Caratula

FARMACOTERAPEUTICA UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE FACULTAS DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

CICLO: VIII DOCENTE: RAUL CRUZADO UBILLUS

INTEGRANTES: CONTRERAS TARAZONA GLENN ROMAN CRUZ MANUEL SAMCHEZ ESPINOZA DANITZA TÀMARA TARAZONA HENRY (COORDINADOR)

CHIMBOTE-SETIEMBRE 2009

PROBLEMA Nº 1: PACIENTE DE 25 AÑOS D4E EDAD DE SEXO MASCULINO, SE PRESENTA CON DOLOR E INFLAMACIÓN EN EL TOBILLO DERECHO, DESPUÉS HABER UN PARTIDO DE FÚTBOL. SE LE PRESCRIBE UN ANTIFLAMATORIO NO ESTEROIDE, IBUPROFENO A UNA DOSIS DE 400mg CADA 8 HORAS, POR VÍA ORAL DURANTE 4 DÍAS. 1. DESCRIBIR LOS COMPONENTES ESTRUCTURALES QUE PRESENTA LA MEMBRANA CELULAR QUE POSIBILITAN EL PASAJE DE LAS DROGAS A TRAVÉS DE LA MEMBRANA.

En la composición química de la membrana entran a formar parte lípidos, proteínas y glúcidos en proporciones aproximadas de 40%, 50% y 10%, respectivamente.

2. LA ABSORCIÓN PASIVA ES EL PRINCIPAL MECANISMO POR EL CUAL SE ABSORBEN LAS DROGAS. DEFINA LAS PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LA ABSORCIÓN PASIVA. El transporte pasivo. Es un proceso de difusión de sustancias a través de la membrana. Se produce siempre a favor del gradiente, es decir, de donde hay más hacia el medio donde hay menos. Este tranporte puede darse por: Difusión simple . Es el paso de pequeñas moléculas a favor del gradiente; puede realizarse a través de la bicapa lipídica o a través de canales proteícos. Difusión simple a través de la bicapa (1). Así entran moléculas lipídicas como las hormonas esteroideas, anestésicos como el éter y fármacos liposolubles. Y sustancias apolares como el oxígeno y el nitrógeno atmosférico. Algunas moléculas polares de muy pequeño tamaño, como el agua, el CO2, el etanol y la glicerina, también atraviesan la membrana por difusión simple. La difusión del agua recibe el nombre de ósmosis Difusión simple a través de canales (2).Se realiza mediante las denominadas proteínas de canal. Así entran iones como el Na+, K+, Ca2+, Cl-. Las proteínas de canal son proteínas con un orificio o canal interno, cuya apertura está regulada, por ejemplo por ligando, como ocurre con neurotransmisores u hormonas, que se unen a una determinada región, el receptor de la proteína de canal, que sufre una transformación estructural que induce la apertura del canal.

3. QUÉ INFLUENCIA EJERCE EL PH EN EL PROCESO DE DIFUSIÓN PASIVA DEL IBUPROFENO. CONCEPTO DE PKA DE LOS FÁRMACOS. PKA DEL IBUPROFENO Si el medicamento es un ácido débil de pKa = 4,4, al momento de encontrarse en un medio de pH = 1,4(estomago), éste se ionizará y por lo tanto su absorción se limitará. Se podría deducir, qué este medicamento se absorberá a nivel del intestino delgado, a este nivel existe un pH casi neutro ideal como para absorberse. La distribución de transmembrana de un electrolito débil suele depender de su pka y del gradiente del ph entre uno y otros lados de la membrana Pka: es el pH en el cual la mitad del fármaco (electrolitos débiles) se hallan en su forma ionizada Pka del ibuprofeno: 4.4 y 4.2

4. ¿QUÉ ES LA BIODISPONIBILIDAD Y LA BIOEQUIVALENCIA DE UNA DROGA? CITE EJEMPLOS DE MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN IBUPROFENO. BIOEQUIVALENCIA: Los fármacos se consideran como equivalentes farmacéuticos, si contienes los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticos.

BIODISPONIBILIDAD: Está en relación a la velocidad y la cantidad de medicamentos que llega a nivel de la circulación general, esto depende de: fracción de la dosis, absorbida que escapa del metabolismo de primer paso.

• • • • • •

Motrin Genpril Anafidol Dolomed Ibuflex Fredal

5. ANALIZAR EL CONCEPTO DE BIOEQUIVALENCIA. ¿SON BIOEQUIVALENTES LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN IBUPROFENO, CUYOS EJEMPLOS FUERON CITADOS EN EL PUNTO ANTERIOR? Si son bioequivalentes ya que contienen el mismo principio activo, son de administración oral a su vez pero por otro lado poseen diferentes

excipientes y varían de acuerdo a su concentración y forma farmacéutica por ello la potencia y la concentración no va ser la misma al ser administrada. Problema 2: Paciente que presenta faringitis estreptocócica a repetición, se le indica una dosis de Penicilina G Benzatínica 2.400.000 U.I.

1- EN RELACIÓN AL FÁRMACO PRESCRIPTO: ¿QUÉ FACTORES LOCALES PUEDEN MODIFICAR LA ABSORCIÓN DE LA DROGA (FLUJO SANGUÍNEO LOCAL, SOLUBILIDAD, ETC.)? La persistencia duradera de la penicilina en sangre después de una dosis I.M. disminuye el costo y repetición de infecciones. Después de administrarla a los 15-30min. Se alcanza cifras maximas en el plasma. En promedio el 60% en plasma se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen en cantidades importantes en el hígado, bilis, riñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos. La solubilidad radica en que la penicilina benzatínica es la forma acuosa, resulta de la combinación de 1mol de una base de amonio y 2 moles de penicilina G para generar dipenicilina G N,N’-dibenziletilenediamina.

Se absorbe con lentitud de los sitios de depósito intramuscular y se distribuye extensamente por todo el cuerpo, pero hay diferencias en las concentraciones. En los diferentes tejidos y líquidos. Problema 3: Paciente de sexo femenino a quien se le diagnóstica infección urinaria baja (cistitis). Se le indica una sulfamida en combinación: Sulfametoxazol-Trimetoprima, 1 comp. cada 12 horas.

¿POR MEDIO DE QUÉ MECANISMOS SE TRANSPORTA SULFAMETOXAZOL TRIMETOPRIMA EN SANGRE?

EL

DIFUSIÓN SIMPLE, siendo a favor de corriente sin necesidad de gastar energía. Va desde donde hay más fármaco hasta donde hay menos, intentando llegar al equilibrio. El cual llega al estómago cuando pasa a sangre, no se encuentra con un recipiente cerrado donde llegar al equilibrio y, entonces, se distribuye por todo el cuerpo, absorbiéndose casi totalmente y llegando a los tejidos y al riñón, donde se filtrará, y / o al hígado, donde será metabolizado. Por lo tanto, la distribución por el transporte pasivo está en función del gradiente de concentración, flujo de sangre (como más irrigada esté una zona, mejor se absorberá) y de los parámetros físico-químicos como el pH, gradiente, solubilidad. Es transportado sin necesidad de transportadores y sin gasto de energía. Se trata entonces de un transporte no saturable, depende del gradiente. Los factores que pueden disminuir el transporte pasivo son una superficie de contacto insuficiente, puede ser porque haya demasiado fármaco que absorber y se retarde el transporte. Con las dosis suministradas del fármaco es difícil que se sature la superficie de absorción. Lo que pasa es

que la mucosa gástrica es suficientemente grande como para que esto no pase.

3 .¿QUÉ IMPORTANCIA CLÍNICA TIENE EN LA TERAPÉUTICA LA PRESENCIA DE BARRERAS COMO LA HEMATOENCEFÁLICA Y PLACENTARIA?. La barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales. La barrera hematoencefálica protege al tejido cerebral de las sustancias perjudiciales de la sangre y los procesos de transporte del plexo carotideo y del endotelio capilar cerebral ayudan a proporcionar un medio adecuado.

Para que el feto anticuerpos tales como los IgG, esto hace posible que el feto quede inmunizado ante los antígenos para los cuales reciba anticuerpos desarrollados por la madre. El conocimiento de este punto es de gran importancia desde el momento que muchas drogas administradas a la madre pueden ejercer efectos en el feto. Es especialmente importante la administración de cualquier droga en el período de la organogénesis que comprende en forma práctica el primer trimestre del embarazo, ya que los fármacos liposolubles, no ionizados pasan con facilidad y por difusión pasiva la barrera placentaria, por ej. La morfina, anestésicos gaseosos, líquidos volátiles, salicilatos sulfamidas, benzodiacepinas, neurolépticos, el alcohol, etc. La glucosa y otras hexosas atraviesan la placenta por difusión facilitada, los iones y aminoácidos por transporte activo, las inmunoglobulinas y proteínas por pinocitosis. Los amonios cuaternarios no atraviesan la placenta, a su vez para que el feto pueda recibir los distintos nutrientes ya sea lípidos acidos grasos aminoácidos.

4- ¿ La combinación Sulfametoxazol-Trimetoprima atraviesa la barrera placentaria?.¿Qué importancia tiene en la terapéutica? BARRERA HEMATOENCEFÁLICA impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen, permitiendo el paso de nutrientes y oxígeno. Durante el transporte en la BHE también ocurren reacciones metabólicas que pueden transformar drogas en metabolitos más o menos activos que la droga original. Evitan el paso transcapilar de moléculas polares como iones y proteínas, y adolecen de fenestraciones y vesículas pinocíticas.

B A

ARRER

PLACENTARIA: para el intercambio de sustancias, ya sean estos gases, nutrientes o desechos, protege al embrión o feto, mientras este se

encuentra en el vientre materno de diversas agresiones producidas por el ambiente, aunque puede y es muchas veces atravesada por agentes nocivos. Los fármacos atraviesan la barrera placentaria ya sea por difusión, difusión facilitada, transporte activo o fagocitosis. El efecto teratógeno de los fármacos depende de diversos factores tales como la etapa de la gestación en que se la madre ingirió el fármaco, el lapso de tiempo durante el cual este fue ingerido y las dosis del mismo. Por lo tanto es importante en la terapéutica farmacológica ya que La barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales.

III) Guía de auto evaluación para el alumno: 1. La difusión pasiva es el principal mecanismo de absorción de fármacos. Indique cuales son sus principales características? El transporte pasivo. Es un proceso de difusión de sustancias a través de la membrana. Se produce siempre a favor del gradiente, es decir, de donde hay más hacia el medio donde hay menos. Este tranporte puede darse por: Difusión simple . Es el paso de pequeñas moléculas a favor del gradiente; puede realizarse a través de la bicapa lipídica o a través de canales proteícos. Difusión simple a través de la bicapa (1). Así entran moléculas lipídicas como las hormonas esteroideas, anestésicos como el éter y fármacos liposolubles. Y sustancias apolares como el oxígeno y el nitrógeno atmosférico. Algunas moléculas polares de muy pequeño tamaño, como el agua, el CO2, el etanol y la glicerina, también atraviesan la membrana por difusión simple. La difusión del agua recibe el nombre de ósmosis

Difusión simple a través de canales (2).Se realiza mediante las denominadas proteínas de canal. Así entran iones como el Na+, K+, Ca2+, Cl-. Las proteínas de canal son proteínas con un orificio o canal interno, cuya apertura está regulada, por ejemplo por ligando, como ocurre con neurotransmisores u hormonas, que se unen a una determinada región, el receptor de la proteína de canal, que sufre una transformación estructural que induce la apertura del canal.

2. Defina el papel del pH en la absorción pasiva de las drogas Influencia del ph en los procesos de absorción pasiva de las drogas:  La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, que en solución se encuentran en forma ionizada y no ionizada. La porción no ionizada de las drogas es usualmente liposoluble y por lo tanto puede atravesar las membranas por difusión pasiva. La fracción ionizada, por su escasa solubilidad en lípidos, no puede atravesar las membranas celulares o lo hace escasamente.  La distribución de la fracción ionizada de una droga, que no puede atravesar las membranas y de la fracción no ionizada, que si pasa las membranas por difusión pasiva, está determinada por el pKa de la droga, que es el grado de ionización de la misma a un pH

determinado, y por el gradiente de pH de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach  Son ácidos débiles los salicilatos, los derivados del dicumarol, los diuréticos tiazídicos, las penicilinas, cefalos porinas y antibióticos betalactámicos, los barbitúricos, los derivados de la naftiridina como el ácido nalidíxico, la norfloxacina, el metotrexato y numerosas drogas más.  Son bases débiles los alcaloides en general, los antihistamínicos H1, la anfetamina, las xantinas como la cafeína o la teofilina, la meperidina, la imipramina, la amitriptilina, la efedrina, el trimetoprim, la isoniazida, la eritromicina, la metildopa, el metoprolol, el propranolol, la procaína, la morfina, la noradrenalina y otras. 3. En que situaciones puede ser importante determinar los niveles plasmáticos de las drogas? La monitorización de niveles plasmáticos de fármacos no se debe realizar sistemáticamente en todos los pacientes, sino solamente en aquellas situaciones en las queel nivel de fármaco va a contribuir a un mejor cuidado del paciente. Existen motivos principales para medir la concentración plasmática de un fármaco: Para individualizar la dosis, en los siguientes casos: •

Al inicio del tratamiento o cambio de dosis, especialmente ante la falta de respuesta o necesidad de asegurar una rápida eficacia del tratamiento cuando aparezcan factores fisiopatológicos que producen amplia variabilidad farmacocinética, como insuficiencia renal, hepática o cardíaca, embarazo, enfermedades tiroideas, malnutrición, mal absorción.

•

Cuando se añade un nuevo interacciones medicamentosas.

•

Sospecha de toxicidad. Ante la sospecha de toxicidad, el hallazgo de una concentración plasmática por encima del rango terapéutico reforzará el diagnóstico.

fármaco

que

puede

producir

• Control del cumplimiento terapéutico. 4. Que porción de la droga transportada en sangre es la que posee acciones farmacológicas? La porción del medicamento libre en los tejidos es el que tiene acciones farmacológicas y el que va ejercer el efecto terapéutico

5. La fracción de una droga unida al transportador plasmático que características tiene. La unión de las drogas a las proteínas plasmáticas es dinámica, porque las uniones son débiles; el ligamen está en continuo equilibrio. F A R M A C O C I N É T I Tema Las drogas se unen a las proteínas del plasma (albúmina, glicoproteínas) El % de unión de c/ droga depende de: • sus propiedades físico-químicas • ionización (Ph) 6. Identifique y defina los distintos parámetros farmacocinéticos: Biodisponibilidad, Bioequivalencia, concentración estable, vida media. Se define como biodisponibilidad a la fracción inalterada de un fármaco que llega a la circulación sistémica,

luego de su administración por

cualquier vía. Por definición, la máxima biodisponibilidad de un fármaco se puede alcanzar cuando éste es administrado por vía intravenosa, donde la biodisponibilidad tiene un valor de 1 (£ 100%); la administración de fármacos por otras vías que requieran absorción (oral, transdérmica, intramuscular, subcutánea, rectal, etc. ) tienen valores de biodisponibilidad iguales o menores a 1 (£ 100%) debido principalmente a dos fenómenos: absorción incompleta o efecto de primer paso. La absorción incompleta se puede deber a falta de absorción en el intestino por metabolismo bacteriano (digoxina), inestabilidad del fármaco al pH del tubo digestivo (penicilinas), alta hidrofilicidad (atenolol) o lipofilicidad (aciclovir). El efecto de primer

paso consiste en una degradación que sufre el fármaco por metabolización en la misma pared intestinal al ser absorbido (testosterona), en la sangre de la circulación portal y más a menudo a su primer paso por el hígado, antes de alcanzar la circulación sistémica (propranolol). El concepto de biodisponibilidad comprende dos aspectos: la intensidad de la absorción, medida como el área bajo la curva en una representación gráfica de concentraciones plasmáticas versus tiempo y la velocidad de absorción, representada por la concentración plasmática máxima alcanzada (Cmax) y el tiempo requerido para alcanzar dicha concentración máxima (Tmax). La relevancia clínica que tienen los anteriores conceptos, la podemos complementar introduciendo las siguientes definiciones: Equivalentes farmacéuticos: son dos medicamentos que contienen el mismo principio activo en igual cantidad y forma farmacéutica. Por ejemplo, dos fabricantes diferentes producen tabletas con 500 mg de amoxicilina; estos dos medicamentos son equivalentes farmacéuticos, pero este solo hecho no nos garantiza que su efectividad clínica sea igual, pues por definición los excipientes pueden ser diferentes (en calidad y cantidad) y también la técnica de fabricación empleada (dureza de las tabletas, friabilidad) que pueden llevar a patrones de liberación y de absorción diferentes. Equivalentes biológicos o bioequivalentes: son dos medicamentos que siendo equivalentes farmacéuticos, presentan perfiles de concentración plasmática

versus

tiempo

(área

bajo

la

curva,

Cmax

y

Tmax)

estadísticamente iguales. Bioequivalencia: Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biológicos. Concentración estable o “steady state”: Los parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl) à la frecuencia de administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable o steady state del fármaco. El efecto farmacológico depende si el fármaco alcanza y mantiene una concentración adecuada en el sitio de acción y ello depende del estado de concentración estable

FARMACOCINÉTICA II I) Objetivos Generales: Luego de la realización del Trabajo Práctico los alumnos deberán estar capacitados para: a. Reconocer la importancia del conocimiento de la Farmacocinética para la realización de una correcta terapéutica farmacológica. b. Conocer los diferentes mecanismos metabólicos de los fármacos. c. Conocer los mecanismos de excreción de los fármacos o sus metabolitos. c. Determinar los conceptos de clearance sistémico o total, clearance hepático o renal. II) Objetivos específicos: a. Analizar las diferentes vías de la biotransformación o metabolismo de los fármacos y el rol las enzimas microsomales y no microsomales. b. Reconocer los mecanismos de excreción y considerar principalmente a la vía renal como la más importante para la excreción de los fármacos o sus metabolitos. c. Analizar parámetros farmacocinéticos como clearance hepático o renal en relación a la función renal sutrascendencia en terapéutica farmacológica. III) Trabajo de Grupos con los alumnos Consignas: El grupo deberá leer los problemas de salud y realizar un análisis de la farmacocinética del agente prescripto en base a las consignas propuestas: Problema 1: Paciente de 52 años hipertensa y con síntomas menopáusicos (ansiedad, temblor, insomnio). Por lo que es medicada con Propanolol, 80 mg/dia.

2. ¿para qué es necesario el proceso de biotransformación de un fármaco? Las reacciones de biotransformación mejoran las hidrosolubilidad de los fármacos y sus metabolitos hidrofóbicos. • La mayor hidrosolubilidad de los metabolitos les permite excretarse a lo largo de una vía final común con otros medicamentos que son intrínsecamente hidrófilos. La biotransformación es entonces el proceso mediante el cual los fármacos son alterados químicamente por los sistemas enzimáticos del organismo para producir moléculas más hidrosolubles y así eliminarse eficientemente. Si el fármaco no es hidrosoluble, la biotransformación lo hará, pero si esto no ocurre el fármaco se acumula en tejido graso, lo que aumenta su tiempo de vida media. Es erróneo pensar que la biotransformación solo origina sustancias inactivas farmacológicamente; por el contrario, en algunas ocasiones el metabolito es una sustancia mucho más activa que el fármaco original. 3. En el caso específico del Propanolol: ¿sufre el proceso de metabolización? Indique al respecto que sistema metabólico se desarrolla.

4. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA TERAPÉUTICA EL CONOCIMIENTO DE LA VIDA MEDIA DE UN FÁRMACO? La vida media también es importante para determinar el tiempo necesario para llegar al estado estable o de equilibrio (meseta) en las concentraciones plasmáticas después de iniciar un régimen de dosificación, puesto que para llegar al estado estable se requieren cuatro a cinco vidas medias. También

permite determinar el tiempo necesario para que el fármaco se elimine del organismo después de un esquema de dosis múltiples. Desde el punto de vista clínico tanto la vida media como el estado estable son muy importantes porque permiten seleccionar el medicamento más adecuado de acuerdo al estado del paciente y permiten prever los riesgos de los medicamentos. Vida media plasmática: Es alrededor de 3 a 5 horas. Unión a proteínas: Alrededor del 93 % se unen a proteínas plasmáticas. Problema 2: Paciente diabético tipo II no insulino dependiente, que no regula la glucemia a pesar de cumplir estrictamente con el plan de alimentación y ejercicios físicos. Se le prescribe un antidiabético oral, glibenclamida, a una dosis de 2,5 mg/dia con el desayuno, vía oral. 1- ¿Cómo consecuencia de la biotransformación de la glibenclamida que productos resultan de la misma? ¿Se forman metabolitos activos? Biotransformación: Glibenclamida: Sus metabolitos son derivados 4-transhidróxido (principal) y 3-cishidróxido; sin embargo no se considera que ellos contribuyan con la actividad hipoglicémica de glibenclamida El principal metabolito de la glibenclamida es el 4-trans-hidroxi derivado y el segundo metabolito es el derivado 3-cis-hidroxi; ambos son prácticamente inactivos, ya que representan respectivamente 1/400 y 1/40 de la actividad total La glibenclamida reduce la glicemia estimulando la secreción de insulina del páncreas, efecto que depende del estado de funcionalidad de las células ß del páncreas. El efecto reductor de la glicemia persiste con la administración crónica, a pesar de una declinación gradual al efecto estimulante del fármaco a secretar insulina. Se estima que ello puede obedecer a efectos extra pancreáticos de las sulfonilureas en su mecanismo de acción. El clorhidrato de metformina es un agente antidiabético oral que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 mediante reducción de la glicemia basal y postprandial. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de la glucosa de los alimentos, al paso que mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la captación y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. La metformina no produce hipoglicemia. Bi-Euglucon M a través de sus componentes, actúa en las alteraciones metabólicas primordiales de la diabetes tipo 2. Disminuye el déficit de insulina existente, reduce la oferta de glucosa y mejora la acción de la insulina disponible a nivel periférico, efecto que se traduce en una reducción de la resistencia a la insulina. La acción simultánea de estos mecanismos de acción determina un efecto metabólico sinérgico en el control glicémico del paciente diabético. En estudios clínicos doble ciego comparativos, los efectos sobre el control glicémico de la asociación glibenclamida-metformina (Bi-Euglucon M) fueron significativamente superiores a los obtenidos con dosis máximas de

glibenclamida o metformina en monoterapia. Utilizado en tratamiento de primera línea en diabéticos nunca antes tratados con fármacos, los mayores efectos de la combinación versus la monoterapia, se obtuvieron con concentraciones de glibenclamida y metformina equivalentes a la mitad y a la tercera parte de las monoterapias individuales respectivas. Usado en terapia de segunda línea, en pacientes que ya no responden a la monoterapia con glibenclamida o metformina, Bi-Euglucon M, disminuye significativamente la glicemia en ayunas y el porcentaje de hemoglobina glicosilada. En los pacientes tratados con glibenclamida o metformina en monoterapia, dichos parámetros tienden a aumentar. Sobre los lípidos sanguíneos Bi-Euglucon M reproduce los efectos de la metformina, aumenta levemente el colesterol HDL y reduce en bajo porcentaje el colesterol LDL; mantiene los efectos pro-fibrinolíticos de la metformina; en el peso corporal induce un leve aumento de peso, aunque muy inferior al que provoca la glibenclamida en monoterapia. Farmacocinética: los parámetros farmacocinéticos individuales de la glibenclamida y metformina presentes en Bi-Euglucon M no son diferentes a los de estos fármacos administrados separadamente. La biodisponibilidad de la glibenclamida está levemente aumentada en Bi-Euglucon M; la de metformina no cambia. Glibenclamida: sus niveles sanguíneos disminuyen en forma bifásica, con una vida media de eliminación de 10 horas. Se metaboliza completamente en 2 metabolitos de insignificante acción hipoglicemiante que se excretan 50% vía biliar y 50% por vía renal. Esta doble vía de excreción es radicalmente distinta a las restantes sulfonilureas que se excretan esencialmente por vía renal y representa una ventaja en diabéticos con deterioro de la función renal 2- ¿Por qué es importante conocer el producto resultante de la metabolización de fármacos? Las reacciones metabólicas, al reducir progresivamente los productos biológicos de los fármacos facilitando du eliminación, son de una importancia fundamental al definir la actividad farmacológica de un determinado producto y los estudios metabolitos resultan así de una gran relevancia en la moderna química farmacéutica, jugando un papel importante cuando se trata de optimizar el deseado perfil terapéutico de una nueva serie de compuestos biológicos activos. 5. Comparar la vida media plasmática de la glibenclamida con otro hipoglucemiante oral como la clorpropamida. Analizar diferencias y las consecuencias farmacoterapéuticas. La hipoglucemia inhibe la motilidad gástrica e intestinal de este modo puede retrasar la absorción de medicamentos. Las sulfoniluraes con semivida breve pueden ser más eficaces cuando se administran 30 minutos antes de las comidas.

Las sulfonilureas en plasma se encuentran en un 90 – 99 % unidas a proteínas (albumina), la unión a proteínas plasmática es menor para clorpropamida y mayor para la glibenclamida. La clorpropamida la glibenclamida hipoglicemiantes administrarlo una

tiene semivida prolongada (24 – 48 horas), mientras que su semivida es más breve 3 – 5 horas , sus efectos dan manifiesto durante 12 – 24 horas y es posible vez al día .

Las sulfonilureas de acción prolongada causa reacciones hipoglicemiantes (coma) con alteraciones de la función hepática y renal. Problema 3: Paciente con diagnóstico de hipertensión, examen laboratorio y estudios complementarios normales. Se le indica como tratamiento farmacológico, un diurético tiazídico: Hidroclorotiazida 12,5 mg 1- ¿Dónde y por qué mecanismo se eliminan los medicamentos? ¿Dónde y por qué mecanismo se eliminan los medicamentos? Los medicamentos se eliminan generalmente por via renal a través de la orina La orina es la resultante de la ultra filtración, reabsorción y secreción de las sustancias presentes en el plasma sanguíneo, proceso que ocurre en el riñón. Tres son los mecanismos involucrados en la excreción renal: la filtración glomerular, la secreción tubular y de la reabsorción tubular. Filtración glomerular Los capilares del glomérulo renal poseen abundantes poros intracelulares por donde los solutos pasan por difusión, al ser la presión intracapilar mayor que la presión del lumen tubular. Prácticamente todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas, atraviesan las paredes capilares. Los medicamentos, en general, tienen un peso molecular bajo, por lo que se filtrarán sin dificultad. Por lo tanto, la filtración aumentará cuando disminuya la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas. Secreción tubular La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte activo, que utiliza proteínas transportadoras, es diferente para aniones y para cationes orgánicos. En los aniones, como la penicilina o el ácido úrico, el proceso puede bloquearse mediante inhibidores metabólicos y también por elevadas concentraciones de aniones. Así, los diferentes compuestos aniónicos pueden competir entre sí en el proceso de secreción, como en el caso del probenecid, que bloquea la secreción rápida de la penicilina. De la misma forma, los cationes orgánicos compiten entre sí y su secreción también es bloqueada por inhibidores metabólicos, aunque para interferir es necesaria una mayor concentración de éstos.

La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal, a favor de un gradiente de concentración. Reabsorción tubular La reabsorción tubular se produce mayoritariamente por difusión pasiva, dado que debido a la reabsorción de agua en el túbulo proximal, aumenta la concentración de fármaco, invirtiéndose el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco: Los medicamentos con elevado coeficiente de partición lípido/agua, se reabsorben fácilmente, mientras que los compuestos polares y los iones son excretados. Por este motivo, el pH de la orina tiene una gran importancia, ya que condiciona el grado de ionización. Así, la alcalinización de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos y silicatos, mientras que la orina ácida favorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o la quinidina. La reabsorción tubular también puede llevarse a cabo por transporte activo, ya que los mecanismos de transporte son bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del ácido úrico, su secreción activa es inhibida por los salicilatos a dosis bajas, mientras que su reabsorción activa es inhibida por los salicilatos a dosis altas. La reabsorción activa se produce bajo el control de la hormona vasopresina. 2- ¿ Qué significa clearance de un fármaco?. Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas. 3- ¿Cuántos tipos de clearance conoce? Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo, por todas la vías. El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto. Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico. Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como: Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, pueden sufrir cambios en la eliminación por modificación del flujo sanguíneo hepático Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción IV) Guía de autoevaluación: 3. Definir características de los metabolitos, productos de la metabolización de las drogas. Características de los metabolitos primarios : •

Son necesarios para el crecimiento del organismo que los produce

•

Se producen como productos únicos

•

Estos productos son producidos por cualquier microorganismo ( son universales )

•

La producción espontanea

no

puede

perderse

fácilmente

por

mutación

Características de los metabolitos secundarios Las características reconocidas del metabolismo secundario son: Cada metabolito organismos.

secundario

sólo

lo

forman

relativamente

pocos

Los metabolitos secundarios, aparentemente no son esenciales para el crecimiento y la reproducción. La formación de metabolitos secundarios es extremadamente dependiente de las condiciones de crecimiento, especialmente de la composición del medio. Con frecuencia, se produce la represión de la formación del metabolito secundario. Con frecuencia, los metabolitos secundarios se producen como un grupo de estructuras estrechamente relacionadas. Por ejemplo, se ha visto que una sola cepa de una especia del Streptomyces produce 32 antibióticos distintos pero relacionados, del tipo antraciclina. Con frecuencia es posible obtener una espectacular superproducción de metabolitos secundarios, en tanto que los metabolitos primarios, ligados como están al metabolismo primario, usualmente no se pueden superproducir de una manera tan espectacular. 4. ¿Qué alteraciones en la metabolización de las drogas se presentan en pacientes ancianos, alcohólicos y con hepatopatías? En estos casos habrá dificultades ya que tiene un déficit enzimático, es por ello que las drogas no se podrán metabolizar adecuadamente ante el déficit de las enzimas cito cromáticas(deshidrogenasas alcohólicas, Oxidasas microsomales, catalas), es por ello que mas en los pacientes ancianos se verá perjudicada ya que hay una degradación del principal órgano que es el hígado alterando todas las reacciones bioquímicas de su organismo, estando la principal patología la insuficiencia hepática cirrosis. A su vez el tejido sano del hígado se sustituye por tejido cicatricial, bloqueando parcialmente la circulación de la sangre a través del hígado Hepatitis autoinmune. Esta forma de hepatitis es causada por un ataque del sistema inmunitario del cuerpo a las células del hígado, lo que provoca inflamación, daño y finalmente cirrosis

5.¿Qué importancia clínica tiene en la terapéutica la presencia de barreras como la hematoencefálica y placentaria?. La barrera placentaria permite el paso de medicamentos liposolubles por lo que es de especial importancia desde el punto de vista teratológico y de reacciones adversas fetales. La barrera hematoencefálica protege al tejido cerebral de las sustancias perjudiciales de la sangre y los procesos de transporte del plexo carotideo y del endotelio capilar cerebral ayudan a proporcionar un medio adecuado. Para que el feto anticuerpos tales como los IgG, esto hace posible que el feto quede inmunizado ante los antígenos para los cuales reciba anticuerpos desarrollados por la madre. El conocimiento de este punto es de gran importancia desde el momento que muchasdrogas administradas a la madre pueden ejercer efectos en el feto. Es especialmente importante la administración de cualquier droga en el período de la organogénesis que comprende en forma práctica el primer trimestre del embarazo, ya que los fármacos liposolubles, no ionizados pasan con facilidad y por difusión pasiva la barrera placentaria, por ej. La morfina, anestésicos gaseosos, líquidos volátiles, salicilatos sulfamidas, benzodiacepinas, neurolépticos, el alcohol, etc. La glucosa y otras hexosas atraviesan la placenta por difusión facilitada, los iones y aminoácidos por transporte activo, las inmunoglobulinas y proteínas por pinocitosis. Los

amonios cuaternarios no atraviesan la placenta, a su vez para que el feto pueda recibir los distintos nutrientes ya sea lípidos acidos grasos aminoácidos. Las sulfonilureas sufren un importante metabolismo hepático, excepto la clorpropamida que se metaboliza escasamente. Algunas sulfonilureas se metabolizan por acetilación, otras por oxidación, carboxilación o hidrólisis. Por ejemplo la glibenclamida es convertida en hígado en 2 metabolitos hidroxilados con poca o ninguna actividad hipoglucemiante. En cambio el clorpropamida se metaboliza en menor proporción por oxidación e hidroxilación. 2- ¿Por qué es importante conocer el producto resultante de la metabolización de fármacos? Las reacciones metabólicas, al reducir progresivamente los productos biológicos de los fármacos facilitando du eliminación, son de una importancia fundamental al definir la actividad farmacológica de un determinado producto y los estudios metabolitos resultan así de una gran relevancia en la moderna química farmacéutica, jugando un papel importante cuando se trata de optimizar el deseado perfil terapéutico de una nueva serie de compuestos biológicos activos. La vida media depende del volumen de distribución (Vd) y del aclaramiento (Cl) del fármaco. Si el Cl disminuye, la vida media de eliminación aumentará y cuanto mayor sea el Vd mayor será la vida media de eliminación. Algunos compuestos poseen una vida media corta porque se metabolizan y eliminan muy rápidamente. Los fármacos que permanecen en el organismo durante días o semanas poseen una vida media larga Vida Media Plasmática Este parámetro es de gran importancia para establecer una posologia que permita mantener concentraciones activas, CMI en nuestro caso, por un determinado lapso que constituye el ritmo horario y que se refleja en la eficacia de una terapia. La vida media plasmática se define como el tiempo necesario para la reducción de las concentraciones sanguíneas en 50 %. Así, para un determinado antibiótico, se requeriran 4, 6 o 7 vidas medias para mantener una concentración util. Una vida media corta, significa, en términos generales, una permanencia activa mas breve. La velocidad con la cual decrece un antibiótico no solo depende de sus características fisicoquímicas, sino de su capacidad de eliminación que, a su vez, puede depender de la mayor o menor unión (afinidad) a las proteinas plasmáticas. Los aminoglicósidos presentan una unión lábil y de baja proporción, no superior a 20%, a proteinas plasmáticas; en cambio otros, como tetraciclinas(no aconsejables en terapia del equino), presentan una unión firme a proteinas plasmáticas y que explica una vida media más larga. La vida media de eliminación o vida media ß (t½ß), se define como el tiempo necesario para que la concentración plasmática de una droga se reduzca a la mitad . La fase rápida inicial de caída de concentraciones plasmáticas no se explica por fenómenos de eliminación, se debe a

distribución del fármaco en tejidos periféricos ricamente irrigados. La cinética de este fenómeno inicial tiene una vida media diferente de la vida media de eliminación, se conoce como vida media de distribución. ¿POR QUÉ ES IMPORTANTE DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA TERAPÉUTICA EL CONOCIMIENTO DE LA VIDA MEDIA DE UN FÁRMACO? La vida media también es importante para determinar el tiempo necesario para llegar al estado estable o de equilibrio (meseta) en las concentraciones plasmáticas después de iniciar un régimen de dosificación, puesto que para llegar al estado estable se requieren cuatro a cinco vidas medias. También permite determinar el tiempo necesario para que el fármaco se elimine del organismo después de un esquema de dosis múltiples. Desde el punto de vista clínico tanto la vida media como el estado estable son muy importantes porque permiten seleccionar el medicamento más adecuado de acuerdo al estado del paciente y permiten prever los riesgos de los medicamentos. 8. Defina qué es el volumen aparente de distribución de una droga. El volumen aparente de distribución es una forma de relacionar la cantidad de tóxico en el cuerpo con la concentración plasmática y se calcula dividiendo la dosis suministrada por la concentración plasmática. Los compuestos que se unen fuertemente a las proteínas o que son muy lipófilos se encuentran en concentraciones muy bajas en el plasma, haciendo que se estimen volúmenes aparentes de distribución muy grandes, 100 litros o más. Este valor no tiene ningún significado fisiológico, sin embargo los compuestos menos afines a las proteínas y medianamente lipófilos tienen volúmenes aparentes de distribución alrededor de 7 litros, que es el volumen medio de sangre en adultos Se define como el volumen de líquido en el que aparentemente se disuelve el fármaco en el organismo. Este parámetro es a menudo utilizado para estimar la magnitud de la distribución del fármaco en el organismo; sin embargo el volumen de distribución no tiene ningún significado fisiológico. El término volumen de distribución es necesario para relacionar la concentración del fármaco en un sistema con la cantidad de fármaco presente en él.

FARMACODINAMIA I) Objetivos generales: luego de la realización del Trabajo Práctico los alumnos deberán estar capacitados para: a. Reconocer la importancia que tiene el conocimiento de la farmacodinamia para el uso racional del medicamento

b. Conocer los principales mecanismos mediante los cuales las drogas desarrollan sus acciones y principalmentelas funciones, características y tipos de receptores farmacológicos. Regulación de los receptores. II) Objetivos específicos: a. Reconocer la importancia del conocimiento de parámetros farmacodinámicos para el uso racional de los medicamentos. b. Identificar los diferentes mecanismos de acción de los fármacos. c. Definir el concepto de Receptor Farmacológico, su clasificación y sus funciones. d. Definir los mecanismos de unión de una droga al receptor, los efectos posrreceptores y el concepto de segundos mensajeros. e. Definir el concepto de fármacos activadores de los receptores farmacológicos o agonistas y de los fármacos bloqueadores de los receptores o antagonistas. f. Analizar los mecanismos de acción de las drogas no mediadas por receptores. III) Trabajo de Grupos con los alumnos. Para cada uno de los problemas planteados se deberán considerar las siguientes: Consignas: 2. Defina el concepto de receptor farmacológico. Tipos y subtipos, regulación de receptores: desensibilización e hipersensibilidad Hoy en día sabemos que los receptores farmacológicos son estructuralmente macromoléculas proteicas, las que pueden tener grupos lipídicos o hidrocarbonados. Se localizan en la membrana celular, en el citoplasma o en el núcleo celular. Macromoléculas con potencial capacidad de actuar como receptores farmacológicos son los receptores que median la comunicación celular de compuestos endógenos tales como neurotransmisores, cotransmisores u hormonas TIPOS DE RECEPTORES 1. Receptores Intracelulares. Estos receptores son proteínas intracelulares situadas en el citoplasma o el núcleo celular. Poseen afinidad y selectividad por su ligando característico y su interacción modifica a la molécula receptora de forma que hace posible la asociación con el ADN cromosomal en determinadas secuencias del ADN. La fijación del ligando al receptor favorece la afinidad del complejo por estas secuencias, alterando los procesos de transcripción de ciertos genes y modificando la síntesis de proteínas derivadas de dichos genes. Esta acción es reversible, de modo que se pueden disociar el receptor y su ligando; el receptor se recupera y el ligando se elimina por metabolización u otro mecanismo. Fármacos que actúan en este tipo de receptores son: a) Fármacos esteroidales tales como glucocorticoides, mineralcorticoides, esteroides gonadales, vitamina D. b) Hormonas tiroídeas T3 y T4 c) Fármacos y sustancias inductoras del metabolismo de otros fármacos (fenobarbital, tetraclorobenzodioxano) 2. Receptores Relacionados al Transporte Iónico.

El paso de iones a través de la membrana celular es un proceso esencial para la vida celular. Su modificación por fármacos produce cambios importantes en la función celular. Los canales iónicos (figura 1; R2 y R4) transportan iones a favor de la gradiente electroquímica en tanto que los sistemas enzimáticos de transporte lo hacen contragradiente. 2.1. Canales iónicos voltaje dependientes. Son una familia de canales iónicos que conducen Na+, K+ y Ca2+ en respuesta a un cambio de potencial de membrana. Son muy selectivos para cada tipo de ion. La cinética de estos canales es muy rápida (en el rango de los ms) consistiendo en la alternancia de estados de activación, inactivación y cierre. Esta cinética también puede ser regulada por la activación de ciertos receptores asociados a proteína G que tienen por efector propio al canal iónico. Esta regulación está dirigida a cambiar el tiempo de acción del canal iónico. Por este mecanismo dependiente de proteína G pueden ser activados algunos canales de K+ y Ca2+ sensibles a dihidropiridinas. No hay mediación de segundos mensajeros por ser un proceso estrictamente de membranas. Segundos mensajeros generados en el citoplasma tras la activación de ciertos receptores pueden influir sobre los canales iónicos dependientes de voltaje, como el caso de ciertos canales de Ca2+ activados por AMPc en respuesta a la activación de receptores adrenérgicos (fármacos adrenérgicos y el efecto contrario por bloqueadores) Los fármacos se unen a sitios específicos del canal iónico, modulando la apertura o cierre de éste. Los canales de Na+ voltaje dependiente presentan sitios de fijación específica para algunas toxinas en sitios alostéricos que producen bloqueo del canal (tetrodotoxina y saxitoxina) o de activación (batracotoxina, veratridina). Fármacos como los anestésicos locales y algunos anticonvulsivantes poseen sitios de unión específicos dentro del canal, produciendo bloqueo de la conducción de sodio. 2.2. Canales iónicos asociados a receptor. Son canales cuya apertura se asocia específica y directamente a la interacción de un ligando con un receptor situado en la membrana de la célula. Hay dos tipos: a) Canales iónicos en los que el receptor y el canal residen en la misma macromolécula, es decir, el receptor forma parte de la estructura del canal. Ejemplos de ellos son el canal de Ca2+ dependiente de receptor, el canal de Na+ asociado al receptor colinérgico nicotínico (antagonizado por dtubocurarina, -bungarotoxina, trimetafán; o agonistas como acetilcolina), el canal de Clasociado al receptor GABAA (benzodiazepinas y muscimol actúan como agonistas; antagonizado por bicuculina) y al de glicina (antagonizado por estricnina) y los canales iónicos asociados a receptores de aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato (donde actúan algunos fármacos anticonvulsivantes y antialodínicos).

b) Canales iónicos en los que el canal y el receptor forman parte de proteínas diferentes, pero acopladas por una diversidad de elementos transductores como proteínas G y segundos mensajeros citiplasmáticos formados por la activación del receptor. Ejemplos son el canal de K+ asociado a receptores colinérgicos muscarínicos (fármacos parasimpáticosmiméticos), el canal de Ca2+ tipo L asociado a receptores -adrenérgicos (fármacos simpáticomiméticos). 2.3. Sistemas enzimáticos de transporte activo de iones. El

transporte activo requiere energía libre que generalmente proviene de la hidrólisis de ATP. Las bombas de protones son las que intervienen en los procesos de transporte activo. Existen tres familias: la P, la V y la F. De las ATPasas de tipo P destacan: ATPasa-Na+/K+, ATPasa- K+/H+ y la ATPasa de Ca2+. Fármacos como los glucósidos digitálicos se fijan específicamente en la cara externa de una de las subunidades de la bomba, provocando la inhibición de la desfosforilación de la ATPasa. Las ATPasas tipo V están asociadas a transportadores específicos que permiten la recaptación de catecolaminas, acetilcolina, serotonina, glutamato, etc. Las ATPasas tipo F tienen por función sintetizar ATP a expensas de la fuerza protomotríz generada por las cadenas de transporte de electrones. 3. Receptores Relacionados con Proteína G. Existe una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos, como fármacos alf y beta adrenérgicos, muscarínicos, opioides, serotonérgicos, neuroquímicos, angiotensínicos, etc., que interactúan con receptores de membranas que están asociados a diversos tipos de proteínas fijadoras de GTP, las llamadas proteínas G (figura 1; R3). Hay también un gran número de sistemas efectores asociados a la proteína G El sistema formado por la secuencia receptor-proteína G-efector es de gran flexibilidad y versatilidad. Diversos receptores pueden utilizar la misma proteína G y un único receptor puede usar distintas proteínas G. De igual

forma, una proteína G puede activar diversos sistemas efectores y diversas proteínas G pueden activar un único sistema efector. Esta doble convergencia y divergencia de señales hace al sistema completo particularmente plástico. 3.1. Receptor. El alto grado de homología molecular existente entre los distintos tipos de receptores asociados a proteínas G, por distinto que sea su ligando endógeno, permite hablar de una familia de receptores. La estructura molecular muestra un patrón común, similar a las opsinas (proteínas retinianas activadas por la luz y asociadas a proteínas G), con una secuencia de aminoácidos con 7 dominios de transmembrana (figura 2). El sitio de fijación al ligando suele estar entre los dominios 2 y 3. La región intracelular de la secuencia tiene sitios de fosforilación por proteínas kinasas y en el enrollado intracelular de los dominios 5 y 6 suele estar el sitio de fijación a proteína G. Dado que un mismo receptor puede regular más de una proteína G, poseerá varias regiones en el enrollado intracelular en coordinación con las respectivas proteínas G.

FIGURA 2. Representación esquemática del receptor asociado a proteína G. Se ilustran los siete segmentos hidrófobos de transmembrana, característicos de esta familia de receptores. El sitio de unión a ligando suele estar localizado entre los segmentos 2 y 3 de transmembrana, en tanto que el sitio de coordinación con proteína G se sitúa en el gran bucle intracelular de los segmentos 5 y 6 de transmembrana. 3.2. Proteína G. Existe toda una familia de proteínas G. Estas son proteínas reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de GTP cuya función es transducir, a nivel de la membrana celular, la señales externas vía receptor que llegan a las células y activar el (los) sistema(s) efector(es). La primera proteína G fue purificada en 1980. Los sistemas efectores a los que están asociadas se listan en la tabla I. Las proteínas G son heterotrímeros formados por una subunidad que  fija e hidroliza el GTP y dos subunidades, y  . La subunidad es la que da especificidad a la proteína G y es la que posee los sitios aceptores de la toxina del cólera (estimulante de la proteína GS) y la toxina pertussis (inhibe la atividad de la proteína Gi). El complejo GTP-subunidad es la forma activa de la proteína G, capaz de activar los sistemas efectores. 3.3. Sistemas efectores. 3.3.1. Adenilatociclasa. Varios ligandos endógenos (y también fármacos) ejercen su acción celular mediante la activación o inhibición de la enzima adenilatociclasa, cuya función es la de generar AMP cíclico a partir de ATP. El AMPc activa de manera específica la proteína kinasa A, la cual provoca la fosforilación de varias proteínas. La fosforilación de estas proteínas modifica

la función de éstas, lo que constituye la respuesta celular a la acción del ligando. Los ligandos que tienen acción inhibitoria sobre la formación de AMPc actúan por medio de una proteína Gi; la acción celular resultante será contraria a la producida por un ligando estimulante de la formación de AMPc vía proteína GS. El AMPc formado es hidrolizado por una fosfodiesterasa que lo inactiva. Como consecuencia de la fosforilación de proteínas por AMPc (también por GMPc) son fenómenos de despolarización o hiperpolarización de membranas, alteraciones del metabolismo, alteración en la síntesis de Nneurotrasmisores, modificación de los movimientos del Ca2+ intracelular, exocitosis, contracción o relajación muscular y modificación de la expresión de ciertos genes 3.3.2. Fosfoinositoles y movilización de Ca2+. Otra vía transductora de señales es la hidrólisis de fosfoinositoles, unos fosfolípidos de membrana (figura 1; R4 y R5), que generan productos de diversa actividad biológica y facilitan la movilización de Ca2+. El efector catalítico es una fosfoinositilidasa, la fosfolipasa C (PLC), capaz de hidrolizar el fosfadilinositol-4,5-bifosfato. La hidrólisis produce diacilglicerol (DAG) que permanece en la membrana e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) que se libera al citoplasma. La función del IP3 es movilizar el Ca2+ desde los depósitos intracelulares al citoplasma; esta liberación endocelular de Ca2+ promueve la entrada de Ca2+desde el espacio extracelular al interior de la célula a través de canales de Ca2+. El producto resultante de la acción de la PLC y DAG, es activar la proteína kinasa C (PKC) en presencia de Ca2+ y fosfatidilserina. La PKC fosforila proteínas que modifican diversos procesos celulares como secreción, activación de plaquetas, regulación de expresión de genes, potenciación sináptica de largo plazo, metabolismo, etc. El Ca2+ intracelular actúa activando varias enzimas después de unirse a proteínas fijadoras de Ca2+ (calmodulina, troponina C, calsecuestrina, etc.). 3.3.3. Fosfolipasa A2. La enzima fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico (AA) a partir de fosfolípidos de membrana como la fosfatidilcolina y el ácido fosfatídico. El AA activa la PKC y la PLC, aumenta la concentración de Ca2+ y modula la actividad de algunos canales de K+. Además, el AA es el precursor de prostaglandinas y de interleuquinas. 3.3.4. Activación de canales iónicos. Las proteínas G pueden activar canales iónicos por mecanismos directos e indirectos. En la activación directa la proteína G activada actúa sobre la molécula del canal sin compuestos intermedios. La activación indirecta implica que la proteína G activada provoca la liberación de segundos mensajeros y sus respectivos sistemas efectores, los que actúan sobre el canal, modulando su apertura o cierre. Ejemplos de ellos son algunos canales de Ca2+ y K+ cardíacos. 4. Receptores de Membrana con Actividad Enzimática. Ciertos receptores de membrana poseen actividad enzimática per se (figura 1; R6). La porción extracelular tiene el dominio de fijación al ligando que, al unirse al receptor, provoca la modificación necesaria para que la porción intracelular del receptor, dotada de actividad enzimática, catalice sustratos específicos. Ejemplos de estos receptores son los sistemas guanililciclasa y las tirosinkinasas (kinasas autofosforilantes de la propia proteína a nivel de residuos de tirosina).

SUBTIPOS DE RECEPTORES Cambios en la secuencia primaria de aminoácidos de la molécula del receptor determinan nuevas moléculas que si bien no se diferencian significativamente desde un punto de vista estructural, si lo hacen funcionalmente. Cuando los cambios afectan al dominio de unión a ligando, se ven afectadas la afinidad y la especificidad, determinando una alteración de la actividad intrínseca de los agonistas y antagonistas originales. El criterio de diferenciación puede ser farmacológico o en base a estudios de biología molecular. Un ejemplo claro es el caso de los receptores muscarínicos M, entre los cuales existen los M1, M2 y M3 basados en criterios farmacológicos; los subtipos m1 a m5 han sido reportados en base a biología molecular. Más aún,la distribución anatómica de los distintos subtipos de receptores suele ser heterogénea, controlando las respuestas celulares de los órganos en los cuales se les encuentra. Una descripción muy detallada de los subtipos de receptores se puede revisar en Watson and Gridlestone (1994). La implicancia terapéutica de los subtipos de receptores farmacológicos es clara, en el sentido que permite la utilización de fármacos con mayor especificidad y afinidad por un determinado subtipo de receptor y evitar así los efectos indeseados de fármacos menos específicos que actúan sin discriminar los subtipos de receptores. REGULACIÓN DE RECEPTORES Al igual que otras proteínas de membrana, los receptores sufren un ciclo natural de síntesis, de ensamble en la membrana plasmática (donde son totalmente funcionales) y de su posterior destrucción al interior celular. No obstante este reciclaje natural de la economía celular, hay determinadas situaciones en las cuales los receptores son regulados en función de la homeostasis celular. Fundamentalmente son fenómenos de desensibilización y de hipersensibilización. Los mecanismos moleculares que subyacen a los procesos de regulación de receptores no están totalmente comprendidos. 1. Desensibilización de Receptores. La desensibilización de receptores es un proceso que se caracteriza por la pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco. Se trata generalmente de una respuesta homeostática de protección celular a una estimulación excesiva, crónica o aguda. Por tanto puede ser debida a procesos patológicos o a consecuencia de una terapia farmacológica, en tal caso, predecible. La taquifilaxia se produce cuando la desensibilización de receptores ocurre rápido, en el rango de minutos; con la misma velocidad con que se instaura, también cesa. Pero si es un proceso de largo desarrollo, el cual puede tomar días en instaurarse, se habla del desarrollo de tolerancia. La morfina y otros fármacos opioides administrados reiteradamente en forma aguda desarrollan taquifilaxis a la analgesia, por ejemplo. La administración crónica de morfina también disminuye la respuesta a la analgesia, pero por desarrollo de tolerancia. 1.1. Desensibilización homóloga. Es un proceso de pérdida de la capacidad de respuesta celular consecuencia de un cambio estructural o funcional ocurrido en la misma molécula del receptor, ya sea por (a) una disminución de la afinidad del receptor por modificaciones de la conformación molecular de éste, por (b) inhibición de la síntesis de novo de receptores, o bién por (c) una disminución en el número total de receptores funcionales en la membrana celular, fenómeno conocido también con el

nombre de down-regulation. La disminución del número de receptores en la membrana puede ser consecuencia de los siguientes procesos: internalización del receptor inactivación del receptor proteólisis del receptor por enzimas intracelulares liberación del receptor al exterior celular 1.2. Desensibilización heteróloga. La pérdida de la capacidad de respuesta celular es debida a cambios que modifican al sistema efector que transduce la señal del complejo fármaco-receptor, como puede ser el caso de la imposibilidad de formar el complejo activo de una proteína G, o la incapacidad de liberar un segundo mensajero intracelular esencial en la cadena de señalización del sistema efector. 2. Hipersensibilidad de Receptores. La hipersensibilización de receptores es un proceso que se caracteriza por el aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco como resultado de la falta temporal del ligando o del fármaco. Son situaciones que se pueden presentar en cuadros como la desaferentación nerviosa, patológica, quirúrgica o farmacológica; por depletación farmacológica de neurotransmisores, lo que produce una respuesta de hipersensibilidad en los receptores postsinápticos y, de mayor relevancia farmacológica, es la hipersensibilidad de receptores debida al uso crónico de agentes antagonistas que impiden la acción del agonista endógeno, como en el caso de los -bloqueadores; el retiro súbito de estos fármacos puede desencadenar respuestas celulares aumentadas, síndrome de rebote, que afectan grave y negativamente la fisiología del sistema involucrado. El mecanismo de acción de los procesos de hipersensibilidad de receptores se resumen en (a) un aumento neto en el número de receptores funcionales en la membrana plasmática, o up-regulation, ya sea por aumento de la síntesis de novo o por la disminución en la degradación del receptor, y (b) un aumento en la afinidad del receptor con su ligando endógeno o con el fármaco. Problema 1: Paciente de 35 años de edad, sexo femenino, se presenta con dolor en hipogastrio durante su ciclo menstrual. Se le prescribe un analgésico antiinflamatorio no esteroide, el Naproxeno, comprimidos recubiertos, a una dosis de 440 mg/día, por vía oral. Además padece de asma bronquial y está medicada con Salbutamol, Ipratropio y Beclometasona. Problema 2: Paciente de 72 años, con diagnóstico de insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular, medicado con un glucósido digitálico, Digoxina, a una dosis de 0,375 mg/día por vía oral. Presenta al momento de la consulta: anorexia, náuseas, vómitos cefaleas, delirio, confusión mental y visión borrosa. Problema 3: Paciente de 49 años, de sexo masculino, con historia familiar de hipertensión arterial, con cifras de presión arterial de 150/100 mmHg. Examen físico, laboratorio y estudios complementarios normales. Se le prescribe Atenolol 100 mg/d y Clortalidona 12,5 mg/día y un control dentro de 15 días. 1. Defina el concepto de receptor farmacológico. Cite ejemplos. Son moléculas, generalmente proteicas, que se encuentran ubicadas en las células y que son estructuralmente especificas para una droga cuya estructura química sea similar al mismo. Una vez que la droga llega al

espacio intersticial, y tienen afinidad por estas macromoléculas receptoras, se unen formando un complejo fármaco-receptor Las uniones químicas de las drogas con el receptor, son generalmente lábiles y reversibles Mediante la combinación química de la droga con el receptor, este sufre una transformación configuracional, ya sea por si misma o a través de una inducción de reacciones posteriores con la intervención de los llamados segundos mensajeros, que a su vez origina el efecto farmacológico

Un ejemplo claro es el caso de los receptores muscarínicos M, entre los cuales existen los M1, M2 y M3 basados en criterios farmacológicos; los subtipos m1 a m5 han sido reportados receptores son los sistemas guanililciclasa y las tirosinkinasas (kinasas autofosforilantes de la propia proteína a nivel de residuos de tirosina). Ejemplos son el canal de K+ asociado a receptores colinérgicos muscarínicos (fármacos parasimpáticosmiméticos), el canal de Ca2+ tipo L asociado a receptores -adrenérgicos (fármacos simpáticomiméticos). Ejemplos: Receptor nicotínico, Receptor del GABA, Receptor de glutamato ara NMDA, AMPA y cainato 2. Identifique los posibles mecanismos de interacción entre el fármaco y su receptor. Complejo Fármaco -Receptor = Actividad Biológica. Magnitud de la Respuesta: Proporcional al nº de complejos Fármaco -Receptor Proporcional a la Concentración de Fármaco en la Biofase Afinidad: Capacidad de Unión a un receptor específico: Formación de complejos F-R Actividad: Capacidad de un Fármaco ya unido para activar al Receptor.

3. Establezca el concepto de fármaco agonista, antagonista, agonista parcial y agonista inverso. Termino de interacción

Definición

Agonista

El fármaco se enlaza con el receptor , hay una respuesta

Agonista parcial

El fármaco se enlaza con el receptor , y hay una respuesta disminuida en comparación con la iniciada por el agonista

Antagonista

El fármaco se enlaza con el receptor , pero no hay respuesta . el fármaco impide el enlace de los agonistas

Antagonista competitivo

El fármaco compite con el agonista por el receptor . si se unen , no hay respuesta

Antagonista no competitivo

El fármaco se combina con diferentes partes del receptor y lo inactiva de modo que el agonista no tiene efecto

4. Analice los conceptos de regulación de receptores ¿A qué se llama “up regulation” o regulación en ascenso y “down regulation” o regulación en descenso de receptores? UP REGULATION: la potencia de una droga aumenta si aumenta la concentración de receptores pudiendo ser también homóloga o heteróloga. De cualquier forma para la obtención del 100% de la respuesta máxima no se utilizan el 100% de los receptores, sino sólo un 10 a un 25% de los mismos

En otros casos ocurre lo contrario. Ante la utilización continua o frecuente de fármacos antagonistas, o ante la carencia o ausencia de ligandos agonistas, ocurre un fenómeno de supersensibilidad, llamado también “up regulation” o “regulación en ascenso. En este caso puede ocurrir un aumento del número de receptores disponibles, un incremento de la síntesis de receptores o aumento de la afinidad por los agonistas. También constituye un mecanismo de defensa celular autorregulatoria, para mantener funciones esenciales DOWN REGULATION: la potencia de una droga disminuye la concentración de receptores. Puede ser homóloga (intrínseca) o heteróloga (extrínseca).“down regulation” o regulación en descenso que modula la res puesta celular ante la sobreestimulación y sobreocupación de receptores. Es decir son mecanismos de defensa celular que se desencadenan ante la gran sobreestimulación y sobreocupación de los receptores, y poseen actualmente importantes implicancias terapéuticas. 5. Mencione algunos ejemplos de regulación de receptores y su implicancia en terapéutica. Por lo tanto, la regulación de los receptores debe ser considerada en la actualidad, como un mecanismo importante a tener en cuenta en la respuesta celular a un agonista determinado. En terapéutica farmacológica debemos considerar no solamente el efecto que se desencadenará como consecuencia de la interacción fárm acoreceptor, sino también la autorregulación de los receptores ya que la respuesta farmacológica también depende de este mecanismo. Implicancias Terapéuticas de la Regulación de los Receptores La regulación de los receptores puede tener en el futuro importantes aplicaciones terapéuticas. Un ejemplo de lo manifestado es la reciente incorporación del agente BUSERELIN, un análogo del factor de liberación de gonadotrofinas (GRF) que se utiliza actualmente para el tratamiento del carcinoma de próstata avanzado (inoperable). El 80% de los carcinomas prostáticos, tienen dependencia hormonal, es decir que tendrán una respuesta favorable ante la privación o la supresión de la testosterona. El GRH secretado por el hipotálamo estimula la síntesis y liberación de las gonadotrofinas foliculoestimulante y luteinizante. Estas hormonas en los testículos estimulan la producción de testosterona. El GRH se fija a receptores de membrana en células hipofisarias activando la síntesis y liberación de gonadotrofinas pero es inmediatamente degradado y el efecto desaparece muy rápidamente. En cambio el Buserelín que es un análogo del GRH se fija a los receptores durante un tiempo prolongado ya que es resistente a la degradación enz imática. El estímulo persistente que se origina sobre los receptores, produce una intensa liberación inicial de gonatrofinas y el desarrollo de “down regulation” de los receptores de un nivel tal que determina la desaparición de los receptores de la membrana de las células hipofisarias. La administración continuada del bus erelin determina así la supresión de la secreción de gonadotrofinas y por lo tanto de testosterona, efecto este útil en la terapéutica del carcinoma de próstata. La administración continua de Buserelín mantiene por “down regulation” la situación creada, anulándose la secreción hormonal androgénica que es el efecto deseado. Debe considerarse que durante los primeros 10 días de tratamiento con buserelín, se producirá por el contrario un aumento de la

secreción de gonadotrofinas y testosterona por estimulación de los receptores hipofisarios y posteriormente una supresión de esas hormonas por el mecanismo mencionado. 6. ¿Cómo actúan los fármacos que no median su acción por medio de receptores? Cite ejemplos y los mecanismos. Otros mecanismos de Acción no mediados por receptores 1) Efectos sobre enzimas: Algunas drogas actúan modificando reac ciones celulares que son desarrolladas enzimáticamente, interaccionando sobre dichas enzimas. En tal sentido es muy común el desarrollo de Inhibición enzimática como mecanismo de acción de muchas drogas. Las siguientes enzimas son importantes en lo que respecta a mecanismos de acción por estas drogas: Acetilcolinesterasa: Es inhibi da en forma reversible por la neostigmina, fisostigmina y otros agentes, desencadenándose efectos parasimpaticomiméticos que son útiles en determinadas situaciones patológicas (íleo paralítico o atonía intestinal postoperatoria, por ej.). Esta enzima puede ser inhibida también en forma irreversible por los com puestos organofosforados siendo este el mecanismo de la intoxicación por organofosforados. Aldehído deshidrogenasa: Es una enzima inhibida por el disulfiram, un disuasivo alcohólico. (Esta enzima también es inihibida por la cefoperasona y el metronidazol). Al inhibir la enzima que cataliza la reacción que transforma el acetaldehído en ácido acético y agua, se acumula entonces acetaldehído provocando síntomas y signos muy molestos. El acetaldheido se forma por acción de otra deshidrogenasa sobre el alcohol o etanol. Transpeptidasa bacteriana: Resulta inhibida por las penicilinas y las cefalos porinas. La transpeptidasa es indispensable para la síntesis de la pared bacteriana (en la etapa final de la síntesis). Al interferirse la síntesis de la pared bacteriana, como el medio intracelular bacteriano es muy hipertónico ingresa líquido a la célula bacteriana, se producen protoplastos y finalmente destrucción bacteriana. Así la penicilina es finalmente bactericida. Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa: Esta enzima es inhibida por las drogas analgésica, antipiréticas o antiinflamatorias no esteroideas como la aspirina indometacina, etc.inhibiéndose la síntesis de prostaglandinas, autacoides reponsables de la inflamación dolor y fiebre. Fosfolipasa A2: Esta enzima es inhibida por los Glucocorticoides y de esta manera se evita la producción de prostaglandinas y leucotrienes, que son los responsables de la inflamación, broncoconstricción, etc. Monoaminoxidas(MAO): Importantísima enzima que interviene en la metabolización de las catecolaminas, produciendo metabolitos de aminados. Es inhibida por las IMAO, psicofármacos antidepresivos o por los neurolépticos; tranquilizantes mayores DOPA-decarboxilasa: Enzima necesaria para la transformación de dopa a dopamina. La dopadecarboxilasaes inhibida por la Carbidopa y la Benzerazida, útiles en la enfermedad de Parkinson. Tirosina -hidroxilasa: Enzima necesaria para la transformación de la tirosina (hidroxifenilalanina) en DOPA (dihidroxifenilalanina) y así continúa la síntesis de catecolaminas. Es inhibida esta enzima por la alfa-metil tirosina provocando efectos simpaticolíticos.

Dihidrofolicoreductasa: es inhibida por trimetoprima, que así tiene una acción secuencial potenciando la acción de las sulfonamidas sobre la síntesis del ácido fólico necesario para bacterias sens ibles. ATPasa Na+k+ cardíaca : Esta enzima es inhibida por los digitálicos o agentes cardiotónicos, siendo este uno de los efectos res - ponsables de la acción inotropica positiva que presentan los digitálicos. ATPasa de H+: La bomba de hidrogeniones de la mucosa gástrica es inhibida por el omeprazole, de este modo este agente actúa como antisecretor gástrico, siendo de utilidad para el tratamiento de la úlcera gástrica. 2)Acción de Drogas dependientes de sus Propiedades FísicoQuímicas no específicas: a)Drogas que actúan por sus propiedades osmóticas: Manitol: Diurético osmótico, expansor plasmático. b) Radioisótopos y material radiopaco. c) Agentes quelantes: Son agentes que desarrollan fuertes uniones con algunos cationes metálicos. Por ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo produciendo quelación y de esta manera se eliminan es tos agentes en caso de intoxicación con los mismos. 3) Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedrina, Amfetamina: Producen desplazamiento del pool móvil de catecolaminas, desde el axoplasma al espacio intersináptico. Guanetidina, Reserpina: Producen depleción de catecolaminas. Mecanismos de acción no mediados por receptores: Efectos enzimáticos Efectos osmóticos Radioisótopos Quelación Efectos indirectos 7. ¿A qué se denomina acción farmacológica de una droga y a qué mecanismo de acción? Diferencien los conceptos. Cuando un fármaco es administrado, este va a actuar sobre una función determinada modificandola, para ello interactua con receptores celulares; a eso se le denomina acción de un fármaco, un ejemplo de acción sería la acción sobre el centro termoregulador que puede producir un fármaco antipirético La acción farmacológica es el resultado del acoplamiento y de la interacción molecular que se produce entre el fármaco y el receptor, esta puede ser de: estimulación, depresión, inhibición o reemplazo. Para que un fármaco realice la acción farmacológica es necesario que alcance los receptores adecuados y no solo esto sino que los alcance en concentración adecuada. En base a esto podemos hablar de fármacos de acción local o farmacos de acción sistémica o generalizada. Cuando hablamos de acción local, entendemos aquella que se produce en el lugar donde se administra el fármaco, mientras que una acción sistémica hace mención a la acción del fármaco una vez que es absorbida y distribuida por la sangre 8. ¿A qué llamamos tolerancia y taquifilaxia?

Se denomina taquifilaxia a la necesidad de consumir dosis cada vez mayores de una droga para conseguir los mismos efectos que se consiguieron inicialmente. Es un efecto que presentan muchos fármacos porque el organismo potencia sus mecanismos de degradación de la sustancia, pero a las drogas se añade un fenómeno de ‘tolerancia’ psicológica. La taquifilaxia se encuentra dentro de los fenómenos de desensibilización celular, que ocurre debido a una estimulación farmacológica prolongada en el tiempo. Estos sistemas pueden ser heterólogos si la célula se desensibiliza debido a que el receptor del fármaco se separa del sistema de transducción de la señal, u homólogos, si el motivo de la desensibilización reside en la estructura molecular del receptor. Así, encontramos al "down regulation", a la tolerancia y a la taquifilaxia. Esta desensibilización tiene un efecto de corta duración, a diferencia de la tolerancia y el "down regulation" Tolerancia: disminución de la intensidad de la respuesta a un fármaco cuando se repite la misma dosis. Se tendrá que aumentar la dosis del fármaco para mantener un efecto inicial. Es un mecanismo de adaptación del organismo. Hay posibilidades de aparición a la dependencia. Se confunde con aceptación. Las causas principales de aparición de tolerancia son: a) causas farmacodinámicas: aparece por fenómenos de desensibilización. Es un fenómeno a nivel celular. b) causas farmacocinéticas: aparece como consecuencia de modificaciones de los procesos farmacocinéticos que condiciona que llegue menos fármaco al organismo diana. ej. aumento del sistema metabólico: si un fármaco (autoinductores enzimáticos) induce a las enzimas que lo metaboliza, aumenta la metabolización y aparece tolerancia. Taquifilaxia: tolerancia desarrollada rápidamente. Aparece a las pocas tomas de administración del fármaco (y cada vez el efecto es menor). ej. fármacos cuya acción consiste en liberar el contenido celular. Si la capacidad de formar esa sustancia celular es lenta, al administrar de nuevo el fármaco no va a tomar el mismo efecto porque existe poca sustancia intracelular. Esto ocurre en sinápsis nerviosas con los fármacos que inducen la liberación de neurotransmisores en el elemento presináptico. La tolerancia es también conocida como neuroadaptacion El concepto de tolerancia también conocido neuroadaptación hace referencia al proceso mediante el cual se reduce la capacidad de reacción del organismo a una droga, en otras palabras es un proceso de adaptación más bien forzada, en la cual el cuerpo de un adicto lucha por mantener un equilibrio interno u homeostasis, el cual se da como consecuencia de los múltiples cambios intrínsecos que sufre el organismo, esta búsqueda de un equilibrio interno no solo se da como producto del consumo de sustancias psicoactivas, el mantenimiento de un equilibrio interno se da incluso antes del consumo de cualquier sustancia, ya que dicho equilibrio es sinónimo de salud o bienestar, partiendo de esta premisa la homeostasis al consumir sustancias psicoactivas es inevitable, sin embargo el proceso de neuroadaptación

generado por el consumo de una sustancia psicoactiva, no tendrá a desarrollarse a la misma velocidad que se desarrolla para otra sustancia, de igual manera esta no será igual para todos los consumidores debido a que para que este proceso se lleve acabo entraran a participar diferentes variables o elementos tales como el genero, antecedentes médicos, psiquiátricos, psicológicos, familiares, etc.. TAQUIFILAXIA * La taquifilaxia es la tolerancia de desarrollo rápido, este proceso se ve determinado por la "persistencia" que presentan determinadas sustancias como por ejemplo las anfetaminas, las cuales después de su consumo se mantendrán en el espacio intersinaptico existente entre dos o más neuronas, dando como consecuencia el alertagamiento de su proceso de absorción, lo cual hace creer al organismo que se encuentra recibiendo dosis continuas, de ahí que este proceso de tolerancia se desarrolle tan rápido