punción modificada la lanceta se pasa también a través de la gota del extracto y se inserta en ángulo de 45º a través de la piel, con lo que se produce una ligera lesión cutánea que debe ser lo suficientemente superficial como para no producir hemorragia. 5.

Se esperan 15 minutos, tras los cuales se marca con un rotulador la pápula formada. Se aplicar una cinta adhesiva sobre el dibujo para que éste se adhiera y se guarda con la historia del paciente.

6. Se considera prueba positiva cuando la pápula alcanza los 3 mm de diámetro 1.2. Cutirreacción: Es otra prueba cutánea, similar al prick test, en la que inoculación del alergeno es más profunda en la piel, mediante escarificación de la misma, a 2-4mm. El procedimiento es el siguiente: 1.

Limpiar la piel con antiséptico, dejar secar y marcar la zona con un rotulador.

2.

Realizar una escarificación de 2-4 mm de longitud en las capas profundas de la piel con una lanceta o aguja fina

3.

Colocar una gota de cada extracto y de los controles positivo y negativo.

4. Leer a los 15 minutos, realizar un círculo alrededor de la pápula y transferir a una cinta adhesiva. 1.3. Intradermorreacción 1.

Estirar la piel del antebrazo con una mano y con la otra se coloca la jeringa en ángulo de 45º en relación con la superficie de la piel. Con el bisel de la aguja deberá estar orientado hacia la piel.

2. Insertar cuidadosamente la aguja moviéndola hacia delante y hacia arriba, como si se quisiera levantar la piel con la punta de la aguja 3. Descender el cuerpo de la jeringa para eliminar el ángulo previamente formado con la superficie de la piel 4. Introducir el antígeno observando la formación de una pápula que deberá alcanzar los 3mm de diámetro al inyectar 0,02 mL del alergeno. 5. Como control positivo de utiliza histamina base al 1/10.000

2.

Pruebas cutáneas tardías: Patch-test:

Pasos: 1.

Abrir el sobre y sacar el parche

2.

Retirar su lámina protectora y evitar el contacto con alérgenos

3.

Colocar el parche en la parte superior de la espalda del paciente de forma que el alérgeno nº 1 esté en la parte superior izquierda

4.

El parche se retira a las 48 horas y la reacción se lee entre las 72 y 96 horas después de la aplicación del test. La lectura es: ? + ++ +++

3.

Reacción dudosa. Negativa Positivo débil Positiva Muy positiva

Ligero eritema Eritema, infiltración, posibles pápulas Eritema, infiltración, posibles pápulas, vesículas Reacción bulbosa

Métodos de diagnóstico in vivo: Pruebas de provocación a) Nasales b) Bronquiales c) Conjuntivales d) Orales e) Parenterales

Las pruebas de provocación nasal y bronquial consisten en administrar un alérgeno por vía inhalatoria para comprobar si se produce una respuesta equivalente a la que el paciente experimenta tras la exposición natural al alérgeno. Deben practicarse en un contexto hospitalario por personal experto

Las de provocación oral se realizan en determinadas ocasiones, como en las reacciones a medicamentos ya que, salvo excepciones, las pruebas cutáneas tienen poco valor en este problema. Se hace con dosis crecientes del medicamento causante de la reacción hasta llegar a dosis terapéuticas. La provocación oral con medicamentos se realiza en tres situaciones: 1ª- Para confirmar casos de reacciones poco severas por drogas 2ª- Cuando el diagnóstico de sensibilidad es improbable y el fármaco en cuestión es necesario 3ª- Cuando el diagnóstico es probable y la reacción fue amenazante para la vida del paciente raramente está justificada la provocación

4.

Métodos in vitro: 4.1. Concentración

de Ig E sérica4:

Incluye: a)

RIA (Radioinmunoanálisis): El marcador es un isótopo radiactivo. Actualmente se evita el uso de isótopos y se prefiere usar enzimas

b)

Enzimoinmunoanálisis: en un tubo de ensayo que contiene soportes sólidos que contienen el alergeno en cuestión, se añade suero del paciente y se incuba a una determinada temperatura. Si el paciente está sensibilizado, tendrá Ig E libre, a la cual se unirá el alérgeno. A continuación añadimos suero con anti-Ig E marcada, que se une a la Ig E del paciente y da un determinado color al suero, más intenso cuanto mayor sea la cantidad de Ig E del paciente (es decir, cuanto más sensibilizado esté al alergeno en cuestión).

4.2. Test

de liberación de histamina: ponemos en un pocillo la sangre del enfermo en

contacto con el alérgeno, provocando la liberación de histamina cuantificándola a continuación.

4

Hay que recordar que la vida media de Ig E en sangre es muy corta ya que se fija rápidamente a la superficie de mastocitos y basófilos así que si el recuento sale negativo no excluye presencia de alergia.

4.3. Degranulación óptica de basófilos

El profesor ha puesto a nuestra disposición los apuntes de sus clases en formato pdf. Podéis encontrarlas en www.alergomurcia.com, pinchando en “clases alumnos” y”5º de medicina”. Hay cosas que están en los apuntes y que no se explicaron, aunque he intentado ponerlo casi todo. Si tenéis alguna duda o sugerencia, hablad conmigo o enviadme un e-mail: [email protected] Dedico esta clase a Estefanía, Lucía, Salva, Diego y Vanesa.¡¡ Gracias por todo!!

Pilar Fernández-Montesinos Aniorte