Capitulo 44 - Neoplasia Cervical Y Carcinoma

CAPITULO 44 - NEOPLASIA CERVICAL Y CARCINOMA El carcinoma cervical sirve como modelo de cáncer “controlable”, controlable en el sentido de (a) lesión precursora identificable (neoplasia cervical intraepitelial, CIN), con una historia natural de progresión usualmente baja hasta cáncer cervical declarado, (b) test de screening poco costoso y no invasivo (raspado PAP) que puede ser aumentado con tests adjuntos tales como tipificación de HPV DNA seguimiento del diagnóstico, y (c) tratamientos simples y efectivos de la lesión precursora (crioterapia, ablación por laser, excisión electroquirúrgica de giro (LEEP), y biopsia de cono de cuchillo fría), con tasas elevadas de cura. Debido a que es posible identificar y tratar la lesión precursora asintomática, previniendo entonces la progresión hacia el cáncer del cérvix, el cáncer de cérvix es ahora la segunda en vez de ser la primera enfermedad maligna de mujeres en los países desarrollados. La mejora en el tratamiento del cáncer cervical ha ido mas allá de las lesiones precursoras. Tasas de curación de hasta el 90% son vistas en la etapa temprana de la enfermedad (Estadíos IA1 y IA2), y se ve incremento en la expectativa de vida en la enfermedad de estadío avanzado. El efecto gratificante de estas intervenciones es gráficamente visto en la caída de la tasa de mortalidad por cáncer cervical comparada con la de carcinoma de ovario, en la que no se pueden identificar lesiones precursoras

(Figura 44.1) Tasa de muerte ajustada a la edad para el cáncer cervical en USA (19301996) Tasa por 100000 población femenina Año Ciertos factores epidemiológicos relacionados a la neoplasia cervical son significativos (Tabla 44.1). De los factores listados, se debe tomar nota especial en aquellos relacionados a relaciones sexuales tempranas con múltiples parejas; el rol de l hábito de fumar, factores masculinos, incluyendo a la pareja “de alto riesgo”, paciente inmunológicamente comprometidos (aquellos recibiendo terapia inmunosupresora y aquellso infectados con el virus del HIV); y exposición al papiloma virus humano (HPV)

Tabla 44.1 Factores potenciales en la neoplasia cervical Características epidemiológicas • Actividad sexual temprana • Parejas sexuales múltiples • Embarazo temprano • Factores masculinos: “pareja de alto riesgo” • Status socioeconómico, raza • Infección venérea Otros factores • Status inmune • Anticonceptivos orales • Tabaco • Exposición a DES intrauterino Relaciones virales • Papilomavirus

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL PATOLOGÍA: LA UNIÓN ESCAMOCOLUMNAR El entendimiento de la patofisiología del CIN y su asociación con la unión escamocolumnar (SCJ) y zona de transformación (TZ) de la cérvix, provee de la base para el screening de PAP cervical, colposcopía diagnóstica, y el tratamiento de CIN. A medida que el útero y el cérvix crecen durante la pubertad y adolescencia, , el SCJ original “da su estirón, o evierte de su posición justo dentro del orificio cervical a una posición en la superficie cervical agrandada. En este proceso, el tejido endocervical columnar original también se desarrolla hacia la superficie cervical. Esta área es expuesta a secreciones vaginales, irritantes y a un entorno hormonal cambiante. El proceso de metaplasia escamosa se inicia en el SCJ nuevo. El área entre las SCJs antiguas y nuevas, donde la metaplasia escamosa ocurre, es llamada la zona de transformación. En los años de menopausia, en útero y el cérvix nuevamente disminuyen de tamaño y la nueva SCJ se posiciona en dirección de abajo arriba en el canal endocervical, con frecuencia fuera del contacto visual (Figura 44.2). Aproximadamente 95% de neoplasia intraepitelial escamosa ocurre dentro de la zona de transformación.

Figura 44.2 Unión escamocolumnar (SCJ) y zona de transformación. (A) antes de la pubertad y adolescencia, el SCJ original se encuentra a o casi por encima del orificio externo, siendo el epitelio escamoso original por fuera y el epitelio endocervical columnar original, por dentro. (A1) representación tridimensional del SCJ original. (B) a medida que el cérvix madura y crece, el SCJ crece hacia fuera, seguido por el epitelio columnar endocervical, el cual está ahora expuesto a la vagina y sus contenidos. (C) a medida que el tejido endocervical es expuesto y está bajo la influencia de los niveles hormonales maduros, ocurre el proceso de metaplasma escamosa, con nuevo SCJ formándose hacia adentro desde el tejido antiguo. El área que se encuentra en medio es la zona de transformación, que es el sitio de

esta metaplasia escamosa. (C1) representación tridimensional del SCJ maduro, mostrando islotes de epitelio columnar (1) quiste nabothian (2), aberturas gladulares (3) y epitelio metaplásico (4). (D) en la menopausia, el proceso se revierte, y nuevo SCJ crece hacia adentro para descansar a , o encima del orificio cervical, con frecuencia fuera de la visualización directa. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de neoplasia cervical y cáncer es el papilomavirus humano (HPV). De los 80 tipos aproximados, alrededor de 30 pueden infectar el tracto anogenital, y alrededor de 15 están asociados con neoplasia cervical y cáncer. Los tipos de HPV de alto riesgo, 16, 18, 31, 33 y 454, son los más importantes en este tema, siendo los tipos de bajo riesgo, 6 y 11, asociados con verrugas anogenitales (condiloma acuminata), y neoplasia intraepitelial cervical de bajo grado. Cuando el HPV de ADN de doble hebra infecta las células en reproducción de la capa basal celular y no se integran en el genoma del huésped, se producen viriones enteros encapsulados que se conocen morfológicamente como “koilocitos”. Sin embargo, cuando el HPV es integrado en el ADN, la expresión de los genes reguladores de las células puede estar alterada, llevando a la transformación de estas células a lesiones intraepiteliales o carcinoma. Debido a que la infección por HPV es mucho más común que la neoplasia intraepitelial cervical o carcinoma, es posible que muchos y aun no totalmente identificados factores ambientales actúen como cofactores. Una mayor incidencia de infección por HPV y progresión de neoplasia intraepitelial, es vista en pacientes inmunocomprometidos, incluyendo aquellos infectados por el HIV, así como aquellos que son receptores de transplante de órganos, que presentan insuficiencia renal crónica o una historia de linfoma de Hodgkin o terapia inmunosupresora por otras razones. Otro factor es el tabaco, que se asocia a un 50% de riesgo mayor de desarrollar carcinoma cervical. Evaluación de ADN de HPV está siendo actualmente usada con una mayor frecuencia, con tests más precisos siendo introducidos regularmente. El test puede ser utilizado como un test coadyudante en el grupo de Células Escamosas Atípicas de Significancia Indeterminada (ASC-US). Pacientes que tienen un Paps ASC-US y son DNA-HPV negativos para tipos virales de alto riesgo pueden ser seguido en forma rutinaria, mientras que aquellos positivos para tipos de alto riesgo de HPV son referidos para colposcopía. Pacientes con bajo grado de lesión intraepitelial escamosa (LSIL) y lesion intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL), los Paps no se benefician del test DNA HPV debido a que el 83% de pacientes LSIL son positivos para HPV, y más del 90% de pacientes con HSIL son positivos para HPV. El desarrollo de una vacuna efectiva contra el papilomavirus se encuentra actualmente bajo estudio. La FDA se encuentra actualmente evaluando una vacuna contra las cepas 16, 18, 6 y 11 de HPV. SCREENING, LA PRUEBA DE PAP. A inicios de los 40s y antes, el cáncer cervical era usualmente diagnosticado a una etapa avanzada, con una morbilidad y mortalidad sustancial, comparado con la que se podría obtener a partir de un diagnóstico temprano El diagnóstico era hecho por biopsia de una paciente sintomática (muestra histológica: síntomas tal como sangrado, dolor, masa cervical). El médico griego George Papanicolau razonó de que el diagnóstico durante el intervalo asintomático relativamente prolongado antes de que las lesiones alcancen una etapa avanzada podría mejorar la desoladoras respuestas que se obtenían en aquellos tiempos. Con una gran visión, Papanicolau propuso que el examen de células raspadas del cérvix podría facilitar la exactitud y un diagnóstico más temprano. El uso de citología exfoliativa como test de screening se transformó en la prueba de Pap. La prueba de Pap representa una de las historias más dramáticas de éxito en la historia de la medicina. Las células son raspadas del exocérvix y endocérvix mediante una espátula y varios cepillos. Estas células son luego diseminadas en un portaobjetos y fijadas con un spray citológico, o llevadas a un medio líquido, a partir del cual las células son

separadas y evaluadas. La citología basada en líquido también permite evaluar el fluido para detectar DNA HPV hasta 3 semanas después del estudio, mientras que especímentes HPV separados deben ser obtenidos al momento de la prueba de Pap si es que se utiliza el portaobjetos. Los especimenes citológicos son leídos y reportados por citopatólogos. Recientemente, se han introducido dispositivos que permiten la evaluación automatizada de pruebas de Pap. Al momento su uso no es para la evaluación primaria de Pap, sino para reevaluar grandes números de slides previamente evaluados, como una medida de control de calidad.

CLASIFICACIÓN DE PRUEBAS DE PAP A lo largo de años, las pruebas de Pap han sido clasificadas con diversos sistemas. La clasificación Bethesda 2001 es la actualmente recomendada e incluye sugerencias de manejo revisadas (ver tablas 44.2, 44.3 y 44.4). La base de todas las clasificaciones, incluyendo la de Bethesda 2001, es la posibilidad de la progresión de lesiones precursoras a lesiones más avanzadas y eventualmente a carcinoma cervical, y en consecuencia, la ventana de oportunidad para el diagnóstico y tratamiento en la etapa de precursor asintomática, donde las respuestas son buenas. Más de 50 millones de mujeres se someten a Papanicolau al año en los Estados Unidos. Aproximadamente, 7% de estas mujeres se les diagnosticará un Pap anormal. El más reciente sistema de clasificación de Bethesda fue incorporado en las pautas desarrolladas por 121 expertos en el diagnóstico y manejo de precursores del carcinoma cervical, y fue publicado por la American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) por Wright et al, en JAMA 2002. La clasificación Bethesda 2001 (Tabla 44.2) destaca los diversos resultados posibles del Pap. La tabla especifica metodologías aceptadas de reportar los resultados de Pap y provee de una interpretación de los hallazgos. Esta categorización permite opciones de manejo definidas relacionadas a los resultados iniciales del Pap. La sección de interpretación de resultados de Bethesda 2001 es la sección más sustancial del reporte y contiene 3 secciones: Primera, Negativo para lesiones intraepiteliales o malignidad. Esta sección también contiene discusiones de hallazgos asociados con enfermedades infecciosas (La subsección de Organismos), y otros hallazgos (la subsección de otros hallazgos). La segunda es Otro, que incluye el hallazgo de células endometriales en una mujer por encima de 40 años de edad. Resulta controversial si es que es recomendable evaluación adicional, debido a la posible asociación con carcinoma endometrial, carcinoma tubal, y carcinoma ovárico. La tercera es la sección crucial que trata sobre las anormalidades de células epiteliales. Las células escamosas comprenden de 90ª 95% de anormalidades de células epiteliales y es reportado en la sección de Células Escamosas en 4 categorías. Células escamosas atípicas (ASC) deberían comprender aproximadamente 5% o menos de los Paps y está definida como cambios citológicos sugerentes de lesión intraepitelial escamosa que es cualitativamente o cuantitativamente insuficiente para una interpretación definitiva. La clasificación ASC está dividida en 2 grupos: células escamosas atípicas de significancia indeterminada (ASC-US) y la última, células escamosas atípicas, que no pueden excluir lesión intraepitelial escamosa de alto grado (ASC-H). La importancia de esta división radica en establecer cuanta evaluación y manejo está garantizado. En general, la ASC-H garantiza la evaluación colposcópica, mientras que la ASC-US presenta varios manejos apropiados. La sección de interpretación de resultados de Bethesda 2001 continúa con 3 secciones que tratan de anormalidades celulares más claramente identificadas. La primera es la LSIL, que generalmente abarca células a partir de lesiones que van a demostrar en la evaluación histológica que se trata de lesiones asociadas a HPV, displasia leve, o neoplasia-1 intraepitelial cervical. La segunda es la HSIL, que generalmente abarca células a partir de lesiones que han demostrado en la evaluación histológica que se trata de displasia moderada a severa, neoplasia -2 o

-3 intraepitelial cervical, o carcinoma in situ. Se ha provisto también de una subclasificación, HSIL, con aspectos que indican sospecha de invasión. El grupo final es de carcinoma de células escamosas, con células consistentes con la exfoliación de carcinoma cervical plenamente establecido. La sección de Interpretación/Resultados de Bethesda 2001 concluye con una sección señalando al 5 a 10% de anormalidades de células epiteliales que son células glandulares. La importancia de la prueba de Pap con estas anormalidades es desproporcionada a su número debido a que aproximadamente 40% son encontradas en evaluación asociada con lesiones intraepiteliales escamosas, 6% con adenocarcinoma in situ, y otro 6% con carcinoma declarado. Esta clasificación reviste de especial importancia para mujeres sobre los 35 años de edad, ya que la mayoría de cánceres en este grupo de edad son de origen endometrial. Hay 4 subsecciones. La primera consiste de células endocervicales atípicas ( ya sean no especificadas o neoplásicas), células endometriales atípicas, o células glandulares atípicas ( ya sean no especificadas o neoplásicas, o probablemente AIS (adenomarcinoma in situ)). La segunda es adenocarcinoma endocervical in situ (AIS). La tercera es adenocarcinoma, ya sea endocervical, endometrial, extrauterino (tubal, ovárico, otro), o no especificado (NOS). La cuarta es otros, que abarca células que pueden ser de orígen tubal o ovárico. Al momento, la tipificación de DNA HPV no se ha hallado que sea de similar valor como en la ASC, aunque esto puede cambiar con la adquisición de información adicional.

Tabla 44.2 El reporte de examen de Papanicolau, Bethesda 2001

Tipo de muestra Indica prueba convencional (Pap) vs. Estudio basado en líquido vs otro Categorización general (Opcional; información también presente en Interpretación/Resultados) Negativo para lesión intraepitelial o malignidad Otra anormalidad de células epiteliales APTITUD DEL ESPÉCIMEN Satisfactoria para evaluación

Incluye si es que componentes endocervicales/zona de transformación están presentes o ausentes Incluye otros indicadores de calidad ( por ejm inflamación, sangre parcialmente oscura, etc)

Insatisfactoria para evaluación

Indica la razón del porque de la toma de muestra fue insatisfactoria (ya sea sin procesamiento o luego del procesamiento)

Interpretación/Resultado Negativo para lesión intraepitelial o malignidad Organismos tricomonas vaginalis Organismos micoticos morfológicamente consistentes con Candida sp Tamizaje florar sugiriente de vaginosis bacteriana Bacterias morfológicamente consistentes con Actinomyces sp Cambios celulares asociados con virus herpex simple Otros hallazgos no neoplásicos Cambios celulares reactivos asociados con inflamación, radiación o dispositivo anticonceptivo intrauterino. Status de células glandulares posthisterectomía, atrofia Otros Células endometriales en mujeres ≥ 40 años de edad. Especifica si es negativo para lesión intraepitelial escamosa

Anormalidades epiteliales

de

células

---------------------------------------------CELULAS ESCAMOSAS

No hay evidencia celular de neoplasia

Células escamosas atípicas --- de significancia indeterminada (ASCUS). (Abarca células sugerentes de SIL) --- no puede excluir HSIL (ASC-H) Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL) Abarca: displasia HPV/suave/CIN-1 Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL) Abarca displasia moderada a severa, CIS/CIN-2, y CIN-3 --- con aspectos sospechosos de invasión Carcinoma de células escamosas CELULA GLANDULAR Atípica  células endometriales (NOS especifica en comentarios)  células endometriales (NOS especifica en comentarios)  células glandulares (NOS específica en comentarios)

o o o

Atípica --- células endocervicales, a favor de neoplasia --- células glandulares, a favor de neoplasia Adenocarcinoma endocervical in situ Adenocarcinoma --- endocervical --- endometrial --- extrauterino --- de algún modo no especificado (NOS) Otros neoplasmas (especificar)

malignos

Revisión automatizada

Test auxiliar Notas educacionales y sugerencias

Si el caso fuera examinado por dispositivo automático, especificar el dispositivo y el resultado Descripción breve de métodos de evaluación y resultados, a ser fácilmente entendidos por el Médico Las sugerencias para la educación de la paciente deberían ser consistentes con otros lineamientos sstándar.

Tabla 44.3 Comparación de Convenciones Descriptivas de la prueba de Pap CIN = neopplasia intraepitelial cervical, CIS = carcinoma in situ; HPV papilomavirus humano; WBCs = glóbulos blancos; ASC-US = células escamosas atípicas de sgnificancia indeterminada; ASC-H = células escamosas atípicas, no pueden excluir HSIL; LSIL = lesión intraepitelial escamosa de bajo grado; HSIL = lesión intraepitelial escamosa de alto grado EVALUACIÓN DE PRUEBAS PAP ANORMALES (VER TABLA 44.4) La evaluación de células escamosas atípicas es desafiante debido a la imprecisión con las que ellas son clasificadas y con la información con frecuencia conflictiva acerca de su evaluación apropiada y tratamiento. Paps ASC-US tienen una chance de 3 a 10% de esconder una lesión de mayor grado y se encuentran asociadas con una sustancial falta de reproducibilidad de la clasificación por si misma. ASC-US puede ser manejada ya sea por repetición de citología en 4 a 6 meses, colposcopía inmediata, o evaluación de HPV. El último método es el método preferido ya que evitará la práctica de la colposcopía en más del 40% de pacientes y permitirá el seguimiento en 1 año si la prueba de HPV resultara negativa. Mujeres menopáusicas con estos resultados de Pap pueden presentar un componente atrófico, incluso con terapia sistémica de reemplazo de estrógenos, de modo que a terapia intravaginal con estrógenos y la repetición de Pap pueden ser un manejo apropiado. Del mismo modo, la inflamación asociada con infección intravaginal puede ser apropiadamente manejada por tratamiento y repetición de Pap. Mujeres inmunosuprimidas con ASC-US son evaluadas de la mejor manera con colposcopía. La ASC-H es evaluada por colposcopía debido a la mayor probabilidad de lesiones

CIN 2-3 (reportadas en una incidencia desde el 24 a 94% de casos), o más, comparado a ASC-US. Aproximadamente de 1.6% a 7.7% de Paps son reproductivamente clasificados como LSIKL. Alrededor de 15% a 30% de estos presentarán CIN 2-3 en la biopsia. Aproximadamente 50% de pacientes con CIN 1 regresionarán a valor negativo, 30% persistirán como CIN-1, y solo 10% progresarán a CIN de mayor grado. También, incluso si el CIN-1 progresa a CIN de mayor grado, el tratamiento y tasas de curación serán similares a la de CIN de bajo grado. Las pautas de ASCCP recomiendan colposcopía con biopsias directas, ya que parecen ser apropiadas para el manejo de LSIL. La evaluación de anormalidades de células epiteliales escamosas reportadas como HSIL y carcinoma, es relativamente exacta, involucrando colposcopía y biopsia dirigida o cotización, muestreo endocervical y en algunos casos, muestreo endometrial. Esto es debido a la posibilidad de una lesión más severa o la progresión de lesiones existentes es elevada. El fin de la evaluación es determinar si es que un cáncer invasivo o una lesión pre invasiva de alto grado. Con evidencia de invasión, la conización está generalmente indicada si la profundidad de invasión es < 3 mm o si la profundidad de la invasión no puede ser determinada, mientras que el tratamiento para el cáncer se instituye si se determina que la profundidad de invasión es > 3 mm. Anormalidades de células glandulares comprenden < 0.5% de las anormalidades de células epiteliales. Su apropiada evaluación es especialmente importante debido a su asociación con lesiones precursoras escamosas y glandulares y carcinoma. AGC es ahora dividido en tres grupos separados de clasificación: AGC de algún modo no especificado (células endocervicales, endometriales, o glandular), AGC que favorece neoplasia, y AIS (carcinoma endocervical in situ). Todas las mujeres con AGC de cualquier variedad deberían efectuarse colposcopía y muestreo endocervical, sin tener en cuenta la clasificación. Se recomienda colposcopía y curetaje endocervical para todos los tipos de AGC. CIN II-III, AIS, o cáncer invasivo confirmados por biopsia, han sido hallados de 9 a 41% de mujeres con citología AGC NOS, comparado con el 27 a 96% de mujeres con citología de AGC que favorece neoplasia. La citología AIS está asociada con un alto riesgo de mujeres que presentan ya sea AIS (48% a 69%) o adenocarcinoma cervical invasivo (38%). Se recomienda colposcopía y ECC para mujeres de todas las categorías de AGC con la advertencia de que mujeres con células endometriales atípicas deberían efectuarse una biopsia endometrial. Las biopsias endometriales deberían ser desarrolladas en conjunción con colposcopía en mujeres mayores de 35 años con AGC y mujeres más jóvenes con AGC que presenten sangrado inexplicable o AIS. Los datos son insuficientes para permitir una evaluación de evaluación de DNA HPV en el tratamiento de mujeres con AGC o AIS. El tratamiento recomendado para AGC que favorece neoplasia o AIS es una conización excisional. La elección del tipo de conización es controversial, pero la preponderancia de evidencia soporta la conización fría sobre la excisión electroquirúrgica de giro debido a la distorsión térmica de posibles anormalidades celulares glandulares. La excepción a la recomendación del procedimiento excisional cervical es para mujeres con el diagnóstico de carcinoma invasivo demostrado por la biopsia o muestreo endocervical. Estas pacientes requieren tratamiento individualizado por un ginecólogo oncólogo.

Tabla 44.4 Evaluación de anormalidades de células epiteliales-Clasificación de Bethesda 2001 CELULA ESCAMOSA ASC-US colposcopía

test de DNA HPV Si fuera positivo para DNA HPV de alto riesgo, Si fuera negativo, se puede repetir Pap en 12 meses Colposcopía La repetición de Pap es aceptable pero no recomendada Repita Pap cada 3-4 meses hasta que se den tres

valores intraepitelial

estrógenos, cada negativo, regresar

Negativos

consecutivos

para

lesiones/malignidad

Escamosa. Circunstancias especiales Mujeres menopáusicas,

crema

intravaginal

Noche por 3-6 semanas, luego repita el Pap. Si es Repita en 3-4 meses y si de nuevo es negativo, puede A los Pap de rutina, si es positivo, colposcopía Infecciones/inflamación severa; aceptable tratar

infección y 4 meses rutina, si

ASC-H LSIL

general

de

de

la

Repetir el Pap en 3-6 semanas; si negativo, repetir en 3Y si de nuevo es negativo, puede regresar a Paps de Es positivo, colposcopía. Mujeres inmunosuprimidas: colposcopía colposcopía Colposcopía Con seguimientos de Paps Con tratamiento y luego seguimiento con Paps Se recomienda colposcopía si: Lesión de alto grado/displasia/CIN 2 ó 3/CIS previa (tratada o no tratada) ACS-US, LSIL/HSIL previa, sin historia de terapia Incapacidad de hacer seguimiento a paciente Paciente postmenopausica sin atrofia Fuerte historia familiar de carcinoma cervical o de Genitales inferiores Historia de hábito de fumar fuerte Repita el Pap (si la colposcopía no es el esquema Y ninguna de las indicaciones para la colposcopía está Presente. Repita el Pap cada 4-6 meses con regreso al screening Rutina luego de 3 Paps consecutivos sin evidencia de Neoplasia intraepitelial o carcinoma y derivación a Colposcopía si cualquiera de los Paps muestra evidencia De estas anormalidades.

HSIL

Colposcopía con ECC y biopsia dirigida de la mayoría

De lesiones anormales, determinadas por colposcopía HSIL con aspectos Sospechosos de invasión

Colposcopía con ECC y biopsia dirigida de la mayoría De lesiones anormales, determinadas por colposcopía

Células escamoss

Colposcopía con ECC y biopsia dirigida de la mayoría De lesiones anormales, determinadas por colposcopía

Células endocervicales Colposcopía, muestreo endocervical Atípicas (NOS o Especificar en comentario) Células endometriales Atípicas (NOS o Especificar en comentario) Células glandulares Atípicas (NOS o Especificar en comentario) Células endocervicales Atípicas, favorecen Neoplasia

Colposcopía, muestreo endocervical, y procedimiento cervical excisional diagnóstico (conización, preferible CKC); excepción: si la histología inicial muestra Carcinoma invasivo, la conización debería postergarse células glandulares atípicas con un tratamiento individualizado por un ginecólogo favorecen neoplasia oncólogo adenocarcinoma endocervical in situ

como se describe arriba

adenocarcinoma como se describe arriba endocervical endometrial extrauterino de otro modo no especificado (NOS) circunstancias especiales AGC ( de cualquier tipo)

muestreo endometrial (muestra endometrial de Pipelle, D&C)

Mujer de más de 35 años de edad Con sangrado vaginal inexplicable Mujer postmenopáusica que no Mantiene terapia de reemplazo Hormonal Repetición de AGC, AGC “favora Ble a neoplasia”, y células Endocervicales atípicas” sugestivo de De AIS, donde la colposcopía, Biopsia cervical, muestreo endo Cervical, y procedimiento Excisional cervical fracasa en una elucidar La fuente de la anomalía celular

Ultrasonido pélvico, scan CT abdominopélvico para evaluar las fuentes no ginecológicas de las células anormales. Mujeres de más de 35 años

otro de

colposcopía y evaluación endocervical, seguido

edad deberían también presentar una evaluación histeroscópica para reducir el riesgo de lesiones endometriales no detectadas. Antes de proceder con esta extensiva evaluación, se recomienda revisión de los slides.

procedimientos apropiados para evaluar el sitio sugerido de orígen (ejm ovario, trompa de Falopio, etc

COLPOSCOPÍA Y CONIZACIÓN CERVICAL La colposcopía es el más común enfoque de manejo cuando se requiere de una evaluación histológica. El colposcopio es un estereomicroscopio binocular con magnificación variable (usualmente H1 a 14) y una fuente de luz con filtros verdes para ayudar en la identificación de vasos sanguíneos de aspecto anormal que pueden estar asociados con neoplasia intraepitelial. Con la colposcopía, las áreas con cambios consistentes con la displasia pueden ser identificados, permitiendo la biopsia dirigida (por ejm, biopsia del área donde es más probable la displasia). Criterios colposcopicos tales como epitelio blanco, patrones vasculares anormales, y lesiones punteadas ayudan a identificar dichas áreas. Para facilitar el examen, la cérvix es lavada con solución de ácido acético al 3 o 4%, la que actúa como desecante de la proteína intracelular, mejorando la visualización de lesiones displásicas. Las lesiones usualmente aparecen con bordes relativamente discretos cerca de la SCJ. La visualización del SCJ entero es un requisito para que el examen colposcópico sea considerado satisfactorio. Si el SCJ no es visualizado en su totalidad o si los márgenes de las áreas anormales no son vistos en su integridad, entonces la evaluación colposcópica se considera “insatisfactoria”, y se indica otra evaluación, tal como la conización cervical. Esta es la primera razón para efectuar la conización: colposcopía insatisfactoria El número de biopsias obtenidas dirigidas colposcópicamente va a varias dependiendo del número y severidad de áreas anormales encontradas. Luego de la evaluación de lesiones identificadas, se efectúa curetaje endocervical (ECC), utilizando una cureta normal, luego seguido por el uso de un cepillo endocervical para reunir células adicionales sacadas pero no atrapadas en el espécimen de la cureta. Estas muestra endocervical es obtenida de modo tal que enfermedad potencial que se encuentre más allá del canal cervical, y que no sea visualizada por el colposcopio, pueda ser detectada. Las biopsias cervicales y ECC son luego enviadas por separado para su evaluación patológica. ECC es positivo para displasia en 5 a 10% de mujeres con exámenes de Pap anormales. Debido a la falta de orientación del tejido a partir de los curteajes endocervicales, el grado de displasia determinado a partir de ellos es difícil de evaluar. Esta es la segunda razón para la conización cervical: ECC positiva. En aproximadamente 10% de las colposcopías con biopsias dirigidas y ECC, se ha observado una discrepancia sustancial entre el Pap y los datos histológicos de la biopsia y ECC (esto es, la biopsia no explica la fuente de de Pap anormal). Si esto ocurriera, se necesita obtener más tejido mediante conización cervical, de modo que la más severa anormalidad pueda ser explicada histológicamente. Esta es la tercera indicación para conización cervical: discrepancia sustancial entre Pap y resultados de biopsia. La conización cervical o la biopsia en cono del cérvix, es un procedimiento quirúrgico menor efectuado bajo anestesia general o local. Usualmente efectuada con escalpelo y tijeras ( conización de cuchilla en frío, CKC) la conización es hoy en día también efectuada con laser o con un alambre de giro caliente, el LLETZ (excisión de giro largo de la zona de transformación), también conocida como LEEP (procedimientote excisión electroquirúrgico de giro). Como se apreció en la figura 33.9, un espécimen en forma de cono es retirado del cérvix, el que va a abarcar la SCJ, todas las lesiones identificadas en el ectocérvix, y una porción del canal endocervical, siendo su extensión dependiente de ya sea el ECC sea positivo o negativo. Debido a que el LEEP utiliza un alambre calentado eléctricamente, ha surgido preocupación acerca del daño térmico en los márgenes del espécimen, oscureciendo la histología. Esto no es usualmente considerado un problema en la evaluación de anormalidades epiteliales escamosas, pero sí puede ser un aspecto sustancial en la evaluación de lesiones epiteliales glandulares, donde las células

anormales en la base de las criptas glandulares puede estar alterada. En casos de anormalidades anormales, CKC puede ser más apropiado. Si los márgenes de la biopsia no están libres de enfermedad, la paciente debería ya sea repetir la conización o un seguimiento minucioso debido a la posibilidad de que permanezca la enfermedad. Si los márgenes son positivos para lesión epitelial de alto grado o carcinoma in situ, el tratamiento más apropiado puede ser la histerectomía, dependiendo de su deseo de embarazos futuros y sus puntos de vista sobre el valor de mantener su cérvix y útero. En adición a los riesgos usuales de cualquier cirugía (sangrado, infección y riesgos anestésicos), la conización presenta los riesgos adicionales de incompetencia cervical ( si el orificio cervical interno está comprometido), y capacidad cervical reducida para facilitar el transporte de esperma debido a la pérdida de glándulas secretoras de mucosidad. Ambas complicaciones pueden contribuir a futuros problemas de fertilidad. Al contrario, en otras mujeres el problema no es la incompetencia cervical, sino la estenosis cervical debido a la escarificación, la cual puede detener el flujo menstrual y llevar a desórdenes de protracción en la labor de parto. TRATAMIENTO El concepto subyacente en el tratamiento de CIN es que la excisión o ablación de la lesión precursora evite la progresión a carcinoma. Debido a que estas lesiones son superficiales y usualmente confinadas a la SCJ visible y fácilmente accesible, técnicas sencillas de oficina son por lo general suficientes. En general, la terapia para el CIN 1 es ya sea la observación con seguimiento de estudios citológicos o ablación local. Para lesiones pre invasivas de alto grado (HSIL, CIN 2 y 3, CIS), la ablación o excisión está generalmente recomendada debido a que una sustancial porción de ella tiene posibilidades de progresa a carcinoma invasivo del cérvix si se deja sin tratar. Los procedimientos ablativos deberían ser usados solo con una colposcopía adecuada y una apropiada correlación entre la muestra de Pap y la biopsia dirigida colposcópicamente La crioterapia es un popular método ambulatorio de CIN usado para tratar CIN de bajo grado (Figura 33.7). El procedimiento involucra la cubierta del SCJ y todas las lesiones identificadas con una sonda de acero inoxidable, la que es luego superenfriada con nitrógeno líquido o gas comprimido (dióxido de carbono o óxido nitroso). El tamaño y forma de la sonda depende del tamaño y forma del cérvix y la lesión a ser tratada. La técnica más común involucra una congelación de 3 minutos seguido por un entibiamiento de 5 minutos, con una congelación repetida de 5 minutos (Figura 44.3). El periodo de entibiamiento entre los dos episodios de congelación permite que el tejido dañado por el primer congelamiento, se vuelva edematoso y se expanda con fluido intracelular. Con la segunda congelación, la arquitectura celular edematosa es recongelada y extiende el área dañada ligeramente a mayor profundidad en el tejido. La curación luego de la crioterapia puede tomar de 4 a 5 semanas debido a que el tejido dañado lentamente se desprende y es reemplazado por epitelio cervical nuevo. Este proceso es asociado con una profusa descarga de líquido, con frecuencia mezclado con restos celulares necróticos. Se puede asumir que el proceso total de curación se ha completado en 2 meses, y usualmente el siguiente seguimiento con Pap es hecho 12 semanas siguientes al congelamiento, para asegurar la efectividad del procedimiento. La tasa de curación para el CIN de bajo grado utilizando esta técnica se aproxima al 90%.

La terapia laser colposcópicamente dirigida puede ser usada para practicar la ablación de lesiones que involucran CIN. Debido a la precisión impartida por la dirección colposcópica del fino rayo de laser así como al control preciso de la profundidad de la ablación disponible, muchos médicos prefieren la ablación con laser a “técnicas menos precisas”. Cada lesión puede ser tratada individualmente, y en adición, se practica la ablación del SCJ entero (ver figura 44.3). Aunque el tratamiento con laser es más sofisticado que el criocauterio, las tasas de curación a largo plazo son similares. Una ventaja de la terapia con laser es que puede ser usada para kesiones intraepiteliales de alto grado debido a que la profundidad de la ablación puede ser ajustada para acomodarse a la extensión de la lesión. La conización, ya sea “por cuchilla en frío” o por LEEP, puede ser usada como una modalidad terapéutica así como para el diagnóstico, e incluso, con frecuencia es utilizada para ambos objetivos simultáneamente. La histerectomía puede estar indicada como una modalidad de excisión en el caso de lesiones no invasivas de alto grado cuando no se desea una futura fertilidad y cuando la paciente es completamente conciente de los riesgos y beneficios de este procedimiento, comparados con las alternativas excisionales o ablativos de menor morbilidad. SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA Luego del tratamiento de anormalidades de células epiteliales no invasivas, ya sea por ablación o excisión, está recomendado practicarse pruebas de Pap cada 4 a 6 meses durante 2 años, con variaciones dependiendo de cada caso. La mayoría de pacientes puede retornar luego a la evaluación anual. Si la Pap practicada resultara anormal, debe ser evaluada de la misma manera como si fuera una nueva Pap anormal. La importancia del seguimiento debería inducirse en la paciente debido al mayor riesgo de anormalidades recurrentes. CARCINOMA CERVICAL Hasta hace casi 20 años, el cáncer cervical era la malignidad ginecológica más común, con un ratio de 2:1 sobre el carcinoma endometrial. Ahora el ratio carcinoma cervical:carcinoma endometrial casi se ha revertido; siendo el carcinoma endometrial casi dos veces más común que el carcinoma cervical invasivo. Aproximadamente 10,000 nuevos casos de carcinoma cervical invasivo son diagnosticados anualmente.

La edad promedio al momento del diagnóstico de cáncer cervical invasivo es de 50 años aproximadamente, aunque la enfermedad puede ocurrir en pacientes muy jóvenes así como en la paciente de edad avanzada. En estudios de seguimiento a las pacientes con CIN avanzado, esta lesión precursora precede al carcinoma invasivo en aproximadamente 10 años. Sin embargo, en algunas pacientes, este tiempo de progresión puede ser considerablemente menor. La etiología del cáncer cervical es HPV en el 90% de casos. Sin embargo, unos poco cánceres cervicales no se encuentran relacionados a HPV. Hay una amplia evidencia de que el CIN avanzado que surge del epitelio escamoso de la zona de transformación cervical con frecuencia progresa a carcinoma cervical de células escamosas invasivo . Estudios que involucran marcadores genéticos han identificado fragmentos de DNA de papilomavirus en las áreas del carcinoma cervical invasivo. Otras asociaciones etiológicas son también similares a aquellas para el CIN, incluyendo factores relacionados al eyaculado masculino, la zona de transformación inmadura, el número de diferentes partners sexuales, y el tabaco. Las pacientes inmunocomprometidas (por ejm pacientes transplantadas o con infección por el HIV) son un grupo especial que parece ser más susceptible a la enfermedad. Aproximadamente 80% de los cáncer cervical son de la variedad de células escamosas, siendo la mayoría de casos restantes adenocarcinomas que surgen de las glándulas endocervicales. También se presentan tres tipos raros cáncer cervical, el carcinoma de células claras, asociado con exposición a dietilestilbestrol (DES) en el útero, sarcoma y linfoma. En general, la evaluación y tratamiento de células escamosas y adenocarcinomas del cérvix es similar. Las discusiones que siguen reflejan esta similaridad y se aplican a estos dos más comunes tipos de cáncer. Las tasas de supervivencia para el carcinoma cervical reflejan la extensión de la enfermedad al momento del diagnóstico. El estadío I presenta >85% de supervivencia a 5 años, mientras que la supervivencia a 5 años para los estadíos II, III y IV son de 50% a 60%, 30% y 5%, respectivamente.

Tabla 44.5 Estadíos clínicos del Carcinoma del cérvix uterino estadí o I IA IA1 IA2 IB II IIA IIB III

IIIA IIIB IV IV A IV B

Características El carcinoma está estrictamente confinado al cérvix ( extensión al cuerpo no debería tomarse en cuenta Carcinoma preclínico Invasión estromal evidente microscópicamente mínima Lesiones microscópicas de no más de 5 mm de profundidad medidas desde la base de la superficie del epitelio o glandular desde la que se origina; la diseminación horizontal no excede 7 mm Los demás casos del estadio I: el cáncer oculto debería ser marcado como “occ” El carcinoma se extiende más allá del cérvix pero no se ha extendido a la pared pélvica: involucra la vagina pero no mas allá del tercio inferior No hay involucración parametrial obvia Involucración parametral ovbia El carcinoma se ha extendido hasta la pared pélvica: en el examen rectal no hay espacio libre de cáncer entre el tumor y la pared pélvica; el tumor involucra al tercio inferior de la vagina; todos los casos con hidronefrosis o riñónes afuncionales deberían incluirse, a menos que estén así por otra causa No hay extensión a la pared pélvica, pero involucra el tercio inferio de la vagina Extensión a la pared pélvica, hidronefrosis o riñón afuncional causado por el tumor El carcinoma se ha extendido mas alá de la pelvis o ha involucrado clínicamente la mucosa de la vejiga o recto Diseminación a órganos pélvicos adecentes Diseminación a órganos distantes

EVALUACIÓN CLÍNICA No existe una presentación histórica para el cáncer cervical. Dos síntomas son frecuentemente asociados con el carcinoma cervical, aunque ambos presentan otras causas más comunes: sangrado postcoital y sangrado uterino anormal. Otros síntomas son determinados por los órganos involucrados a medida que el cáncer se disemina por invasión directa hacia estructuras contiguas y por linfáticos hacia sitios distales de metástasis. Las lesiones visibles del cérvix deberían someterse a biopsia. Las lesiones que deberían ser consideradas para una biopsia inmediata incluyen lesiones exofíticas, friables o sangrantes. Ellas son fácilmente diferenciables de las variaciones normales mas comunes de la anatomía cervical, tales como quistes nabothianos o condilomas. Las pruebas de Pap son algunas veces negativas en esta situación debido a que las células exfoliativas de un cáncer declarado pueden estar tan distorsionadas que resulta imposible su interpretación. Cuando se encuentre una lesión visible, no se necesita efectuar una evaluación colposcópica a menos que los resultados de biopsia directa no confirmen el cáncer. El andamiaje está basado en la Internacional Federation of Gynecology and Obstetrics (FUGO) Clasificación de la Puesta en Escena de 1985 (Tabla 44.5). Esta es una convención basada tanto en la evaluación histológica de la muestra del tumor y sobre el examen físico y de laboratorio para medir la extensión de la enfermedad. Es útil debido a la manera predecible en que el carcinoma cervical se disemina por invasión directa y por metástasis linfática (figura 44.4). La puesta en escena o andamiaje de FIGO está basada en la evaluación clínica con el beneficio de los hallazgos a partir del examen roentgenográfico del pecho, riñones y huesos así como colposcopía, citoscopía, y proctoscopía con biopsias respectivas para confirmar la diseminación del cáncer cervical. Los hallazgos de los scans PET, scans CT, linfangiogramas, arteriogramas, laparoscopía o laparotomía, y de biopsias

radiográficamente dirigidas no son usadas en el andamiaje o puesta en escena clínica de FIGO.

Figura 44.4 Ablación de neoplasia intraepitelial cervical: crioterapia y ablación laser. La ablación laser es una técnica más precisa y puede ser usada para tratar lesiones individuales. En esta ilustración, el laser es usado para definir los bordes del área a ser tratada, luego circunscribe el área “uniendo los puntos”, luego ablaciona el tejido dentro del área definida MANEJO Una vez que se ha hecho la confirmación histológica del carcinoma cervica invasivo, es imperativo referir a la paciente a un oncólogo ginecólogo para la apropiada terapia quirúrgica y/o radioterapia. Los pilares del tratamiento para el carcinoma cervical invasivo incluyen la terapia quirúrgica radical y o irradiación pélvica. En general, la terapia quirúrgica está indicada para la mayoría de pacientes en enfermedad en estadío I y en pacientes seleccionadas en estadío II debido a la extensión limitada y predecible en estas etapas tempranas. La terapia quirúrgica radical incluye histerectomía radical, con el fin de remover toda la enfermedad central ( esto es, enfermedad no solamente en el cérvix por si solo, sino también en toda la zona adyacente parecervical, parametrial, y tejido vaginal). En adición, la erradicación quirúrgica de los nódulos linfáticos locales y regionales es una parte importante de la terapia quirúrgica radical (linfadenectomía pélvica). Si es que el tumor se encuentra o nó en los nódulos linfáticos, su muestreo define en parte la extensión de la enfermedad y la necesidad de terapia adicional, ya sea radioterapia o quizás quimioterapia. Debe

enfatizarse que una histerectomía simple con remoción del cérvix es un tratamiento inadecuado para el carcinoma cervical invasivo. Pacientes con cáncer de estadío IA1 pueden ser tratados con cCKC o histerectomía simple sin evidencia de invasión del espacio linfonodular. En pacientes en estadío IA1 con invasión del espacio linfonodular hasta pacientes en estadío IB1, pueden estar considerados para traqueletomía radical o histerectomía radical. Algunas pacientes en estaío IB2 y IIA pueden ser consideradas para histerectomía radical, aunque esta práctica está perdiendo vigencia en la era de terapia de quimioradiación combinada que se utiliza para estpas más avanzadas de la enfermedad. En mujeres jóvenes que son tratadas quirúrgicamente, se recomienda usualmente la preservación de los ovarios para proveer a la paciente de los beneficios a largo plazo de la secreción endógena de estrógenos. La retención ovárica presenta un riesgo mínimo para la paciente debido a que el carcinoma cervical de células escamosas ráramente se disemina a las estructuras anexas y no estrógenos dependiente. La radioterapia está reservada para pacientes con enfermedad en estadío IB o IIA que son candidatos pobremente quirúrgicos, y para todas las pacientes con enfermedad más avanzada. La radioterapia se administra hoy en día concurrentemente con ya sea cisplatino o cisplatino con 5-fluorouracilo. La base de la radioterapia en la enfermedad más avanzada es la posibilidad de una compromiso nodal regional más extenso. Incluso en enfermedad en estadío III extendida a la pared lateral pélvica, aproximadamente un tercio de las pacientes son curadas con terapia de radiación primaria. Tanto la terapia de rayos externos a altas dosis como la irradiación intracavitaria son usadas para la mayoría de pacientes. Aplicadores intrauterinos e intravaginales conteniendo materiales radioactivos, son colocados para dirigir el tratamiento hacia el útero, cérvix, y vagina, si fuera necesario, y la radiación de rayo externo es aplicada primariamente a lo largo de las vías de extensión linfáticas del carcinoma cervical (Figura 44.5)

Figura 44.5 Patrones de diseminación del carcinoma cervical

Hacia los nódulos linfáticos de la aorta Desde los linfáticos paracervicales hacia el hipogástrico obturador y cadenas linfáticas iliacas comunes Hacia el parametrio y linfáticos paracervicales Afortunadamente, las estructuras no ginecológicas adyacentes, tales como la vejiga y colon distal, toleran la radiación bastante bien. Las dosis de radioterapia son calculadas de acuerdo a las necesidades individuales de cada paciente para maximizar la radiación hacia los sitios del tumor y áreas potenciales de diseminación, al mismo tiempo que minimizando la cantidad de radiación a tejidos adynacente no involucrados. Las complicaciones de la radioterapia incluyen la cistitis y proctitis por radiación, que son usualmente relativamente fáciles de manejar. Otras complicaciones más inusuales incluyen fístulas intestinales o vaginales, obstrucción del intestino delgado, o proctitis o cistitis hemorrágica difícil de tratar. Debe recordarse que el daño de tejido y fibrosis incurrida por la radioterapia progresa en muchos años y que estos efectos pueden complicar los manejos a largo plazo (Figura 44.6a y b)

Figura 44.6 Radioterapia para el carcinoma cervical. (A) aplicadores intravaginales e intrauterinos son insertados para irradiar la cérvix, vagina y útero. (B) radiación de rayo externo es usada a lo largo de las vías de diseminación linfática del tumor

La mayoría de autoridades creen que la excisión quirúrgica radical y linfadectomía pélvica ofrecen distintas ventajas sobre la terapia radioactiva para la enfermedad en etapas más tempranas. Estas incluyen el potencial de preservación de la función ovárica en mujeres jóvenes, preservación de la función sexual, y se evita los efectos a largo plazo de la radiación. Por otra parte, ciertas complicaciones operativas tales como hemorragia, daño a nervios locales que alimentan a la vejiga y fístula vaginal urinaria pueden desarrollarse por la cirugía pélvica radical. Es importante explicar a la paciente los riesgos y beneficios de cada una de las terapias, y el tratamiento debe hacerse en base a la elección individual de cada paciente. El seguimiento de pacientes con carcinoma cervical es efectuado mejor por los oncólogos ginecólogos que utilizan protocolos establecidos. Generalmente las pacientes son evaluadas cada 3 meses mediante un Pap y examen físico que incluye el examen pélvico. Algunos autores recomiendan radiografías de pecho cada 5 meses y niveles de CA-125 en pacientes con enfermedad avanzada con niveles elevados conocidos al momento del diagnóstico inicial. La mayoría de centros oncológicos hacen el seguimiento de us paciente en la clínica durante al menos 5 años. En el caso de las recurrencias, el 90% de éstas ocurren dentro de este periodo de tiempo. Las tasas de supervivencia de 5 años para los diversos estadíos de la enfermedad son mostrados en la tabla 44.6

Tabla 44.6 Supervivencia a los 5 años en carcinoma cervical tratado ESTADIO FIGO Supervivencia a los ESTADIO FIGO supervivencia a los 5 5 años (%) años (%) El tratamiento para la enfermedad recurrente está asociado con tasa pobres de curación. La mayoría de protocolos quimioterápicos solo tienen utilidad limitada y son reservados para esfuerzos paliativos. Del mismo modo, la radiación especifica a las áreas de recurrencia también provee solo beneficios limitados. Pacientes ocasionales con recurrencia central (esto es, recurrencia de la enfermedad en la vagina superior o el cérvix residual y útero en los paciente de radioterapia), se pueden beneficiar con la cirugía ultrarradical, con exenteración pélvica parcial o total. Estas candidatas son pocas, pero cuando son apropiadamente seleccionadas, se pueden beneficiar de esta terapia agresiva.