Casper's Lecture

Nervous System Development

 

Dr. Diana Casper Director, Neurosurgery Lab Montefiore Medical Center and The Albert Einstein College of Medicine  The Bronx, New York  

 

 

Lecture Overview • • • • • • • •  

Historical perspective Neural induction, histogenesis, migration Brain morphogenesis Synapse formation Cell death Post­developmental neural plasticity Developmental abnormalities Brain repair?  

Phases of Brain Development •

Induction

•

Proliferation

•

Migration

•

Differentiation

•

Synaptogenesis

•

Selective cell death

•

Neural plasticity

– Determination of cells that will become nervous tissue – Neurogenesis, gliogenesis – Location of cells in appropriate brain areas – Development of neurons into particular type – Formation of appropriate synaptic connections, strengthening of synapses in  use, weakening of unused synapses – Elimination of neurons­­Wrong connections? Superfluous? Weak? – Learning, memory, regeneration, repair

 

 

Early work on neural induction •

Hans Spemann – – –

•

Viktor Hamburger (1900­2001) – –

•

identified the “nerve growth factor” (1950’s) necessary for the survival of sensory, but not motor neurons

Salome Waelsch (1907­2007) – –

 

“Our real teacher has been and still is the embryo, who is, incidentally, the only teacher who is  always right." Viktor Hamburger Studied with Spemann in Freiburg, then with Dr. Frank Lillie in Chicago.  Worked >50 years  at Washington University in St. Louis. His early studies on axon growth led him to postulate  that growth factors directed this process.  Discovered NGF, programmed cell death.

Rita Levi­Montalcini – –

•

Experimental embryology Showed that tissues needed to interact to form nervous system Discovered neural organizer­­the dorsal lip of the blastopore (1920’s)

Founder of developmental genetics.  Trained with Hans Spemann in Freiberg   Studies genes responsible for development­­T­locus in mice­­failure to form posterior neural  tube in 1930’s, (LC Dunn’s lab).  Most people did not believe that genes were responsible for  development.  Between 1938 and 1949 she identified many genes that participated in  development­­note that at this time, people were still arguing whether the nucleus or the  cytoplasm were the basis of heredity.  She did not get to examine gene products, the    biochemistry of the mutations, until the 70’s.  

Neural Induction • Gastrulation: 

http://worms.zoology.wisc.edu/frogs/gastx

– polarity of embryo – 3 cell layers

• Induction: 

– mesoderm + ectoderm  = neuroepithelium

• Mechanism: 

– growth factors (e.g.  bFGF)

Illustration from Jeff Radel (with permission)  

 

 

 

Neural induction occurs with  gastrulation •

During gastrulation the blastula flattens and cells on the surface fold inward (invaginate) to form three layers: an outer layer (ectoderm), an inner layer (endoderm), and an intermediate layer (mesoderm).

•

The neural plate forms from epithelial cells as the endoderm thickens. The neural folds form as the thickening continues and bulges towards midline.

•

The invagination of cells takes place along the neural groove, an indentation aligned along the dorsal midline of the embryo.

•

Hensen's node is a pit formed at the anterior end of the neural groove. Invagination begins at Hensen’s node and proceeds posteriorly

 

Illustration from Jeff Radel (with permission)  

Neurulation • Mesoderm forms notocord • Overlying ectoderm  becomes neuro­ectoderm • Invaginates and forms  tube • Subpopulation neural crest  cells begin to migrate

 

 

Neural Crest Cells • Migrate in response to cues obtained by  cell­cell interactions and factors secreted by  somites, aorta, mesenchyme, target sites,  and autocrine factors • Path of migration and target location  determine what they become (position­ dependent cues)  

 

Neural crest cells migrate to different regions  and differentiate into many diverse cell types Neural crest  progenitor

Schwann cell LIF

Sensory neuron

bFGF

Sympathetic  progenitor NGF

Adrenergic neuron

 

Stem  cell  factor

Melanocyte

Muscles/cartilage/bone  in head and neck glucocorticoids

Chromaffin Cell  progenitor

CNTF

Cholinergic neuron  

glucocorticoids

Chromaffin cell

Closure of the neural tube. •

Failure to close  neural tube – Spinabifida – Anencephaly

 

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/  

From neural tube closure to 3  vesicle stage

 

http://home.iprimus.com.au/rboon/StagesofBrainDevelopment.htm  

Development of spinal cord,  somites, sensory placodes • Sensory neurons of the PNS are located  dorsal to the sulcus limitans, and are  born after the motor neurons. The  mesoderm forms the somites, 31 pairs of  cell clusters located to each side of the  neural tube. • The somites produce skeletal muscles,  as well as the vertebrae, the ribs, and the  deep layer of the skin (the dermis). • Somites form along the anteroposterior  axis of the embryo, in a repeated pattern  called segmentation. Segmentation in  the human body can be seen in the  pattern of the somatic dermatomes.  

 

Illustration from Jeff Radel (with permission)

Nodes and somites form around  neural tube •

•

 

The sensory placodes are  produced from the ectoderm in  the head region of the embryo.  Each placode will form a  specific sense organ.

otic placode  (ear) optic placode  (eye)

Interestingly,  the nasal  (olfactory) placode gives rise  to GnRH (gonadotropin  releasing hormone) neurons in  the hypothalamus­­they  migrate from outside the CNS  into the brain

somites

nasal placode

 

Illustration from Jeff Radel (with permission)

Development of the Meninges • Mesenchyme surrounding the neural tube  produces: – pia mater – arachnoid mater – dura mater

• Subarachnoid space forms from a cavity in  mesenchyme  

 

Molecular mediators of neural induction: (note that this is not an exhaustive list)

•  Retinoic acid:

–receptors are intracellular –complexes bind to DNA, regulating transcription (e.g. hox, shh) –severe gross morphological defects from deficiency or excess

•  Growth factors:

–Fibroblast growth factors (FGF’s)

• receptors are tyrosine kinases, and modulated by heparan sulfate

–Transforming growth factor beta (TGF­β) family

• bone morphogenetic proteins (BMP’s) (induce osteoblasts from mesoderm) – receptors are serine kinases – induce epithelial phenotype unless intercepted by noggin and chordin

–Wnt

• named after the “wingless” phenotype in drosophila • participates in neural induction, differentiation (forebrain, neural crest, and cerebellum)

–Sonic Hedgehog

• Determines ventral structures of neural tube (e.g. motor neurons) 

 –Delta and notched

 

Polarization of Neuroepithelium • The neuroepithelium is polarized by the notocord.  The region closest  to the notocord becomes the “floorplate”.  The region at the opposite  end forms the “roofplate” and cells lateral to the roofplate become the  neural crest, which migrate and become sensory and autonomic  ganglia, adrenal chromaffin cells, and non­neuronal cells  • Polarization, segmentation and differentiation mediated by: – Diffusable signals (polarity, segmentation, determination) – Form gradients as well as boundaries – Neurotrophic factors (FGF, EGF, BDNF,TGF­β, CNTF, BMP’s and many  others) • Their receptors are protein kinases

– Transcription factors­­retinoic acid, homeobox genes  

 

 

From Purves

 

Neural Tube: Cellular and  Molecular Events

 

 

Brain Morphogenesis  • 3 vesicle stage­­uneven proliferation and migration cause bulging (3  vesicles) and flexion (cephalic and cervical flexures). • Prosencephalon (forebrain) becomes:

– Telencephalon gives rise to cortex, hippocampus, and basal ganglia  (ganglionic eminence), basal forebrain, and olfactory bulb – Diencephalon (thalamus, hypothalamus, optic cups) – genetic or environmental insults­­excessive vitamin A, alcohol,  thalidomide, cholesterol altered metabolism, dietary insufficiency (folic  acid), hypothyroidism causes a failure of to differentiate into forebrain

• Mesencephalon (midbrain) gives rise to – Tectum: superior and inferior colliculi – Tegmentum­­substantia nigra, etc

• Rhombencephalon (hindbrain) becomes  

– Metencephalon (rostral portion, cerebellum and pons) – Myelencephalon (caudal portion, medulla)  

Brain Morphogenesis

 

http://home.iprimus.com.au/rboon/StagesofBrainDevelopment.htm  

Homeotic Genes • Clustered on multiple  chromosomes • Encode homeobox  proteins­­transcription  factors • These factors regulate  many genes involved  in pattern formation  

http://www­ nmr.cabm.rutgers.edu/photogallery/proteins/htm/page20. htm

 

Homeobox genes control development of  entire body parts

•

Transcription factors

http://www.mun.ca/biology/scarr/Antennapedia_mutant.htm  

 

 

From Purves

 

Mesencephalon and Rhombencephalon

The mesencephalon is not subdivided, while the rhombencephalon is divided into the metencephalon:and the myelencephalon: In the rhombencephalon, subsegments termed rhombomeres are apparent, as is the thin layer of cells at the dorsal-most aspect of this brain region. 10­day mouse embryo, approximate human age 5 weeks

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm  

 

Rhombomeres • • • •

 

Segmentation of myelencephalon Homeobox genes differentially expressed Come in pairs Cranial nerves arise from specific locations

 

Anterior­posterior segmentation:  Homeobox genes

 

 

Single mutations in pattern development  genes result in deletion of entire brain part

 

 

Homeobox­like transcription factors control  development of forebrain and midbrain

 

 

Proliferation and Histogenesis • • • • • • • • •  

How do we generate 100 billion neurons and  at least that number of glia?   Proliferation and arrangement of  neuroepithelium (ventricular zone) as it  grows.  Pseudo­stratified epithelium 250,000 neurons per minute Neurons migrate inside­out in peripheral  structures­­outside in in deeper structures Neurons born first, then glia Process orchestrated by growth factors Differentiated neurons are post­mitotic Some glia proliferate when activated Stem cells in the adult brain­­Elizabeth  Gould, Cynthia Shannon­Weickert, Fred  Gage     

http://www.mouseatlas.org/data/ mouse/libraries/SM052/view An intact sagittal cryosection of telencephalon at embryonic day (E) 12.5 was stained with cresyl violet. SVZ/VZ = subventricular and ventricular zone; LV = lateral ventricle; D = dorsal; V = ventral; R = rostral.

• The brain is hollow • Billions of neurons and  glia will fill in this  hollowness • But, the brain remains  hollow throughout life • Why?  

 

Neurogenesis

http://home.iprimus.com.au/rboon/StagesofBrainDevelopment.htm

http://www.med.unc.edu/embryo_ images/unit­nervous/

• Neural precursors are born in the ventricular zone and cell  bodies move towards pial surface to replicate DNA    

How do we know when cells are  born? • Birthdating – 3[H]­thymidine – BrdU (bromodeoxyuridine, CldU, IdU)

• Label cells at a specific time of gestation – dividing cells will incorporate the label • their progeny will have progressively weaker signals

• Stop experiment at a specified time – labeled cells were born when label added and have  migrated and differentiated.  

 

Determination and Differentiation • What’s the difference?   – determination precedes differentiation – studied by transplanting tissue from one animal into another of a  different age­­axolotl and “fate mapping”­­c. elegans • results show that there are developmental “windows”­­periods during  which development is influenced by the environment

• Generation of distinct neuronal phenotypes (morphology,  neurotransmitter content, receptor profile, connectivity)  depends on: – when cells were born – where cells were born

• How does this happen?  

– cell­cell contact – transcription factors – growth factor gradients

 

Examples of factors that control development • Neural Induction

– bFGF, noggin, chordin

• Polarization

– shh, notch, TGF­β (BMP’s)

• Segmentation – wnt, hox

• Neurogenesis/gliogenesis – BMPs, bHLH, notch

• Migration – nCAM

• Differentiation – CNTF, PDGF

 

 

How do neurons/astrocytes/oligo’s develop?

 www.ucl.ac.uk/.../ Richardson­glial.htm  

 

How do oligodendroglia  develop?

PDGFRa + oligodendrocyte progenitors in the embryonic mouse forebrain. In the forebrain (lower left), a  cluster of PDGFRa +cells appears in the ventral diencephalon (anterior hypothalamic neuroepithelium)  before E13 (arrow). These cells subsequently proliferate and migrate into the dorsal forebrain including  the developing cortex (Cx) before birth (not shown). At higher magnification (lower right) it can be seen  that the migratory cells are intensely labelled PDGFRa + cells (arrows) that develop within the initial  cluster of less strongly labelled neuroepithelial cells (asterisk). MGE, medial ganglionic eminence; LGE,  lateral ganglionic eminence.  

www.ucl.ac.uk/.../ Richardson­glial.htm

 

The Spinal Cord develops from  the neural tube

The cells of the neural tube form three layers, a ventricular layer of undifferentiated, proliferating cells, a mantle layer of differentiating neurons that will form the gray matter of the spinal cord, and a marginal layer that contains nerve fibers and will be the white matter. The dorsal portion of the neural tube is termed the alar plate and forms the sensory area; the ventral portion is termed the basal plate and forms the motor area of the spinal cord.     http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/

Development of dorsal root  ganglia and motor neurons

Motor axons grow out from the neurons in the basal plate, while cells in the dorsal root ganglia extend sensory fibers both centrally and peripherally.

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/  

 

Myelencephalon: Medulla

E14 mouse--9 week human A cut through the myelencephalon illustrates the thin roof plate as well as the alar and basal plate regions, all of which surround the lumen, which at this level forms the fourth ventricle of the brain. http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm  

 

Metencephalon:  Cerebellum

Species: Mouse Day Gestation: 11 Approx. Human Age: 6 weeks

A dorsal view of the hindbrain, following removal of the thin roof of the fourth ventricle, illustrates the cerebellar plate.

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm  

 

Cerebellum • Controlled by isthmic organizer at border between  mesencephalon and metencephalon (R1) – FGF­8 and wnt1 are expressed here

• Rhombic lip of metencephalon cells migrate here, and  each side joins over the 4th ventricle

– Purkinje cells and deep cerebellar nuclei born first – External granule cell layer (EGL) born later and migrate internally  through the Purkinje cell layer to the internal granule cell layer  (IGL)  – Cerebellum continues to develop after birth • months/years in humans • differs with the need to ambulate­­horse cerebellum develops at a  more accelerated pace than humans

 

 

Cerebellum Species: Mouse Day Gestation: 14 Approx. Human Age: 9 weeks View: Sagittal Cut

The relationship of the cerebellar plate to the choroid plexus, projecting into the roof of the fourth ventricle. http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm    

Migration

•

Radial glia

•

Layered structures generally develop inside­out ­­newer neurons migrate through older, deeper  layers

•

– –

cortex, cerebellum, hippocampus, spinal cord (not present in all brain areas) span the pial to lumenal surface and act as scaffolds on which postmitotic neurons can climb to their  destinations

–

however, neurons can also migrate tangentially­­e.g. cortex (Cepko)

– – –  –

Growth factors (bFGF­Hatten) Cell adhesion molecules (CAM’s) Extracellular matrix (laminin, S­laminin)   Most of these factors also participate in axonal growth

Molecules that participate in migration

Midbrain • Develops from midbrain vesicle • Cavity shrinks to form cerebral aqueduct • Tectum­­alar plate dorsal to aqueduct – gives rise to superior and inferior colliculi

• Tegmentum­­basal plate (ventral)

– gives rise to 3rd and 4th cranial nerves, red nuclei,  substantia nigra, reticular formation

• Basis pedunculi  bulge out carrying corticofugal  fiber tracts  

 

Diencephalon:  thalamus, hypothalamus

Mouse E 14 , Approx. Human Age: 9 weeks

Optic vesicle is at the junction between telencephalon and diencephalon Alar plate gives rise to thalamus and hypothalamus, but note that not all thalamic  neurons originate from the diencephalon­­e.g. pulvinar nucleus (from  telencephalon). http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/    

Cerebral Cortex, Hippocampus,  and Basal Ganglia

http://www.med.unc.edu/embryo_im ages/unit­nervous/

Expnding cerebral hemispheres surrounding the lateral ventricles arise at the beginning of the 5th week. Choroid plexus is formed by invading vascular mesoderm Ganglionic eminence gives rise to basal ganglia Lateral thickening (not shown) gives rise to hippocampus    

Cerebral Cortex • Cells derived from dorsal prosencephalon (cortical  rudiment), and the “ganglionic eminence”, which  also gives rise to the basal ganglia • 6 layers • New neurons migrate through layers of older  neurons  – Development is “inside out” – Extensive enlargement from vesicle stage – Sulci and gyri are formed by uneven proliferation rates

 

 

Cerebral Cortex

The rostral­most portion of the prosencephalon, the telencephalon,  expands posteriorly and laterally as the cerebral hemispheres. 

http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/  

 

Cerebral Cortex

With further expansion, the cereberal hemispheres cover the lateral aspect of the diencephalon, mesencephalon and the rostral portion of the metencephalon.    

Development of Commissures • Anterior commissure develops first,  connecting olfactory bulbs and temporal  cortices on both sides • Next, the fornix, connecting hippocampi • The corpus callosum develops third,  connecting the frontal lobes of both sides,  and later, the parietal lobes  

 

Pituitary

The adenohypophysis (anterior lobe) is derived from the stomodeum, called Rathke's Pouch and the neurohypophysis (pars nervosa) is derived from the infundibulum in the diencephalon. http://www.med.unc.edu/embryo_images/unit­nervous/nerv_htms/nerv016.htm  

 

Synaptogenesis • Axonal/dendritic growth • Pre­ and post­synaptic specialization • Synaptic reinforcement

 

 

Axonal growth • First observed by Harrison in early  1900’s • Initiated by axonal growth cone –Axon

• growth requires extension of cytoskeleton • tubulin organized into microtubules

–Lamelipodium

• sheet­like structure • tubulin monomers • G­actin

http://www.mcgill.ca/crn/images/

–Filipodia

• processes that grow out from lamelipodium • F­actin

• These structures search for cues  provided by pioneer neurons or  extracellular environment

–cell adhesion molecules, transcription  factors, extracellular matrix –partial decussation of retinal axons is  www2.umdnj.edu/  established in the retina and reinforced by    zhlabweb/overview.ht glia in the optic chiasm. m

www.anatomy.unimelb.edu.au

What governs axonal growth? •

Involve neuron­neuron, neuron­glia, and neuron­mesenchymal cell interactions  either directly, or via secreted molecules – Extracellular matrix/Integrins

• Laminins, collagens, and fibronectin form polymers • Integrins bind laminins, etc., and signal intracellular messengers (Ca, IP3, kinases)

– Cell adhesion molecules 

• CAM’s (Ca independent, L1, act through cytoplasmic PK’s) and cadherins (Ca dependent;  APC/beta­catenin pathway).  • Present on axons, growth cones, and neighboring cells • Serve as ligands and receptors

– Ephrins/receptors – “tropic” factors:  factors that attract axonal growth, also factors that repel

• Netrins­­homology to extracellular matrix molecules, but attached to cells­­receptors  (DCC­­deleted in colorectal cancer)­­localized to floorplate­­define the midline,  encouraging some axons to cross

– Repellant factors: 

 

• slit and robo • NoGo­­a component of myelin that inhibits axonal growth into sites of injury • Semaphorins/receptors include plexins and neuropilins­­cause collapse and retraction of    growth cones

Types of Growth Factors

  From Purves

 

How do synapses  interact with  appropriate targets?  • “Chemoaffinity hypothesis”

– developed in fish retino­tectal projections by Sperry­­

• axons from retinal ganglion cells possess specific receptors for  target molecules on specific cells in superior colliculus

• Target identification is actually achieved by  concentration gradients of ephrins in targets and  receptors (tyrosine kinases) on incoming axons – repulsive axon guidance signals (RAGS) are also  ephrins – commissures – neural crest

 

 

Synapse Formation • How do sympathetic afferents synapse on appropriate targets? – “should I stay or should I go?”

• Enervation is somewhat plastic

– “love the one you’re with” (relative promiscuity)

• Choice of enervation mediated by cell adhesion molecules

– ephrins, cadherins (positive and negative) – DSCAM­­38,000 isoforms (protocadherins in mammals?) – agrins (proteoglycans), basal lamina­­synaptic specializations can form in the  absence of either cellular component (neuromuscular junctions), also β2− laminin

• Post­synaptic specialization

– mediated by agrin (secreted by pre­synaptic elements) – Target cells reciprocate by secreting β2­laminins   

 

Synaptic Modeling •Refinement is needed to establish  the right number of synapses  –Synaptic “competition,” requiring  synaptic activity • Asynchronous input is eliminated­­ destabilized • One axon “wins” and “takes over” the  target • All targets are correctly enervated – convergence vs. divergence (1 to  100,000) – affects axonal and dendritic morphology

•Remodeling continues throughout  life •Neurotrophic factors are involved  

 

NGF • Identified by Rita Levi­Montalcini (in Hamburger’s lab) in 1950’s  found that sarcoma tumor cells supported growth of sympathetic  neurons and sensory ganglia • Pleiotrophic functions: differentiation, growth, survival in vitro and  function in vivo • Role in development established definitively by applying exogenous  factor, immunoneutralization, demonstrating NGF mRNA in target,  and localizing NGF receptors to neurons – Note that NGF is expressed after axons project to their targets

• One member of neurotrophin family (BDNF, NT­3, NT­4/5) that act  on different sets of neurons(e.g. NGF/sympathetic; BDNF/sensory) • Other families: EGF, neuregulins, FGF, TGF−β (GDNF), etc. etc. • Expressed in neuronal, neural, and non­neural tissue  

 

How neurotrophic factors work • Bind to extracellular receptors (for neurotrophins: Trks and p75) – Tyrosine/serine/threonine kinases – activate cellular signal transduction cascades (other kinases, etc.)

• Short term effects directly in cytoplasm (activating or  deactivating other receptors, cytoskeletal changes) • Longer effects on patterns of gene expression­­via kinases and  transcription factors • Hypothesis: deficiency in neurotrophic factors lead to  neurodegenerative diseases (S. Appel) 

 

 

Neurotrophins act on exclusive  neuronal sub­populations

 

 

Neurotrophin receptors • p75 receptor  mediates cell death  (interacts with  sortilin and pro­ NGF) • Trk receptors  mediate  neurotrophic effects  (survival,  differentiation)

www.ebi.ac.uk/interpro/ potm/2005_8/Page.htm  

 

TrkA Receptor

 

SIGMA-ALDRICH

 

Developmental/Programmed Cell Death • The original scientists who discovered apoptosis  coined this term meaning literally a "falling off,"  as the  petals fall off a flower or the leaves fall  from a tree.  The cell death machinery is a set of  genes which stand  ever ready to self­destruct. • Active process­­suicide­­requires gene expression • Mediated by neurotrophic factors – Limited availability imposes a competition for survival  

 

Programmed Cell Death

 

 

SIGMA-ALDRICH

Windows of specific aspects of  development

 

 

Critical periods

 

 

Developmental  Events/Abnormalities GESTATIONAL AGE 24 - 26 days 26 - 28 days 33 - 35 days 1 - 5.5 months 1 month - postnatal 3 - 5 months 2.5 - 4.5 months 2.5 - 5 months 5 months - 1 year postnatal 7-9 months

 

DEVELOPMENTAL EVENT anterior neuropore closure posterior neuropore closure five vesicle stage neuronal proliferation neuronal migration corpus callosum primary cerebral fissures glial proliferation secondary and tertiary fissures

 

RELATED DEFECTS anencephaly spina bifida holoprosencephaly microcephaly migrational defects agenesis of corpus collosum lissencephaly microcephaly pachygyria

Mutations in genes that control development  cause a wide range of syndromes • Hydrocephalus

– X chromosome (L1)

• Fragile­X

– trinucleotide repeats in fragile X protein, destabilizing dendrites and  synapses

• Aniridia (affects eye development), and Waardenburg syndrome – PAX6 and PA3, which encode transcription factors

• Autism 

– wnt mutations

• Down’s syndrome – trisomy 21

• Schizophrenia?

– heregulin gene (growth factor)  

 

Agents that affect brain development • • • •

 

thyroid hormone alcohol thalidomide retinoic acid­­deficiency or surplus  causes developmental defects  

Myelination • PNS myelinated by Schwann cells • CNS myelinated by oligodendroglia • In spinal cord

– begins at cervical region at 4 months of gestation, proceeding  caudally

• In brain

begins at 6 months in the basal ganglia myelinated sensory fibers enter from the spinal cord Brain is largely unmyelinated at birth Infant movement restricted to mostly reflexes, like sucking,  respiration, and swallowing – After birth, corticofugal fibers begin to myelinate – Myelination may not be finished until puberty – – – –

 

 

Postnatal Development •  Majority of brain development (morphological  and histological) happens before birth but…. • Post­natal development includes important events: – – – – – –

 

Neurogenesis in cerebellum Neuronal migration Synaptic pruning Programmed cell death Myelination  Synaptic plasticity (learning)  

Brain Repair? • Neurotrophic factor therapy – AD, ALS, PD – Spinal cord injury, stroke

• Stem cell transplants – Need to differentiate – Brain tumors….

• Endogenous stem cells

– Ability to divide and replenish their supply – Can give rise to astrocytes, oligodendrocytes, and  neurons – Neuronal precursors are post mitotic

 

 

Neural Stem Cells are Present in  Mature Human Brain

• • •

EGF­receptor antibodies identify neural stem cells Some of these cells possess markers for the neuronal phenotype     from Dr. Cynthia Shannon­Weickert, Journal of Comparative Neurology, 2000

Neurodegenerative and psychiatric  diseases may be stem cell diseases The adult neural stem and progenitor cell niche is altered in  amyotrophic lateral sclerosis mouse brain Z Liu and LJ  Martin, J Comp Neurol (2006) 497:468­488 Neural stem cell proliferation is decreased in schizophrenia,  but not in depression A Reif, S Fritzen, M Finger, A  Strobel, M Lauer, A Schmitt and K­P Lesch, Mol Psych  (2006) 11:514–522   

 

Do we ever stop developing?

I hope not.

 

 

Thank you