Capitulo 38 - Menopausia

CAPITULO 38 - MENOPAUSIA El cese de la menstruación es la menopausia. El climaterio y la perimenopausia son los periodos de advertencia de función ovárica antes de que la menopausia aparezca (la transición de los años reproductivos a los no reproductivos). Se ha observado un incremento en la proporción de mujeres americanas que ingresan a esta etapa debido a que la expectativa de vida femenina se ha extendido, y el número de mujeres en este grupo se está expandiendo. (Figura 38.1). Si una mujer alcanza la menopausia a los 50 años, puede esperar vivir otros 30 a 35 años y con ello pasar un tercio de su vida en esta etapa.

MENSTRUACIÓN Y MENOPAUSIA Diferencia del hombre quien es capaz de renovar sus gametos diariamente, la mujer tiene un número fijo de gametos para su vida reproductiva. Al momento del nacimiento, la niña presenta 1 a 2 millones de oocitos, en la pubertad presenta solo 400 000. A la edad de 30 a 35 años, el número de oocitos se ha reducido a 100 000. Para el resto de años reproductivos, el proceso de maduración de oocitos y ovulación se hace cada vez ineficiente. La mujer ovula aproximadamente 400 oocitos durante sus años reproductivos. El proceso de selección de oocito es poco comprendido. Durante el ciclo reproductivo, una cohorte de oocitos es estimulado para iniciar la maduración, pero solo 1 a 2 folículos dominantes completan el proceso y son eventualmente ovulados. La maduración folicular es inducida y estimulada por la liberación hipofisaria de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). La FSH se une a sus receptores en la membrana folicular del oocito y estimula la maduración folicular, brindando estradiol (E2), el cual es el estrógeno mayor durante los años reproductivos. La LH estimula las células de la teca luteal que rodean al oocito para producir andrógenos así como estrógenos y sirve como el mecanismo activador para inducir la ovulación. Con el avance de la edad reproductiva, los oocitos restantes se hacen cada vez mas resistentes al estímulo de la FSH. En consecuencia las concentraciones plasmáticas de FSH empiezan a incrementarse varios años antes de la menopausia, hasta que la FHS generalmente llega a valores >30 mIU/mL (Tabla 38.1).

La menopausia marca el final de la vida reproductiva de la mujer. La edad promedio de la menopausia en los Estados Unidos es entre 50 a 52 años de edad (la media de 51.5), con el 95% de mujeres que experimentan este evento entre los 44 y 55 años. La edad de menopausia no es influenciada por la edad de la menarquía, número de ovulaciones o embarazos, lactancia o el uso de anticonceptivos orales. La raza, status socioeconómico, educación y estatura, tampoco tienen influencia sobre este evento. Mujeres que no han tenido descendencia y mujeres fumadoras tienden a presentar una menopausia un poco más temprana, aunque el efecto es ligero. Aproximadamente 1% de mujeres presentan menopausia a edad menor de 40 años. Cuando esto sucede, este término se conoce como “fracaso ovárico prematuro” en vez de menopausia , debido a las implicaciones sociales inherentes en la última.

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La menopausia es un proceso fisiológico. Sin embargo, las consecuencias del fracaso ovárico pueden disminuir la calidad de vida de la mujer y la pueden predisponer a osteoporosis y a un riesgo incrementado de fracturas óseas, entre otras cosas, incluyendo un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular. El ovario postmenopáusico no es quiescente. Bajo el estimulo de la LH, las islas de células tecales en el estroma del ovario producen hormonas, principalmente los andrógenos testosterona y androstendiona. La testosterona parece ser el principal producto del ovario postmenopáusico. Las concentraciones de la testosterona declinan después de la menopausia, pero permanecen dos veces más elevadas en mujeres menopáusicas con ovarios intactos que en aquellas cuyos ovarios han sido removidos o son premenopáusicas. La estrona es el estrógeno endógeno predominante en mujeres postmenopáusicas y se denomina estrógeno extragonadal porque la concentración es directamente relacionada al peso corporal y la androstendiona es convertida a estrona en el tejido adiposo (Tabla 38.2).

Tabla 38.2 Concentraciones séricas de hormonas esteroideas en mujeres premenopausicas, mujeres postmenopausicas y mujeres luego de una oofrectomía Hormona Premenopausica postmenopáusicas postoofrectomia Testosterona (ng/dL) 325 (200-600) 230 110 Androstendiona (ng/dL) 1500 (500-3000) 800-900 800-900 Estrona (pg/mL 30-200 25-30 30 Estradiol (pg/mL) 35-500 10-15 15-20 SÍNTOMAS Y SIGNOS DE FRACASO OVÁRICO Alteraciones del ciclo menstrual Tan pronto como la mujer adolescente tiene su primer ciclo menstrual, se establecen ciclos menstruales regulares normales hasta aproximadamente los 40 años d edad. Alrededor de los 40 años, el número de folículos ováricos se vuelve sustancialmente deplecionados y ocurren cambios sutiles en la frecuencia y longitud de los ciclos menstruales. La mujer puede notar acortamiento a alargamiento de los ciclos menstruales. La fase luteal del ciclo permanece constante a 13 a 14 días, mientras que la variación de la longitud del ciclo está relacionada al cambio en la fase folicular. La mujer en sus 20s o 30s ovula 13 a 14 veces por año. Varios años antes de la menopausia, la frecuencia d la ovulación disminuye a 11 a 12 por año, y a medida que avanza la edad reproductiva, se producen de 3 a 4 ovulaciones por año. Con el cambio en la longitud del ciclo reproductivo y frecuencia, se ven cambios concomitantes en la concentración plasmática de FSH y LH. Se requiere de más FSH para estimular la maduración folicular. Comenzando a finales de los 30s y inicios de los 40s, la concentración de FSH empieza a incrementarse. Esta es la primera evidencia del fracaso ovárico. El periodo de 5 a 10 años antes de la menopausia es llamado perimenopausia. Durante los años perimenopausicos, la mujer empieza a experimentar síntomas y signos de deficiencia de estrógeno a medida que la función reproductiva empieza a tornarse ineficiente (Tabla 38.3). Cambios relativos en la FSH como función del estadío de vida se presentan en la tabla 38.1.

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Tabla 38.3 Signos y Síntomas asociados con la menopausia en mujeres y no con terapia estrogénica Vulva y Vagina Esqueleto Dispareunia (vaginitis atrófica). Fractura del fémur o cadera. Sangre: descenso teñido (vaginitis atrófica). Dolor de espalda. Prurito vulvar. Mamas Vejiga y Uretra Tamaño reducido. Frecuencia. Urgencia. Consistencia mas blanda. Stress de incontinencia. Soporte reducido. Útero y piso pélvico Síntomas emocionales Prolapso uterovaginal. Fatiga o marcha reducida. Piel y membranas mucosas Irritabilidad. Sequedad y prurito. Aprensión. Fácilmente traumatizada. Libido alterada. Pérdida de resiliencia y plegabilidad. Insomnio. Cabello seco o pérdida de cabello. Sentimientos de falta de adecuación o Hirsutismo menor de la cara. insatisfacción. Boca seca. Dolor de cabeza, tensión. Cambios de la voz, reducción en el registro Metabólicos superior. Síntomas vasomotores, ruborización. Sistema Cardiovascular Diaforesis. Angina y enfermedad coronaria cardiaca. Ruborización y inestabilidad vasomotora Coincidente con el cambio en la longitud del ciclo reproductivo y frecuencia, el rubor es la primera manifestación física del fracaso ovárico. Ruborizaciones ocasionales empiezan varios años antes de la menopausia. La ruborización es el síntoma más común de fracaso ovárico inminente. Más del 95% de mujeres perimenopáusicas y menopáusicas experimentan estas ruborizaciones. Los enrojecimientos y ruborizaciones tienen una aparición y resolución rápida. Cuando esto ocurre, la mujer experimenta una sensación súbita de calor La piel del rostro y del pecho anterior se vuelve ruborizada durante 90 segundos. Con la resolución de este fenómeno, la mujer siente frío y empieza a “sudar frío”. El fenómeno completo dura menos de 3 minutos. La ruborización es el resultado de la disminución de la secreción de 17β-estradiol por los folículos ováricos. A medida que la mujer se aproxima a la menopausia, la frecuencia e intensidad de estas ruborizaciones se incrementa. Las ruborizaciones pueden ser incapacitantes, produciendo diaforesis, especialmente en la noche. Cuando la mujer perimenopausica o postmenopausica recibe tratamientote reemplazo estrogénico, las

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ruborizaciones usualmente se resuelven en 3 a 6 semanas. Si la mujer menopáusica no recibe terapia de reemplazo hormonal, las ruborizaciones usualmente se resuelven espontáneamente dentro de los 2 a 3 años. Disturbios del sueño El fracaso ovárico con la disminución consecuente del estradiol induce un cambio en el ciclo de sueño de la mujer de modo que el sueño reparador se hace difícil y para algunas, imposible. La fase latente del sueño (el tiempo requerido para dormirse) se hace mas larga; el periodo real de sueño se acorta. En consecuencia, las mujeres perimenopáusicas y postmenopausicas se quejan de dificultades para quedarse dormidas y de despertarse pronto luego de entrar en la fase de sueño. Este es uno de los efectos adversos más discapacitantes y molestos de la menopausia. Mujeres con marcada aberración del sueño se encuentran con frecuencia tensas e irritables y presentan dificultades para la concentración y relaciones interpersonales. Durante la terapia de estrógenos, el ciclo de sueño es restaurado al estado premenopáusico. Sequedad vaginal y atrofia del tracto genital La mucosa vaginal, cérvix, endocérvix, endometrio, miometrio y uroepitelio son tejidos dependientes de estrógenos. Con la disminución de la producción de estrógenos, estos tejidos se tornan atróficos, dando como resultado diversos síntomas. El epitelio vaginal se vuelve delgado y disminuye la secreción cervical Las mujeres experimentan sequedad vaginal cuando intentan mantener relaciones sexuales, llevando a disminución del placer sexual y dispareunia. La vaginitis atrófica también puede presentarse con hormigueos y sensación de quemazón. El epitelio adelgazado también es más susceptible de infectarse por la flora local. El endometrio también puede volverse atrófico, algunas veces resultando en sangrado leve postmenopáusico. Los tejidos paravaginales que sostienen la vejiga y recto se tornan atróficos, dando como resultado la pérdida del soporte de la vejiga (cistocele) y recto (rectocele). En adición, el prolapso uterino es mas común en la paciente hipoestrogénica.. Debido a la atrofia del sistema de soporte del sistema urinario, puede haber síntomas de disuria y frecuencia urinaria. La uretritis senil con frecuencia mejora en forma dramática con la terapia de reemplazo hormonal, llevando a la pérdida de los síntomas de disuria, urgencia y frecuencia. La pérdida de soporte de la unión uterovesical puede resultar en stress de incontinencia urinaria. La terapia con estrógenos de reemplazo restaura la integridad del epitelio vaginal, alivindo los síntomas de sequedad vaginal y dispareunia. Con frecuencia se restaura el placer sexual. La terapia estrogénica restaura parcialmente la integridad y soporte de los tejidos que rodean la vagina. Si la mujer menopáusica presenta relajación pélvica sintomática, la terapia estrogénica es administrada con frecuencia varios meses antes de que se considere la cirugía. En algunos casos, la terapia estrogénica plus los ejercicios de Kegel del músculo pélvico revierten los cambios lo suficiente como para reestablecer la continencia sin cirugía. Cambios de humor Las mujeres perimenopáusicas y postmenopausicas con frecuencia se quejan de volatilidad del estado de ánimo. Algunas mujeres experimentan depresión, apatía y “crisis de llanto”. Esto puede ser causado directamente por la deficiencia de estrógenos, por disturbios del sueño asociados, o ambos. No solamente se trata de síntomas emocionales que molestan a la mujer, sino también de la incapacidad para controlar estos sentimientos Le médico debería proveer consejería y soporte emocional así como terapia médica. El rol de los estrógenos en el sistema nervioso central es desconocido. Sin embargo, esta bién establecido que los receptores de hormonas esteroideas sexuales se encuentran en el sistema nervioso central. La terapia estrogénica en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas con frecuencia disminuye estos cambios de humor. Cambios en la piel, cabello y uñas Los estrógenos influencian en el grosor de la piel. Con la disminución de la producción de estrógenos, la piel tiende a volverse delgada, meno elástica, y eventualmente más susceptible de abrasión y trauma. La terapia estrogénica ayuda a restaurar el grosos y elasticidad de la piel y puede retardar la formación de arrugas. Algunas mujeres notan cambios en su cabello y uñas con los cambios hormonales de la menopausia. Los estrógenos estimulan la producción de globulina fijadora a hormonas sexuales, la cual se une a andrógenos y estrógenos. Con la disminución de producción de estrógenos, hay menos globulina fijadora de hormonas sexuales, lo cual resulta en mayor cantidad de testosterona libre. Esto puede dar como resultado un incremento en el vello facial. Más aún, los cambios en la producción de estrógenos afectan la tasa de recambio del cabello. El cabello del cuero cabelludo se cae normalmente pero es reemplazado de modo no sincronizado. Con cambios en la producción de estrógenos, hay muda de cabello y es reemplazado de un modo sincronizado, dando como resultado la apariencia de pérdida de cabello en el cuero cabelludo. Estas es una condición autolimitada y no requiere de terapia, pero las pacientes requieren ser tranquilizadas. Las uñas se tornan delgadas y quebradizas con la deprivación de estrógenos, pero vuelven a la normalidad con la terapia estrogénica. Osteoporosis La desmineralización ósea es una consecuencia normal del envejecimiento. La disminución de la densidad ósea ocurre tanto en hombres como en mujeres. Sin embargo, la aparición de la desmineralización ocurre de 1 5 a 20 años antes en las mujeres con respecto a los hombres en virtud de la aceleración luego del cese de función ovárica. La desmineralización ósea ocurre no solamente con la menopausia normal, sino que también se ha reportado que se encuentra asociada con la producción disminuida de estrógenos en ciertos grupos de mujeres jóvenes. Otros factores contribuyen al riesgo de osteoporosis (Tabla 38.4).

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Tabla 38.4 Factores de riesgo de la osteoporosis - Peso reducido para la estatura.

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Historia familiar de osteoporosis. Menopausia temprana o ooforectomía. Ingesta baja de calcio.

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Hábito de fumar. Nuliparidez. Ingesta elevada de alcohol. Ingesta elevada de cafeína.

Se ha demostrado la presencia de los receptores de estrógenos en osteoblastos. Este hallazgo sugiere un rol permisivo y quizás esencial del estrógeno en la formación del hueso. La densidad ósea disminuye a la tasa de aproximadamente 1% a 2% por año en mujeres postmenopáusicas comparado con valores de 0.5% por año en mujeres perimenopáusicas. La terapia estrogénica es efectiva, especialmente combinada con una suplementación apropiada de calcio y ejercicio juicioso, en el manejo de la osteoporosis menopáusica. De hecho, el incremento en la actividad, tal como las caminatas durante 30 minutos por día incrementan el contenido mineral de mujeres mayores. La disminución linear, progresiva en la masa mineral ósea se nota en mujeres que no reciben terapia estrogénica e los 5 años siguientes a la menopausia. Cuando la terapia estrogénica es iniciada antes o al momento de la menopausia, la pérdida de densidad ósea es ampliamente reducida. La terapia estrogénica iniciada en mujeres 5 o más años después de la menopausia pueden aún presentar un efecto positivo en la pérdida de densidad ósea. La suplementación de calcio es beneficiosa para prevenir la pérdida ósea, y la ingesta diaria de 1000 a 1500 mg de calcio en mujeres menopáusicas está recomendada. La terapia de calcio combinada con la terapia estrogénica es más efectiva en la mayoría de instancias. La reciente aprobación de varios bifosfonatos tales como el alendronato (Fosamax) para el manejo de osteoporosis asociada a menopausia y pérdida ósea ha brindado manejos no hormonales efectivos. Estos agentes reducen la resorción ósea mediante la inhibición de la actividad osteoclástica y proveen de buena respuesta ósea. En adición, una nueva clase de drogas, los moduladores receptivos selectivos (SERMs), proveen de otro manejo no hormonal. La mayoría de respuestas estrogénicas son mediadas en el cuerpo por uno o dos receptores, ya sea los ER (alfa) o ER (beta). Los SERMs son ligandos ER, que actúan como estrógenos en algunos tejidos pero bloquean l acción de estrógenos en otros. Ejemplos incluyen el tamoxifeno y raloxifeno, los cuales exhiben actividad antagonista ER en la mama pero actividad agonista en el hueso. Pero, al igual que los bifosfonatos, también carecen de la capacidad de mitigar muchos de los otros síntomas de deprivación de estrógenos tales como ruborizaciones y disminución del sueño (Tabla 38.5).

Tabla 38.5 Regímenes no hormonales para la Osteoporosis Droga Mecanismo de acción

Dosificación

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Alendronato Carbonato de calcio Raloxifeno

Risedronato

Inhibe la resorción ósea de osteoclastos. Inhibe la resorción ósea de osteoclastos (bifosfonatos). Modulador de receptores de estrógeno (SERM), se une selectivamente a los receptores de estrógenos, inhibiendo la resorción ósea y rotación. Inhibe la resorción ósea de osteoclastos.

10 mg por dia. 1-1.5 gr por dia en 3 o 4 dosis divididas. 60 mg por día con vitamina D 400 IU x día y suplementación de calcio.

5 mg por día.

Cambios en los lípidos cardiovasculares Cuando se aproxima el fracaso ovárico, se producen cambios en el perfil de lípidos cardiovasculares. El colesterol total se incrementa, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) disminuye, y el colesterol de lipoproteinas de baja densidad (LDL) incrementa. La terapia estrogénica puede promover los cambios en el perfil lipídico que sean favorables al sistema cardiovascular. Estudios control de casos retrospectivos sugieren un efecto cardioprotector. Sin embargo, datos recientes sugieren que dicha protección no existe en estudios clínicos de control con placebo. Al momento, el reemplazo hormonal no debería ofrecerse a pacientes con el objetivo primario de protección contra la enfermedad cardiaca. Fracaso ovárico prematuro El diagnóstico de fracaso ovárico prematuro se aplica a aproximadamente 1% de mujeres que experimentan menopausia antes de los 40 años. El diagnóstico debe sospecharse en una mujer joven con ruborizaciones y otros síntomas de hipoestrogenismo y amenorrea secundaria. El diagnóstico es confirmado por los hallazgos de laboratorio de niveles de FSH menopáusicos. Interesantemente, las ruborizaciones no son tan comunes como se puede esperar en este grupo de pacientes. El diagnóstico presenta profundas implicaciones emocionales para la mayoría de pacientes, especialmente si sus deseos de tener un hijo no se han cumplidos, así como también hay implicaciones metabólicas y constitucionales. Para algunas. El fracaso ovárico prematuro puede ser la causa de infertilidad, y para otras la causa de síntomas menopáusicos. Hay muchas causas de pérdida prematura de oocitos y menopausia prematura (Tabla 38.6), siendo algunas d las más comunes discutidas acá.

Tabla 38.6 Causas de pérdida prematura de oocitos Número disminuido de células germinales Fracaso de la migración de células germinales. Reducción heredada del número de células germinales. Atresia acelerada Tendencias heredadas. Anormalidades cromosomales: Disgénesis gonadal. Con el estigma del síndrome de Turner.

Puro (46,XX o 46, XY). Desorden mixto. Trisomía X con o sin mosaico cromosomal. Defectos en la secreción de gonadotropina: Secreción de formas biológicamente inactivas. Defectos de subunidad a o b. Aplasia tímica congénita. Defectos del receptor y/ postreceptor de gonadotropina

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(ovario resistente o síndrome de Savage). Destrucción postnatal de células germinales Causas físicas: Agentes quimioterápicos.

Agentes virales. Extirpación quirúrgica. Desórdenes autoinmunes: Asociado a desórdenes endocrinos. Aislado.

Factores genéticos Diversos factores influencian en la extensión de la vida reproductiva de la mujer. La información genética que determine la longitud de la vida reproductiva de la mujer está presente en el brazo largo distal del cromosoma X. La deleción parcial del brazo largo de uno de los cromosomas X da como resultado el fracaso ovárico prematuro. La pérdida total del brazo largo del cromosoma X, como se observa en el síndrome de Turner, da como resultado fracaso ovárico al momento del nacimiento o en la fase temprana de la infancia. Cuando se sospeche de esto, estos diagnósticos pueden ser cuidadosamente establecidos por el mapeo exacto del cromosoma X. Síndrome del ovario resistente a Gonadotropina (Síndrome de Savage) Algunas mujeres con fracaso ovárico prematuro presentan un número adecuado de folículos ováricos, aunque estos folículos son resistentes a la FSH y la LH. Se ha reportado un número de embarazos en mujeres con el síndrome del ovario resistente a gonadotropina durante la administración de estrógenos exógenos. Este hecho sugiere un rol de los estrógenos en la estimulación de los receptores de FSH en los folículos ováricos. Desórdenes autoinmunes Algunas mujeres desarrollan autoanticuerpos contra el tejido tiroideo, adrenal y ovárico. Estos autoanticuerpos pueden causar fracaso ovárico. Algunas mujeres responden a la terapia de reemplazo, con la subsecuente reanudación de la ovulación. Hábito de fumar Las mujeres que fuman tabaco pueden desarrollar fracaso ovárico 3 a 5 años antes que el tiempo esperado de aparición de menopausia. Se ha establecido que las mujeres quefuman metabolizan el estradiol principalmente a 2hidroxiestradiol. Los estrógenos de 2-hidroxiestradiol son denominados catecolestrógenos debido a su similaridad estructural a las catecolaminas. Estos catecolestrógenos actúan com antiestrógenos y bloquean la acción de los estrógenos. El mecanismo del fracaso ovárico prematuro en mujeres fumadoras es desconocido. Sin embargo, los efectos del hábito de fumar deberían ser considerados en fumadoras que estén experimentando síntomas de deficiencia de estrógenos. Quimioterapia alquilante del cáncer Los agentes quimioterápicos alquilantes contra el cáncer afectan la membrana de los folículos ováricos y original la atresia folicular. Una d las consecuencias de la quimioterapia del cáncer en las mujeres en edad reproductiva es la pérdida de la función ovárica. Mujeres jóvenes que son tratadas para neoplasmas malignos deben ser aconsejadas sobre esta posibilidad y advertidas de que pueden ser candidatas de disfunción folicular y deben optar por la criopreservación como un medio de intentar un embarazo futuro. Histerectomía La remoción quirúrgica del útero en la mujer en edad reproductiva está asociado con el fracaso ovárico de 3 a 5 años antes de la edad esperada. El mecanismo de esta ocurrencia es desconocido. Es posible que esté asociado con alteraciones del flujo sanguíneo del ovario como resultado de la cirugía. Bajo peso corporal Debido a que los adipositos juegan un rol en la producción de estrógenos y el almacenamiento de estrógenos, las mujeres delgadas experimentan síntomas menopaúsicos antes que las mujeres con peso normal y con hábito corporal normal y las mujeres obesas. Más aún, las mujeres delgadas tienden a ser más difíciles de normalizar con terapia estrogénica exógena de reemplazo durante los años de menopausia. Mujeres que estén con un peso menor al peso ideal al momento de la menopausia deberían ser aconsejadas en relación a las implicaciones clínicas de su peso. MANEJO DE LA MENOPAUSIA Todos los síntomas y signos y efectos adversos de la menopausia resultan de la disminución de producción de 17βestradiol por el folículo ovárico. La administración de estrógenos exógenos a mujeres perimenopausicas y postmenopáusicas obvian muchos de estos cambios. El 17β-estradiol y sus subproductos metabólicos, estrona y estriol, son usados en la terapia estrogénica, cuyo objetivo es disminuir los signos y síntomas de la menopausia. Diversas preparaciones estrogénicas diferentes son disponibles por diversas rutas de administración (Tabla 38.7). Los estrógenos conjugados han sido usados como medicación oral y son desconjugados en el tracto gastrointestinal y liberados a los tejidos de destino bajo la forma de estrona. Los estrógenos conjugados son efectivos en disminuir los síntomas de deficiencia de estrógenos, manteniendo la masa ósea, y restaurando los lípidos plasmáticos a valores más normales. El 17β-estradiol puede ser administrado oralmente; sin embargo, es luego oxidado en la circulación enterohepática a estrona. El 17β-estradiol permanece inalterado si es administrado transdérmicamente, transbucalmente, transvaginalmente, por vía intravenosa o intramuscular. Desafortunadamente, la administración intramuscular de

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estradiol da como resultado fluctuaciones impredecibles en la concentración plasmática. Cuando el estradiol es administrado a través del epitelio vaginal, su absorción es pobremente controlada, y pueden darse concentraciones plasmáticas farmacológicas de estradiol. La administración transdérmica de estradiol da como resultado niveles séricos estables y sostenidos y puede ser una alternativa preferible a la dosis oral en muchas pacientes. La administración de estradiol contínua sin oposición puede resultar en hiperplsia endometrial y en un riesgo incrementado de adenocarcinoma endometrial. En consecuencia, es esencial administrar un progestágeno en conjunción con estrógenos en mujeres que no hayan sido sometidas a histerectomía. Los progestágenos pueden incluir una variedad de sustancias sintéticas como la medroxiprogesterona acetato y noretindrona o progesterona micronizada (Tabla 38.8). Para lograr este efecto protector, el progestágeno elegido debe ser administrado de forma continua a bajas dosis, o secuencialmente en dosis altas. La dosificación secuencial es usualmente de 10 a 12 días cada mes calendario. Si el estrógeno es administrado solo debido a los efectos adversos inaceptables del progestágeno, entonces es imperativo aconsejar a la paciente de hacer una biopsia del endometrio cada año. Existen dos regímenes principales para la terapia estrogénica. El reemplazo estrogénico continuo con la administración cíclica de progestágenos da como resultado una excelente resolución de los síntomas y sangrado cíclico de retiro a partir del endometrio. Una de las dificultades de este método de terapia es que muchas mujeres postmenopáusicas no desean continuar teniendo ciclos menstruales. Como resultado, muchos médicos y pacientes eligen evitar el problema del sangrado cíclico mediante la administración diaria tanto de estrógenos como bajas dosis de progestágenos. Existe una amplia variedad de preparaciones estrogénicas disponibles. Las siguientes son dosis comparables: estrógenos equinos conjugados, 0.625 mg de sulfato de estrona, 0.625 mg de estradiol-17β, 1mg; y estradiol-17β transdérmico, 50mg. La mayoría de mujeres perimenopáusicas y menopáusicas responden a una de estas preparaciones, con la característica de que toda ellas aminoran los síntomas agudos de la menopausia y alivian la atrofia vaginal. La administración de progestágenos administrados durante 10 a 12 días por mes convierte el endometrio proliferativo en un endometrio secretor, hace que tenga lugar el desprendimiento endometrial y previene la hiperplasia endometrial o atipia celular. Si la terapia continua de progestágenos es usada para producir atrofia endometrial, se utiliza 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona o 100 mg de progesterona micronizada. Numerosas preparaciones que contienen estrógenos y progestágenos se encuentran disponibles tanto en formulaciones orales o transdérmicas. La más ampliamente usada contiene una combinación de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en una tableta. Preparaciones más nuevas incluyen una combinación de estradiol micronizado y acetato de noretindral o etinil estradiol y acetato de noretindrona. Las preparaciones transdérmicas incluyen una combinación de estradiol micronizado y acetato de noretindrona. Es importante recordar que las formulaciones transdérmicas actuales solo contienen estradiol, ya que las preparaciones de estrógenos conjugado no se absorben rápidamente a través de la piel.

Tabla 38.7 Preparaciones comunes de estrógenos y equivalencias de dosis de componentes estrogénicos Estrógeno equino conjugado: Estratest. Premarin. Estradiol-17β: Estrógeno a base de plantas conjugado: Climara, Vivelle. Cenestin. (Parche transdérmico) Estrógeno esterificado: Estradiol Micronizado: Estratab. Estarse. Estratest h.s. .

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Tabla 38.8 Preparaciones comunes de progestágenos y equivalencia de dosis de compuestos progestágenos Medroxiprogesterona: Aygestin. Provera, Cycrin, Amen. Norlutato. Depo-Provera. Progesterona micronizada: Acetato de noretindrona: Prometium. Precauciones con la terapia hormonal Los resultados de la Iniciativa de Salud de l Mujer (WHI) revelaron hallazgos epidemiológicos que han modificado el uso contemporáneo de la terapia hormonal. Este gran estudio clínica randomizado multicentro (aproximadamente 160 000 mujeres) estudió los efectos de la terapia hormonal, modificación dietética y suplementación con calcio y vitamina D rlacionadas con enfermedad cardiaca, fracturas, cancer de mama, y cancer colorrectal. Aunque hay aspectos de este estudio que no son aplicables a muchas pacientes menopáusicas jóvenes, el resultado total sugirió que cuando se comparaba versus un placebo, la combinación de estrógenos equinos conjugados y baja dosis de acetato de medroxiprogesterona resultaron en un incremento del riesgo de sufrir un infart de miocardio, enfermedad tromboembólica y cáncer de mama, con un riesgo reducido de cáncer colorrectal y fractura de cadera. Algunos de los datos contradijeron estudios de observación anteriores a gran escala, y en consecuencia muchos médicos han cambiado su práctica relacionada a la terapia hormonal para centrarse más en el alivio de síntomas a corto plazo de la deprivación de estrógenos, incluyendo ruborización, falta de sueño y atrofia vaginal. La terapia hormonal en mujeres con historia previa de cáncer de mama y endometrio es controversial. Actualmente, se hallan en progreso estudios prospectivos utilizando terapia de reemplazo de estrógenos a bajas dosis en mujeres con una historia previa pero con lesión limitada y tratada exitosamente de cáncer de mama. Estudios similares en mujeres con cáncer endometrial limitado y previamente tratado, han sido completados y no muestran riesgo incrementado de desarrollar recurrencia con el uso de estrógenos. Alternativas a la terapia de reemplazo hormonal Debido a la controversia relacionada a la terapia hormonal, muchas mujeres están buscando terapias alternativas. A medida que la mujer envejece, su riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca aumenta, y en consecuencia es importante llamar a cambios en el estilo de vida. Del mismo modo, se debería incluir consejeria preventiva sobre la aparición de osteoporosis. Existen terapias alternativas para el tratamiento de los síntomas comunes de la menopausia. Para la ruborización, estos incluyen productos botánicos que contienen o actúan como estrógenos, tales como la soya o hierbas ( por ejm “Black cohosh”, planta americana). Desafortunadamente, los estudios mejor controlados sobre el uso de suplementos de soya no han mostrado mejorías dramáticas. Algunos antidepresivos SSRI ( por ejm paroxetina) y medicaciones antiepilépticas (gabapentina) son usados también para proveer de alivio moderado en el caso de las ruborizaciones, Los cambios de estilo de vida también pueden ofrecer alivio en las ruborizaciones, incluyendo la reducción de stress, así como evitar mecanismos que activen estos rubores, tales como comidas muy condimentadas, alcohol y cafeína, y la actividad aeróbica incrementada.

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