Capitolul 8.docx

Natura ereditară a comportamentului emoțional a fost recunoscută chiar și în cele mai vechi timpuri. În particular, s-au observat caracteristici specifice ale temperamentelor în familii. Astfel, imediat după introducerea conceptelor moderne de afecțiuni afective și emoționale de Falret și mai târziu de Kraepelin, a fost discutată și investigată etiologia familială: de mai bine de 100 de ani a fost evident că cel puțin unele subtipuri ale tulburărilor depresive maniacale au fost familiale genetic. Deși primele studii de familie și gemeni au fost efectuate fără diagnostice standardizate și bazate pe criterii în absența interviurilor structurate, rezultatele lor au fost replicate în mod clar în studiile mai rafinate și mai valoroase din punct de vedere metodologic. În prezent, câmpul caută intensiv variante de ADN care predispun la tulburări de dispoziție, cu un succes limitat. I. EPIDEMIOLOGIA GENETICĂ A TULBURĂRILOR DE ALIMENTARE A. Clustering familial Timp de mulți ani, studiile de familie au dominat domeniul cercetării geneticii tulburărilor afective. Numeroase studii au demonstrat natura familială a depresiei unipolare și a tulburării bipolare. În general, rudele de gradul întâi ale probandelor cu depresie unipolară prezintă un risc crescut de depresie unipolară; riscul mediu relativ este de 1.9 [7]. Gradul de agregare familială a tulburării bipolare este substanțial mai puternic, cu un risc relativ mediu de 7,9 [8]. Nu a fost identificat niciun efect de gen pentru aceste riscuri relative. În mod specific, a fost exclus un mod continuu de răspundere genetică familială la depresia unipolară, utilizând praguri specifice sexului pentru a explica prevalența mai mare la femei (o răspundere mai mare pentru bărbați pentru exprimarea bolii care duce la o prevalență redusă). Care este relația familială dintre depresia unipolară și tulburarea bipolară? Există dovezi consecvente în cadrul unui număr mare de studii de familie conform cărora depresia unipolară este, de asemenea, mai frecventă în rândul rudelor probandilor cu tulburare bipolară decât se așteaptă din ratele de prevalență a populației generale; riscurile relative pentru depresia unipolară în rândul rudelor sunt foarte asemănătoare între probandii cu depresie unipolară și cu tulburarea bipolară (risc relativ de 1,9). Pe de altă parte, majoritatea studiilor de familie din probandele cu depresie unipolară nu au descoperit riscuri crescute pentru tulburarea bipolară în rândul rudelor biologice, deși există o mică parte a studiilor de familie care au raportat un risc substanțial crescut de tulburare bipolară printre rudele probandilor cu depresie unipolară [ , 10,11]. Este dificil să se decidă dacă aceste studii din urmă sunt false. Prin urmare, este dificil să se decidă dacă 1. Depresia unipolară și tulburarea bipolară sunt situate pe un continuu genetic al răspunderii familiale într-un model cu două praguri. Tulburarea bipolară are o determinare genetică familială mai puternică, transmiterea riscului pentru ambele tulburări (prag superior în model); totuși, depresia unipolară, cu risc familial redus, este de asemenea o afecțiune familială, cu un risc familial mai scăzut pentru tulburările bipolare (cu un prag mai mic în model) [12: 106]; un risc crescut de tulburare bipolară în familiile de probandi cu depresie unipolară poate fi de așteptat din acest model, dar este dificil de detectat din cauza ratei scăzute de prevalență a tulburării bipolare. 2. Depresia unipolară este eterogenă din punct de vedere etiologic, cu o mică mică parte a cazurilor care prezintă un risc crescut de tulburare bipolară: un subgrup mai mic de depresie unipolară în contextul

familial al tulburării bipolare față de un subgrup mai mare de depresie unipolară în absența unei relații familiale cu bipolar tulburare. Din păcate, corpul de dovezi disponibil în prezent nu dovedește nicio posibilitate. B. Determinarea genetică Depresia unipolară a fost investigată cel mai frecvent prin studii gemene, atât pe eșantioane pe bază de spitalizare, cât și pe populație. Toate studiile gemene (populație sau spitale) publicate privind depresia unipolară sugerează o influență genetică variind între 30 și 50%, cu o medie de 37% [7]. Gradul de heritabilitate este comparabil între bărbați și femei. Astfel, factorii genetici specifici sexului nu pot explica prevalența mai mare a depresiei la femei. O reducere a concordanței de sex feminin-bărbat la același sex în gemeni dizigocoși sugerează că pot exista gene care acționează diferit asupra riscului de depresie la bărbați și femei [24]. Majoritatea studiilor gemene privind depresia unipolară au descompus în continuare componenta nongenetică într-o componentă comună a ambilor gemeni și a unei componente specifice individului. În mod consecvent, în toate studiile, componenta individuală specifică a fost substanțial mai puternică decât componenta ecologică comună și a depășit impactul componentei genetice pe magnitudine; în majoritatea studiilor, componenta de mediu comună a fost neglijabilă în analiza varianței bazată pe model [20,25,26]. Ca o limitare, componenta de mediu specifică individului include și variația datorită erorii de măsurare care ar putea fi substanțială în evaluarea pe parcursul vieții a episoadelor depresive (din cauza problemelor de memorie). Studiile twin cu o componentă de urmărire (două puncte de timp îndepărtate ale evaluărilor clinice pe durata vieții) pot estima impactul relativ al erorii de măsurare; folosind această strategie, Kendler și colab. [27] a extras varianța care apare din eroarea de măsurare printr-o analiză bazată pe model a heritabilității asupra varianței rămase în studiul gemenei Virginia la femei. Drept urmare, mărimea componentei de mediu specifice individului a scăzut considerabil, iar estimarea pentru heritabilitate a fost dublată și crescută la 70%. Spre deosebire de depresia unipolară, numărul studiilor gemene și de adopție privind tulburarea bipolară este relativ mic; cu toate acestea, rezultatele sunt mai echivoce și factorii genetici definesc cea mai mare parte a proporției varianței. Heritabilitatea tulburărilor bipolare, evidențiată în studiile gemene, a fost estimată la 0,59% [8]. Având în vedere dovezile copleșitoare ale unei componente genetice majore, tulburarea bipolară a devenit prima tulburare psihiatrică care urma să fie supusă analizei de legare cu 30-40 de ani în urmă. Studiile de adopție sunt un alt instrument utilizat pentru a demonstra determinarea genetică a unei tulburări. Această metodă a primit puțină atenție în decursul ultimului deceniu, iar probele disponibile sunt mici. Cele două studii majore de adopție a tulburărilor bipolare au găsit un risc de aproximativ trei ori mai mare de tulburare bipolară în rândul celor biologici comparativ cu rudele adoptive ale probanzilor [28,29]. Rezultatele a două studii de adopție efectuate asupra depresiei unipolare au dat dovadă de creștere semnificativă a ratei tulburărilor de dispoziție după adopție [29,30]. În contrast, un al treilea studiu în depresia unipolară nu a găsit dovezi pentru creșterea ratelor tulburărilor de dispoziție în rândul celor biologici în comparație cu rudele adoptive ale probandelor de tulburare a dispoziției adoptate [31]; cu toate acestea, acest studiu suferă de insuficiențe metodologice (fără interviuri personale). C. Modificatori ai influențelor genetice familiale asupra depresiei unipolare

Severitatea și evoluția tulburărilor de dispoziție sunt variabile interindividuale, stimulând speculațiile privind influența genetică familială. Astfel, au fost explorate trei întrebări de studiu: 1. Familialitatea și influența genetică asupra gravității simptomelor. 2. Familialitatea și influența genetică asupra vârstei la debut. 3. Familialitatea și influența genetică asupra recurenței sau cronicității cursului bolii. Heritabilitatea față de depresia unipolară variază aparent variază de-a lungul unei dimensiuni a severității, indexată prin numărul de simptome și gradul de afectare, cazurile mai severe având o componentă genetică mai puternică: Un studiu recent recent, bazat pe populație, a fost acela că depresia cu grad moderat sau doar modest de severitate este sub control genetic [21]. Această concluzie este susținută de studiile gemene anterioare [16], dar nu de un alt studiu amplu pe bază de populație bazat pe populație [27,32]. Un studiu gemeni bazat pe spitale susține o influență genetică universală asupra depresiei unipolare [20]; dat fiind faptul că îngrijirile spitalicești sunt livrate în cazuri mai severe, această observație este compatibilă cu variația amplorii componentei genetice de-a lungul unei dimensiuni de severitate a studiilor bazate pe populație. Pe de altă parte, gravitatea scăzută a depresiei este probabil corelată cu erorile de sub raportare și de măsurare; astfel, heritabilitatea depresiei cu severitate severă ar putea fi subestimată. O serie de studii de familie au propus o relație reciprocă între vârsta la debut pe întreaga durată a vieții și gradul de încărcare familială: (1) sa demonstrat că depresia tardivă merge împreună cu un risc familial inferior [33-35]; (2) totuși, rămâne neclar dacă această relație liniară reciprocă dintre vârsta la debut și încărcarea familială se extinde și la copilărie și adolescență. Studiile de tip twin cu un procent ridicat de tineri adulți nu oferă dovezi concludente pentru această relație [32:21]. Presupunând relația liniară inversă, o încărcătură familială mai mare în rândul adolescenților cu depresie ar fi consecința. Această ipoteză este susținută de un recent studiu german efectuat la adolescenți care utilizează metoda anamnezei familiale care generează riscul relativ maxim în rudele (părinții) pentru depresia unipolară: riscul relativ pentru depresie la părinții de senziții depresive a fost crescut cu un coeficient de șanse de 2,7 interval de încredere 2.1-3.5) [36]. Cu toate acestea, Klein și colab. [37], utilizând metoda mai validă și mai fiabilă a studiului familial, a raportat un risc de probabilitate de 1,8 pentru risc, care nu este mai mare decât riscul mediu relativ constatat în studiile de familie la adulți. Unele studii prospective la adolescenți nu au putut, de asemenea, să confirme un impact genetic familial mai puternic asupra depresiei cu debut precoce [38,39]. Două motive ar putea contribui la incoerențele dintre studiile cu privire la impactul vârstei fragede la debut: 1. Conceptul de depresie cu debut precoce ar putea fi inadecvat: influența genetică a fost observată mai puternic la adolescent decât la depresia prepubertală, cea din urmă prezentând un model de grupare familială care este similar cu cazurile de debut la adulți [40,41]. 2. O mai mare heterogenitate în cazurile cu debut precoce: studiile prospective au demonstrat lipsa specificității longitudinale a depresiei unipolare (spre deosebire de tulburarea bipolară); Depresia unipolară la începutul tratamentului este puternic asociată indivizilor cu tulburări de anxietate și, adesea, se dezvoltă ulterior în tulburarea de anxietate pură [41]; cu toate acestea, Klein și colab. [40] nu au observat un risc familial mai mare în depresia adolescenților. În concluzie, conceptul depresiei majore

cu debut precoce necesită un studiu genetic familial înainte de debutul precoce poate fi considerat un indicator al riscului genetic familial mai mare. O relație între creșterea riscului genetic familial și debutul precoce nu a fost încă convingător stabilită din cauza lipsei unui studiu suficient. Unele studii au propus o relație liniară între recidivă și riscul familial în depresia unipolară [32,42]. Alți factori predictivi pentru varianta familială a depresiei unipolare sunt durata mai lungă a episoadelor și gândurile recurente de deces și sinucidere [32]. În tulburarea bipolară, a fost propus un fundal genetic diferențial familial al subtipurilor timpurii versus lateonset și a fost sprijinit empiric [43]. În plus, asocierea intrafamilială a vârstei la debut în tulburarea bipolară propune influență genetică directă sau indirectă [44]. D. Subtipurile tulburărilor afective Căutarea genelor de boală în unele tulburări complexe a avut un avantaj enorm de subgrupuri clinice mai omogene cu risc genetic mai mare și de moduri de transmitere mendeliană (de exemplu boala Alzheimer și cancerul de sân cu cazuri de debut precoce care definesc acele grupuri omogene). Conceptele clinice clasice ale depresiei unipolare au propus o dihotomie între două subtipuri: una determinată biologic și genetic și o altă ființă de origine psihosocială fără etiologie biologică. Conform acestei distincții, două modele diferite de agregare familială a depresiei ar trebui să fie observabile. Andrew și colab. [45] au testat această ipoteză într-o serie twin bazată pe spitale și au reușit să o respingă. Maier și colab. [46] și Fanous et al. [47] au explorat dacă melancolia definește un subtip distinctiv familial genetic și nu a găsit niciun sprijin pentru o determinare familială mai puternică. Astfel, deși s-ar putea să existe o variație cantitativă a magnitudinii determinării genetice de-a lungul diferitelor corelații clinice și biologice ale depresiei unipolare, distincțiile clinice bazate pe conceptul depresiei melancolice / depresiei endogene sau absența / prezența factorilor de risc psihosocial nu reflectă această variație putativă . Dysthymia este o formă cronică scăzută de depresie unipolară, caracterizată prin dispoziție tulburată și funcții vegetative, în timp ce tulburările de personalitate depresive descriu seturi cognitive persistente de depresie, de stimă de sine scăzută și anticipare negativă și pesimism. Ambele condiții sunt familiale și aparțin unui spectru depresiv unipolar cu răspundere familială partajată [48]. Fiecare dintre variantele cronice prezintă specificitatea diagnosticului, precum și nespecificitatea în agregarea familială; în special, variantele cronice, distimia și tulburările de personalitate depresive, merg împreună, în timp ce riscul de distimie în familiile de proband cu episoade depresive în absența dysthymiei este doar puțin mai mare [49]. O mostră dublă extinsă a propus o influență genetică modestă asupra distimiei comparabile cu magnitudinea până la depresia unipolară [21]. Tulburarea bipolară necesită prezența episoadelor depresive și maniacale (boala bipolară I). Variantele mai ușoare de episoade maniacale sunt numite hipomanie și definesc tulburarea bipolară II (episoade depresive complete și episoade hipomonice separate). Foarte recurente depresia hypomanică și recurentă subtipul definește cicltimia. Sunt aceste subtipuri entități distincte genetic, sau toate acestea sunt variante de tip bipolar I cu modele similare de agregare familială? Din păcate, studiile gemene sistematice care examinează aceste întrebări nu au fost publicate. Cu toate acestea, unele studii de familie care abordează aceste probleme sunt disponibile. Aceste studii de familie [3, 6, 50, 57] prezintă tulburarea bipolară II pentru a fi familială și a observat o coagregare cu tulburare bipolară I și depresie unipolară. Modelul familial al agregării în rândul probanzilor bipolari II este mai asemănător cu cel bipolar I decât cu probanzii de depresie unipolară. În același timp, bipolar II a fost cel mai frecvent întâlnit printre

rudele proband bipolare II, care susțin bipolar II ca fiind o categorie parțial distinctă într-o perspectivă genetică familială. În acest sens, unele analize pedigree sprijină omogenitatea familială a tulburării bipolare II fără coagregarea tulburării bipolare I [52]. Astfel, rămâne neclar dacă bipolar I și II sunt expresii alternative ale aceleiași răspunderi. De asemenea, a fost raportată o relație familială între cicltimie și tulburarea bipolară. Relația familială cu depresia unipolară pare să fie mai puțin puternică [53-55]. Afecțiunile afective, în special tulburarea bipolară, sunt puternic asociate cu ideație și comportament suicidar. Cu toate acestea, această asociere nu poate explica faptul că ideea și comportamentul suicidar sunt influențate genetic și genetic. Adoptarea și studiile gemene au demonstrat în mod convingător că baza genetică familială a comportamentului suicidar este în mare parte independentă de tulburările mentale familiale asociate. Schulsinger și colab. [56] și Wender et al. [29] au fost primele care propun această ipoteză pe baza unui mic studiu de adopție danez care cuprinde mai multe diagnostice psihiatrice. Între timp, două studii gemene extinse (unul în SUA de către Fu și alții [57] și unul în Australia de către Statham și colaboratorii [58]) au susținut această ipoteză și au demonstrat că ideația suicidară și încercările suicidare sunt influențate genetic cea mai mare parte a varianței a fost explicată de factorii de mediu împărțiți și împrăștiați. Ambele studii diferă în mărimea influenței genetice asupra tentativelor suicidare față de ideație. Studiile de tip twin au demonstrat, de asemenea, că sinuciderea completă este sub control genetic [59]. Un alt studiu de familie a demonstrat legăturile genetice familiale între sinuciderea completă și încercările de sinucidere [60]. Astfel, tulburările afective cu ideație sau comportament suicidar ar putea defini un grup genetic distinct și mai complex decât tulburările afective ca un întreg. E. Relația genetică familială cu alte tulburări Aproape toate studiile de familie au observat o lipsă de specificitate familială pentru tulburările afective. Majoritatea nespecificității a fost raportată pentru descendenții probandelor cu afecțiuni afective (în principal tulburarea bipolară) [61]; cosegregarea a fost observată în special pentru diferite tulburări de anxietate, hiperactivitate cu deficit de atenție și alte probleme de comportament. Din punct de vedere istoric, relația dintre tulburările afective și psihotice a primit cea mai mare atenție. Studiile familiale și gemene dedicate acestei întrebări de studiu pot fi rezumate prin următoarele concluzii: 1. Tulburările schizoafective nu sunt doar la un risc mai mare pentru tulburările afective, ci și pentru un risc mai mare pentru tulburările psihotice (inclusiv schizofrenia) [62]. 2. Tulburările afective cu simptome psihotice (dincolo de tulburarea schizoafectivă) au fost raportate ca fiind mai frecvente printre rudele probandelor cu schizofrenie decât ar fi de așteptat din întâmplare [63]. 3. Majoritatea studiilor de familie nu au putut găsi o relație familială între tulburările afective necunoscute și schizofrenia. În contrast, unele studii de familie controlate propun un risc crescut de depresie nonpsihotică unipolară printre rudele probandelor cu schizofrenie, dar nu și cu tulburarea bipolară [62,64]. 4. Recent, un studiu britanic care ignora ierarhiile de diagnosticare a propus o relație între schizofrenie și manie [65]. Un exces de schizofrenie între rudele probandelor cu tulburări afective nu este raportat în

niciunul dintre studiile de familie controlate mai mari, deși speculațiile privind anticiparea care operează în tulburarea bipolară au sugerat un risc crescut de schizofrenie printre descendenți [66]. Astfel, există unele dovezi ale suprapunerii condițiilor genetice familiale între tulburările afective, pe de o parte, și tulburările psihotice, pe de altă parte. Studiile privind legăturile au adus recent o nouă lumină asupra acestei relații (a se vedea mai jos). Studiile familiale în tulburarea bipolară au propus un subset genetic familial de pacienți cu tulburare de panică comorbidă (sau atacuri de panică) [67]. Diagnosticul combinat a evidențiat o clusterizare familială puternică, dar nu a fost asociată cu creșterea riscului familial pentru tulburarea de panică pură. Această constelație sugerează că diagnosticul comorbid definește o entitate distinctă din punct de vedere etiologic și nu doar combinația a două condiții familiale. În acele familii, tulburarea de panică a fost, în mod similar, asociată individual cu tulburările bipolare I și bipolare II. Validitatea acestui subtip tip comorbid a fost susținută și de studiile ulterioare de asociere și de asociere (vezi mai jos). Relația genetică familială a depresiei unipolare cu tulburările de anxietate este discutată mai detaliat în capitolul 9. Relația dintre tulburările de dispoziție și alcoolismul a fost explorată extensiv în ultimele trei decenii, în principal prin studii de familie. Intrindividuala co-apariție este ridicată nu numai printre cazurile index, ci și printre rude. În ansamblu, legăturile de alcoolism cu tulburarea bipolară par a fi mai puternice decât cu depresia unipolară. Concluziile privind familia comună sunt diverse. Unele studii au evidențiat cosegregarea intrafamilială a tulburării bipolare sau a depresiei unipolare și a alcoolismului [68-70], în timp ce majoritatea anchetatorilor nu au putut să respecte această relație [11,71-76]. Un studiu a ajuns la concluzii divergente în funcție de modul de analiză a datelor [77]. Mai mult, un studiu gemene extins la populația generală a constatat că comorbiditatea observată între depresia majoră și alcoolism (cu un raport de șanse de 2) este aproape exclusiv datorată factorilor genetici comuni [78]. Astfel, dacă există o comunitate de factori genetici de risc genetici între tulburările de dispoziție și alcoolism, este de un grad limitat și, prin urmare, este dificil de detectat. Sa speculat că anumite subgrupe de diagnostic ale depresiei unipolare dezvăluie o legătură genetică mai puternică familială cu alcoolismul; de exemplu, Winokur și colab. [79] a propus subdivizarea depresiei unipolare în trei grupe în funcție de istoricul familial - încărcare familială numai cu depresie unipolară, cu alcoolism și absența încărcării familiale. Deși distincțiile de diagnosticare au primit un sprijin ulterior de către același grup [68], acestea nu s-au împotmolit în alte studii de familie [80]. În cele din urmă, comorbiditatea excesivă dintre tulburările de alimentație și afecțiunile afective a stimulat anchetele genetice genetice; adesea merg împreună într-o relație neurobiologică complexă. Interesul pentru această relație a apărut recent din detectarea genei orfaninei (cu funcții în afecțiune, mâncare și somn). După cum era de așteptat, există nu numai cosegregare în familii, ci și o relație genetică; studiile gemene au demonstrat, de asemenea, că depresia unipolară are determinanți genetici asemănători ca anorexia [81]; relația cu bulimia pare să fie mai puțin puternică [82]. F. Interplay între gene și mediu Studiile epidemiologice și clinice au identificat mai mulți factori de risc de mediu și de personal pentru depresia unipolară [83-86]: (1) sexul feminin; (2) evenimente critice de viață și agitații zilnice în contextul temporal al episodului depresiv; (3) mediu emoțional timpuriu (de exemplu, căldură parentală); (4) traumatisme timpurii în copilărie; (5) rănirea capului la vârsta adultă; (6) lipsa de sprijin social; (7) factori de personalitate depresivi precum neuroticismul crescut; și (8) bolile psihiatrice și somatice anterioare

(de exemplu, tulburări de anxietate, alcoolism sau boli cardiovasculare). Factorii genetici, precum și factorii de mediu contribuie la tulburările afective. Modul interacțiunii lor este explorat pe larg pentru depresia unipolară. Diferitele mecanisme de combinare a factorilor de mediu și genetici pot media episoadele depresive: 1. Acești factori de risc funcționează independent de factorii de risc genetic (relație independentă)? 2. Are impactul lor depinde de cantitatea de risc genetic (interacțiune)? 3. Unii dintre acești factori de risc sunt influențați genetic: influențele genetice asupra factorilor de risc contribuie la baza ereditară a depresiei (corelație)? Toate aceste mecanisme posibile operează pentru factorii de mediu specifici în depresiunea unipolară: 1. Independența: Sexul ca factor de risc nu interacționează și nici nu se corelează cu riscul genetic pentru depresie [87]. 2. Interacțiunea: Efectul evenimentelor critice de viață asupra depresiei este mai puternic în prezența unui risc genetic crescut; un studiu de familie a constatat chiar că evenimentele de viață induc doar depresie în prezența unui istoric al tulburărilor emoționale la părinți [41,88]. 3. Corelație: evenimentele de viață relevă o anumită heritabilitate care indică medierea genetică a evenimentelor de viață care depind de comportamentul probandului [83]. De asemenea, sa arătat că acesta este cazul în special pentru evenimentele de viață care cresc riscul depresiei [84]. În plus, nu poate fi exclus faptul că factorii de risc specifici de mediu funcționează independent. Ce factori de mediu au un impact puternic asupra depresiei majore, în absența unui risc genetic substanțial? O strategie pentru a aborda această întrebare este de a compara două gemeni monozigoți discordanți; rațiunea este că factorii genetici puternici ar fi cel mai probabil asociați cu prezența depresiei la ambii gemeni. Comparația dintre gemenii monozigoți afectați și neafectați a propus vulnerabilitatea copiilor și dificultățile interpersonale ca factori determinanți de mediu cei mai influenți [89]; sarcina și complicațiile perinatale ar putea fi relevante pentru tulburările bipolare cu debut precoce [90]. Astfel, analizele biometrice arată că interacțiunea factorilor genetici și de mediu este extrem de complexă. Rafinarea ulterioară a acestui puzzle poate fi de așteptat odată ce genele de susceptibilitate specifice au fost identificate. Cu toate acestea, căutarea genelor de sensibilitate este puternic împiedicată de interacțiunea cu factorii de mediu. II. CĂUTARE PENTRU GENE DE SUSCEPTIBILITATE PE UN NIVEL ADN Căutarea genelor de boală la nivel de ADN începe cu localizarea pe genom. În acest scop, sunt disponibile două strategii: analiza legăturilor în familiile cu multiple afectate și studii de asociere / de asociere a legăturilor în cazul controlului cazurilor sau al probelor de familie nucleară. Variabilitatea genetică apare atât de frecvent la nivelul genomului la nivel de populație încât o variantă la un loc polimorf specific este în dezechilibru de legătură (asociere) cu variante la mai multe alte loci în vecinătate apropiată. Astfel, legarea la un locus sau o asociere cu o alelă sau haplotip nu înseamnă că locusul / alela asociat / asociat este implicat în etiologia bolii; în schimb, o astfel de descoperire

identifică o regiune candidată și stimulează cartografierea amplă și, ulterior, studiile funcționale pentru identificarea genei bolii. Abordarea cea mai directă în căutarea genelor bolii se bazează pe cunoașterea fiziopatologiei și a produselor genice implicate (abordarea genei candidate). Având în vedere dezechilibrul de legare de-a lungul genomului, este posibilă o căutare genomică a genelor de boală folosind tehnici de mare viteză [91], totuși este dificil de realizat din punct de vedere tehnic. În viitorul apropiat, studiile de asociere la nivelul genomului vor fi fezabile din punct de vedere tehnic, dar vor necesita dimensiuni uriașe de eșantioane. În prezent, o strategie bazată pe genom este posibilă numai din punct de vedere tehnic prin abordarea legăturii datorită rezoluției spațiale mai scăzute a acestei metode (sunt necesari 500 de markeri plasați corespunzător). Din nefericire, genele cu efect minor (probabilitate 1: 2) au doar o mică șansă de a fi detectate de strategia de legare. În contrast, strategia de dezechilibru / asociere a legăturii este substanțial mai puternică pentru efectele genetice mici [92]. Astfel, strategia de cercetare cea mai promițătoare este combinarea acestor posibilități și (1) identificarea regiunilor candidate asociate cu genomul prin analize de legături; (2) replicarea constatării legăturii și, în cazul pozitiv, (3) finalizarea regiunii folosind o strategie de dezechilibru a legăturii pentru a restrânge în continuare intervalul candidatului. A. Analiza legăturii genomului Având în vedere influența genetică mai puternică, tulburarea bipolară a fost până acum cea mai frecventă tulburare afectivă investigată în ceea ce privește analiza legăturii. Tulburarea bipolară a fost chiar prima tulburare psihiatrică în care sa aplicat analiza legăturii. Începând cu anul 1969, tulburarea bipolară a fost raportată ca fiind legată de o boală monogenică, de orbire coloră și / sau de deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază cu gene localizate pe cromozomul Xq26-28 [93,94]. În mai multe studii ulterioare, această constatare a fost repetată doar parțial [95]. Cu toate acestea, o scanare recentă a legăturii într-o singură pedigree finlandeză extinsă a propus o legătură cu un locus Xq25-26 [96] învecinat, crescând posibilitatea de eterogenitate genetică. Entuziasmul timpuriu, motivat de viitoarele oportunități genetice moleculare, a fost în mod special atenuat de nereplicarea legăturii cu cromozomul 11p raportat inițial într-un pedigree izolat (populația Amish) [97,98]. Între timp, analizele de legare la nivel genomic utilizând sisteme de markere informative, cum ar fi microsateliturile, au devenit fezabile. S-au publicat douăsprezece scanări de legare la nivel genomic; pentru rezumatul tuturor studiilor publicate până la începutul anului 2001, a se vedea Ref. 99, 100. Regiunile cromozomiale sugerate a fi legate de tulburarea bipolară sunt largi, de obicei acoperind 20 până la 40 cM. Forța de legătura dintre toate locurile candidate propuse este moderată în cel mai bun caz, cu cea mai mare parte de "sugestivă" legătură conform criteriilor Lander și Kruglyak [101]. Punctul maxim de infarct observat pentru tulburarea bipolară este de 3,8 până la 10 p [100]. Nici o singură legătură cu o anumită regiune nu a primit sprijin din partea tuturor sau chiar a majorității scanărilor. Cu toate acestea, cel puțin unele dintre scanările genomului au găsit o legătură sugestivă cu o anumită regiune. Lecții care apar din cel puțin două dintre scannările publicate de legare sunt: 1q21-42, 4p16, 10q21-26, 12q23-24, 13q11-32, 18p11, 22q11-12 [102]. Două scanări genomice recent publicate [100,103] au oferit un sprijin suplimentar pentru unele dintre aceste legături. Marea majoritate a studiilor implicate sunt eșantioane de perechi afectate de frați recrutați în populațiile aflate în exces. Deși se crede că aceste probe sunt în particular, analiza legăturilor în familiile izolate cu o densitate mare a cazurilor afectate ar putea accelera

detectarea genelor de susceptibilitate: având în vedere fondul populației omogene și posibilitatea ca boala să fi fost introdusă în izolat printr-o singură doar câțiva fondatori, mai puține gene de susceptibilitate, dar cu efecte mai puternice, sunt susceptibile de a contribui la boală. Analiza haplotipului poate reduce în mod eficient regiunile candidate la regiunile care acoperă mai puțin de 10 cM în familiile multiplex multiple. Un studiu de legătură într-un pedigree de izolare franco-canadian demonstrează aceste avantaje putative [104-106]. Limitările puterii statistice inerente analizelor de legare disponibile propun o combinație de eșantioane de familie sau o meta-analiză (combinație de valori P) pentru a selecta regiuni candidate "adevărate". Badner și Gershon [99] au efectuat o metaanaliză în cadrul a 11 scanări de legături publicate și au găsit cele mai puternice dovezi pentru loci de susceptibilitate pentru tulburarea bipolară pe cromozomul 13q11-32 (p <6> 10-6) și pe cromozomul 22 q 11-12 (p A1> 10> 5). Celelalte loci candidate nu au primit sprijin puternic pentru legătura; pe de altă parte, o meta-analiză nu poate exclude legătura cu aceste regiuni. Variația largă a rezultatelor și inconsistența ridicată între diferite studii nu constituie un argument împotriva validității abordării legăturii. Două motive principale explică diversitatea rezultatelor din studii: 1. Dimensiunile disponibile ale eșantioanelor sunt prea mici pentru a obține rezultate consecvente. Dacă contribuie mai multe gene, mărimea eșantionului necesară pentru detectarea legăturii cu oricare dintre genele de susceptibilitate este substanțial mai mică decât dimensiunea eșantionului necesară pentru a replica această constatare specifică [107]; astfel, având în vedere limitele puterii și dimensiunii eșantionului inerente scanărilor publicate, se poate aștepta o rată ridicată de nereplicări. 2. Tulburările care sunt sub influența mai multor gene sunt susceptibile de a fi genetic eterogene. Genele care contribuie și dimensiunile efectului lor pot diferi în rândul populației afectate (de exemplu, între cazurile severe și cele mai puțin grave) și de fondul genetic al populației; o altă posibilitate este pleiotropia (adică mai multe constelații genetice diferite produc același fenotip). Astfel, eșantioanele de perechi de frați afectați pot diferi parțial între locurile de recrutare chiar și în aceeași țară, între țări și etnii. În plus, subgrupurile etiologic diferite ar putea fi conduse de gene diferite de susceptibilitate, așa cum a fost recent propus de Rotondo et al. [108] pentru tulburarea bipolară în asociere cu tulburarea de panică. Variația proporțiilor de subtipuri specifice în cadrul probelor poate produce rezultate de legătură divergente. În ciuda acestor ambiguități, se poate concluziona din aceste rezultate că tulburarea bipolară nu este influențată de o singură genă majoră; în schimb, sunt susceptibile de a funcționa mai multe gene de susceptibilitate, fiecare având doar un efect modest până la modest. Unele dintre regiunile candidate pentru tulburări bipolare se suprapun cu regiunile candidate asociate cu schizofrenia [109]. Unii autori interpretează această constelație ca indiciu în favoarea unei baze genetice comune pentru tulburarea afectivă și schizofrenia. Cu toate acestea, această concluzie este prematură. Deoarece există mii de gene în aceste regiuni, suprapunerea regiunilor candidate nu poate fi interpretată ca identitatea genelor implicate în ambele tulburări. Pe de altă parte, gradul de suprapunere nu poate fi explicat prin fluctuații aleatorii singure. Până în prezent, nu a fost efectuată nici o scanare a legăturii genomului în depresia unipolară; totuși, în prezent, sunt în curs de desfășurare două eforturi majore de legătură. Singurul studiu legat de depresie unipolară se axează pe gene candidate, fără dovezi ale legăturii semnificative din punct de vedere statistic [101] într-o probă cu "tulburare depresivă pură" cu episoade recurente [110].

B. Din regiuni candidate la gene candidate Având în vedere puterea mai mare și rezoluția spațială mai fină a studiilor de asociere / dezechilibru de legare, această tehnică trebuie aplicată genelor candidate polimorfe situate în regiuni legate de boală (candidați poziționali). În acest context, genele candidate care sunt implicate funcțional în fiziopatologia tulburării bipolare în funcție de cunoștințele actuale sunt de interes (atât candidați poziționali, cât și candidați funcționali). Unii candidați din regiunile conectate au un interes funcțional deosebit și, prin urmare, au fost explorați recent: 1. Myoinzitol monofosfataza (IMPA2), o enzima cheie de litiu pe cromozomul 18p11.2 [111,112]. 2. Receptor kinaza-3 cuplată la proteina G pe cromozomul 22q11, care este exprimată diferențiat într-un model animal pentru mania psihotică [113]. 3. Codificarea genei cu mutații multiple pentru sindromul Wolfram (WFS1), o boală autosomală recesivă caracterizată prin comorbiditate frecventă cu afecțiuni afective și localizată pe cromozomul 4p16 [114117]. 4. Codificarea genei pentru boala lui Darier, o boală dominantă autosomală dermatologică cu comorbiditate frecventă cu afecțiuni afective pe cromozomul 12q23-24; această gena exprimă proteina calciu-ATPază în reticulul endoplasmatic [118]. Deși câteva dintre aceste studii au raportat asociații semnificative la limită, nu a fost încă stabilită o relație a oricăreia dintre aceste gene candidate cu tulburarea bipolară. C. Studii de asociere genetică Numeroase studii de asociere (în principal comparații între caz-control) au fost efectuate în afecțiuni afective cu o gamă largă de gene candidate. Cercetările recente s-au concentrat, în mod preferențial, asupra genelor care codifică receptorii, transportatorii și enzimele implicate în transmisia monoaminergică. Rezultatele sunt extrem de contradictorii cu multiple revendicări pentru asociere care nu au putut fi reproduse. Având în vedere magnitudinea redusă a efectelor genetice care trebuie identificate și limitările dimensiunii eșantionului, consistența perfectă a testelor de replicare multiple nu poate fi așteptată nici măcar pentru o adevărată constatare pozitivă. Meta-analizele sunt utile în această condiție sau cel puțin o parte considerabilă a testelor de replicare reușite ale unei descoperiri inițial pozitive. Din această perspectivă, mai multe variante genetice ale genelor candidate demonstrează unele dovezi pentru o asociere cu tulburări afective. Cea mai puternică asociere cu tulburarea bipolară este raportată pentru o variantă a genei monoaminooxidază A (MAO-A). MAO-A funcționează ca un candidat, având în vedere eficacitatea inhibitorilor MAO-A în tratamentul antidepresiv. Au existat dovezi sugestive pentru o asociere între tulburarea bipolară și o variantă de repetare CA în intronul 2 [119], deși nu toate testele de replicare confirmă fără echivoc acest lucru global (de exemplu, Ref 120, 121). Din păcate, asocierea cu variantele promotor genetice funcționale a fost exclusă în eșantioane cu dimensiuni moderate [122]. Cel mai frecvent, sa studiat relația cu polimorfismul promotor al genei transporterului serotoninei. Polimorfismul este relevant din punct de vedere funcțional și a fost propusă o asociere a tulburărilor afective cu alela scurtă [123]. O fostă meta-analiză a propus un mic efect al

acestei variante în tulburarea bipolară [124], cu o rată de probabilitate crescută de 1,2, dar studiile ulterioare au fost în principal negative [120,125,126]. Dovezile asocierii acestei variante genetice cu tulburarea unipolară sunt mai puțin concludente. Cu toate acestea, eterogenitatea ar putea interzice rezultate consecvente (de exemplu, a fost raportată o asociere a alelei mici cu subtipul clinic al depresiei sezoniere [127,128]). Asocierea variantei scurte alelice cu factorul de personalitate "neuroticism" pare să fie mai stabilă [129-131]. Din nefericire, nici una dintre aceste două gene candidate cu variante de asociere sugestivă cu tulburarea bipolară nu este localizată în niciuna dintre regiunile candidate pentru tulburarea bipolară găsită prin analiza legăturii. Alte polimorfisme, cum ar fi gena tirozin hidroxilazei (TH), gena triptofan hidroxilazei (TPH), gena COMT sau genele receptorilor de serotonină și dopamină, au furnizat numai rezultate neconcludente sau negative în studiile de asociere cu tulburare bipolară sau depresie unipolară [ ]. Vederea că depresia unipolară este sub controlul acelorași gene independente de vârsta la debut a fost recent provocată de o anchetă în depresia cu debut tardiv: această afecțiune a fost asociată cu o mutație în gena enzimei reductazei metilenetrahidrofolat (MTHFR) în contrast la depresie cu debut precoce. Aceeași mutație este predispusă la boli cerebrovasculare și este asociată cu deficiențe crescute ale homocisteinei și folatului din plasmă, care au fost, de asemenea, raportate pentru depresia cu debut tardiv [133]. D. Tehnici citogenetice Pe lângă fluxul principal de studii de asociere și de asociere genetică, câteva grupuri au folosit tehnici citogenetice pentru a căuta loci de gene care implică boala prin anomalii cromozomiale (în special translocațiile și ștergerile). Au fost găsite o serie de regiuni care, din nefericire, nu s-au suprapus cu regiunile legate de boală (pentru o prezentare generală, vezi Ref. 132). De interes special este o familie scoțiană cu mai multe psihoze, tulburare bipolară și depresie unipolară cu o translocație echilibrată între două gene (cromozomi 1q42, 11q14.3). A fost detectată o genă în 11q14.3 perturbată în membrii familiei afectați (DISC1) cu funcție necunoscută până acum și necesită investigații suplimentare [134]. E. Căutarea genelor utilizând moduri specifice de transmisie Au fost propuse caracteristici specifice ale agregării familiale a tulburărilor afective. 1. Anticiparea Conform unor studii de familie, transmiterea verticală a tulburărilor bipolare de la o generație la alta merge împreună cu o scădere a vârstei la debut [135]. Acest fenomen poate fi explicat prin mecanisme multiple. O posibilitate în acest context este anticiparea mediată genetic care poate fi cauzată de expansiunea repetițiilor trinucleotidice la locusul genei bolii mutante (mutații dinamice). Acest tip de mutații codifică boala numită poliglutamină (cum ar fi Huntington's), care arată anticiparea la un nivel de fenotip. Folosind metoda de detecție a expansiunii repetate (RED), lungimile maxime ale alelelor trinucleotidice au fost comparate pentru întregul genom între probandi cu tulburare bipolară și controalele în mai multe studii. Rezultatele concludente nu au fost obținute [136,137]. Această concluzie negativă nu exclude ipoteza deoarece metoda RED ar putea fi prea insensibilă pentru a detecta majoritatea mutațiilor dinamice din genom.

2. Efectele părintelui de origine Pacienții cu tulburare bipolară au mai multe mame decât tații cu aceeași boală [135]. Deși mai multe cauze nongenetice ar putea explica această constelație în bolile complexe, două mecanisme genetice ar putea explica acest tipar: 1. Imprimarea genetică: metilarea ADN-ului poate funcționa specific pentru alelele materne specifice decentei materne cu consecința că mutațiile paterne mutante la un locus al bolii sunt exprimate preferențial. Într-adevăr, cel puțin una dintre legăturile propuse pentru tulburarea bipolară - 18p11 este limitată la pedigree transmise patern; totuși, această legătură specifică nu este foarte puternică și ar putea fi o fals pozitivă. 2. Transmiterea mitocondrială: informațiile genetice sunt transportate și prin mitocondriile care sunt transmise exclusiv de la mamă. Mai mult, disfuncția mitocondrială este, de asemenea, propusă de alte linii de dovezi [138]. Întregul genom mitocondrial a fost secvențializat în mai multe studii [132,139,140] fără un rezultat confirmat în mod constant. Cu toate acestea, o variantă (polimorfismul 10398A) a fost găsită cu frecvență crescută în două studii. Cu toate acestea, mecanismele cauzale pot apărea, de asemenea, din diferite modele de haplotipuri și nu numai de la variații la un singur sit; această posibilitate [139] trebuie evaluată în continuare. F. Farmacogenetică Variația interindividuală largă a răspunsului la tratament se datorează în parte variabilității interindividuale: multiplele situsuri de variație a secvenței funcționale în enzimele metabolizabile și proteinele de transport, țintă și efecte sunt susceptibile de a influența efectele secundare individuale și eficacitatea [141]. Dovezile empirice susțin această ipoteză. Răspunsul la tratamentul cu litiu de lungă durată în mai multe cazuri din cadrul familiei sa dovedit a fi corelat. De asemenea, nivelele plasmatice ale majorității antidepresivelor sunt influențate de sistemul de metabolizare a citocromului P450, care relevă variații genetice largi (de exemplu, rezultând metabolizatori puri și rapidi); concentrațiile plasmatice au un impact asupra efectelor secundare și asupra eficacității (deși nu a fost detectată o relație liniară sau o "fereastră terapeutică"). Domeniul farmacogenetic promite să furnizeze markeri ADN și haplotipuri pentru predicția răspunsului la medicament și pentru a îmbunătăți oportunitatea tratamentului individualizat [142]. Cu toate acestea, progresul cunoașterii în ceea ce privește antidepresivele este lent din cauza lipsei programelor de tratament farmacologic controlat prospectiv cu o componentă farmacogenetică (care sunt accesibile comunității academice). Până în prezent, puține studii farmacogenetice au investigat impactul variației în genele receptorilor serotoninei sau al transportorilor și promotorilor acestora asupra răspunsului la inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și la litiu. Alela scurtă din promotorul genei de transporter serotonin a fost asociată cu răspunsuri slabe la SSRI, conform lui Zanardi și colab. [143]; Kim și colab. [144] au raportat un rezultat conflictual față de homozigoții alelei scurte. Același alel a fost asociat cu răspunsul la litiu [145]. În ciuda rezultatelor în prezent dezamăgitoare în căutarea predictorilor genetici ai antidepresivelor, progresele majore pot fi așteptate odată cu apariția unor studii clinice informative și a unor noi tehnici de genotipare.

III. CONCLUZII Detectarea genelor care codifică tulburările de dispoziție sa dovedit a fi substanțial mai dificilă decât se anticipase. Această constelație este în prezent identică pentru toate tulburările genetice complexe, iar consecințele sunt, de asemenea, aceleași. Oportunitățile crescânde care decurg din progresele genomicii umane, neuroștiințelor, biostatisticilor și epidemiologiei justifică perspective optimiste. Tendințele actuale de cercetare în genetica psihiatrică susțin această viziune. 1. Aplicarea posibilităților de genotipare a ADN-ului (de exemplu SNP-uri sau tehnologia cu cipuri) va crește eficiența, va reduce costurile și va încuraja noi strategii ca studii de control al cazurilor la nivelul genomului pentru căutarea genelor de susceptibilitate [91]; probele imense de control al cazurilor necesare pentru această nouă abordare sunt recrutați în prezent în multe locuri. 2. Cunoștințele crescânde privind dezechilibrul legăturilor între genom și relevanța fondului populației vor informa cercetarea genelor bolii și vor îmbunătăți înțelegerea variației rezultatelor pe eșantioane și populații (pentru o privire de ansamblu, vezi Ref. 146, 147). Noi metode care utilizează diversitatea haplotipurilor în genom au fost deja de succes în dezvăluirea bazei genetice a bolilor complexe (de exemplu boala Crohn) [148]. 3. Extracția fenotipelor relevante genetic care sunt mai strâns legate de genele care stau la baza acestei boli [149] vor accelera căutarea cu succes a genelor de boală; diagnosticul clinic nu va rămâne singura modalitate de a defini fenotipul. Subtiparea clinică a entităților diagnostice este, de asemenea, o abordare nouă și promițătoare pentru extragerea fenotipelor biologic semnificative (de exemplu, Ref 150). 4. Progresul geneticii functionale si al genomicii, al metodelor transgenice si proteomice permit detectarea unor noi cai si imbunatateste intelegerea functiei genei in creier; noile familii de gene candidate provin din aceste activități de cercetare inovatoare (pentru o privire de ansamblu, a se vedea Ref. 151). 5. Colaborarea emergentă dintre genetică, neuroștiință, epidemiologie și cercetarea clinică [1] va înlocui grupurile mici de anchetatori și va schimba câmpul dintr-o căutare fără limite de ipoteze genomice la o căutare informată a genomului genelor (fără a se concentra asupra unor gene de boală bine stabilite). Astfel, lipsa de cunoaștere a genelor de susceptibilitate confirmată pe deplin pentru depresia unipolară sau tulburarea bipolară nu va descuraja cercetările ulterioare care vizează arhitectura genetică a tulburărilor de dispoziție. În plus, disciplina emergentă de farmacogenetică va contribui la îmbunătățirea tratamentului antidepresiv.