Cancerul Mamar

1 CANCERUL MAMAR..................................................................................................... 1 Caracteristici generale.................................................................................................. 1 Factori de risc major ................................................................................................ 1 Factori de risc intermediar ...................................................................................... 2 Factori de risc minori sau controversaţi................................................................. 2 Factori de risc genetic............................................................................................... 2 Morfopatologie .............................................................................................................. 3 Diseminarea cancerului mamar................................................................................... 3 Tablou clinic .................................................................................................................. 5 Explorări paraclinice .................................................................................................... 6 Stadializare .................................................................................................................... 7 Forme particulare ......................................................................................................... 7 Tratament ...................................................................................................................... 8 Prognostic ...................................................................................................................... 9

CANCERUL MAMAR Caracteristici generale În ţările vestice riscul cumulativ pentru cancer mamar este de 7% - respectiv 1 / 14 femei care trăiesc 70 de ani vor dezvolta un cancer mamar. Factorii de risc pentru cancerul mamar au fost clasificaţi în trei grupuri: - genetici - endocrini - de mediu fiecare dintre aceştia pot fi majori, intermediari sau minori Factori de risc major Sexul - cancerul mamar este de 100 de ori mai frecvent la femei decât la bărbaţi. Vârsta - incidenţa este diferită în două perioade de vârstă: între 20-40 de ani riscul cumulativ este 0,5 iar între 50-70 de ani acest risc este 5. Antecedentele de cancer mamar - la femeile care au avut un cancer mamar, riscul de a dezvolta un cancer mamar la celălalt sân este de 0,75 - 1% pe an. Acest risc este mai mare dacă primul cancer a apărut înaintea vârstei de 40 de ani. Antecedentele familiale - riscul creşte semnificativ în cazul antecedentelor de cancer mamar la rudele de gradul I (mamă sau soră) şi este mai redus în cazul antecedentelor la rude de gradul II. Dacă în familie există mai mulţi membri cu cancer mamar, sau dacă există forme bilaterale, riscul creşte corespunzător. Acest risc poate fi probabil explicat prin factori genetici. Nuliparitatea - riscul cumulativ este 1,4 comparativ cu riscul la femeile care au născut înainte de 20 de ani şi la care acest risc este 0,5. Dacă vârsta la prima naştere este peste 30 de ani, riscul se egalizează.

2 Afecţiuni mamare benigne - există dovezi numai în cazul papilomatozei multiple. Factori de risc intermediar Vârsta primei menstruaţii şi a menopauzei - atunci când menarha apare înainte de 12 ani riscul este semnificativ mai mare. La femeile la care menopauza - naturală sau indusă chirurgical - apare înainte de 45 de ani, riscul cancerului mamar este mai scăzut. Iradierea - s-a demonstrat un risc semnificativ crescut la femeile care au supravieţuit unei explozii atomice, la cele care au fost tratate prin radioterapie pentru mastite post-partum, sau la cele care au făcut numeroase radiografii pulmonare în timpul monitorizării unei tuberculoze pulmonare. Riscul este evident după o perioadă de latenţă de 10-15 ani şi interesează în special femeile la care iradierea s-a produs sub vârsta de 35 de ani. Greutatea corporală - înainte de 50 de ani riscul este neglijabil. După această vârstă, creşterea greutăţii corporale de la 60 la 70 kg sau mai mult, creşte semnificativ riscul de cancer mamar. Afecţiuni mamare benigne - dacă sunt însoţite de hiperplazie sau atipie severă, cresc moderat riscul de cancer mamar. Factori de risc minori sau controversaţi Alcoolul - deşi există tot ai multe date privind corelaţia dintre cancerul mamar şi consumul de alcool, riscul nu pare să depăşească 1,5. Dieta - deşi corelaţia cu greutatea corporală este evidentă, consumul exagerat de grăsimi nu pare să modifice riscul. Anticoncepţionalele - date mai concludente există numai pentru femeile care încep să folosească anticoncepţionale pe bază de estrogeni de la o vârstă tânără şi pe o durată de cel puţin 8-10 ani. Terapia hormonală substitutivă - dozele mici de estrogeni în premenopauză nu pun probleme. Atunci când tratamentul se prelungeşte peste 8 ani, riscul creşte de la 1,5 la 2. Afecţiuni mamare benigne - riscul este documentat pentru papilomatoza multiplă şi pentru afecţiunile însoţite de dispalzie severă cu atipii. Afecţiuni ca fibro-adenomul sau boala fibro-chistică nu modifică riscul pentru cancer mamar. Factori de risc genetic Se consideră că ≈ 5% din femeile cu cancer mamar au incriminat un factor genetic în apariţia bolii. La femeile care fac un cancer mamar sub vârsta de 30 de ani implicaţia unei transmiteri genetice creşte la 30%. Există două gene – BRCA 1 şi BRCA 2 localizate pe cromozomii 17 şi respectiv 13 care au funcţie de gene supresoare (oncogene recesive) - reduc indexul mitotic celular şi participă la repararea ADN-ului. O mutaţie la nivelul genei BRCA 1 creşte cu 30% riscul apariţiei cancerului mamar ereditar sau al celui ovarian la femeile sub 30 de ani. O mutaţie la nivelul genei BRCA 2 creşte cu 35% riscul apariţiei cancerului mamar ereditar la femeile sub 30 de ani. Mutaţia ambelor gene conferă un risc de transmitere ereditară de 75%.

3 Morfopatologie Carcinomul ductular - este forma cea mai obişnuită de cancer mamar, reprezentând 85-90% din toate cazurile. A fost clasificat convenţional în “carcinom ductular in situ” şi “carcinom ductular invaziv”. Carcinomul ductular “in situ” este o formă preinvazivă a cancerului mamar. Proliferarea celulelor epiteliale maligne este localizată în sistemul ductular şi nu invadează membrana bazală sau ţesuturile adiacente. Potenţialul său malign este evident - cazurile tratate prin excizie locală, după 10 ani prezintă 30-50% recidive locale. Morfopatologic, ductele pot fi colmatate cu celule maligne (tipul solid) sau leziunea poate prezenta necroză centrală (tipul comedo), poate prezenta aspect cribriform sau papilar. Tipurile “comedo” şi “cribriform” sunt cele mai frecvente şi cel mai frecvent multicentrice. Comedo-carcinomul se transformă cel mai frecvent în forma invazivă. Carcinomul ductular invaziv - majoritatea cazurilor au caracterele histologice ale unui carcinom infiltrativ. Există însă şi cazuri cu unele particularităţi histologice: - carcinomul medular: aspect circumscris, uneori cu pseudocapsulă, bogat infiltrat cu limfocite. Prezintă rar metastaze ganglionare, are un prognostic mai bun. - carcinomul tubular: nu depăşeşte 1 cm, bine diferenţiat, aspect radiar pe secţiune. Prezintă rar metastaze ganglionare, prognosticul este bun. - carcinomul papilar şi cribriform: au structură bine diferenţiată, aspect circumscris, prognostic mai bun - carcinomul cu celule în “inel cu pecete”: formă mai rară, structură nediferenţiată, difuză, prognostic foarte rău. - carcinomul inflamator - se mai numeşte “mastită carcinomatoasă”. Prezintă embolizarea tumorală extinsă a limfaticelor dermului cu aspect “inflamator”, uneori erizipeloid al tegumentelor. Poate apare la orice vârstă, evoluţia este foarte gravă şi prognosticul rezervat. Carcinomul lobular Carcinomul lobular “in situ” - reprezintă de-asemeni o formă preinvazivă de cancer mamar. Există două criterii histologice precise de definire - proliferarea tumorală trebuie să cuprindă cel puţin jumătate din masa lobulului, şi să nu existe spaţii interstiţiale - altfel este greu de diferenţiat de “hiperplazia lobulară atipică”. Potenţialul său malign este evident - uneori transformarea în formă invazivă se face după simpla punţie-biopsie diagnostică. Carcinomul lobular invaziv - reprezintă 10% din cancerele sânului. 10% prezintă şi o componentă ductulară. Există 5 subtipuri histologice: clasic, solid, alveolar, mixt, pleomorfic. Are tendinţa marcată de a se dezvolta bilateral. Diagnosticul clinic este dificil din cauza dezvoltării infiltrative, care nu formează mase tumorale Diseminarea cancerului mamar Invazia locală - se face prin trei mecanisme: - invazia directă a parenchimului adiacent sub formă de ramificaţii stelate care în final ating tegumentul sau fascia pectorală

4 - invazia de-a-lungul ductelor mamare. Nu este stabilit sigur dacă acest fenomen conduce la aspectul cancerelor multifocale. A nu se confunda cu cancerele multicentrice - acestea apar în cadrane diferite. - invazia locală limfatică sau vasculară - este importantă mai ales pentru limfaticele care drenează spre fascia pectorală şi spre zona subareolară. Invazia regională - reprezintă metastazele ganglionare axilare, mamare interne şi supraclaviculare. Metastazele ganglionare axilare - reprezintă cel mai important factor prognostic în cancerul mamar. Se consideră că 45% din paciente au metastaze ganglionare axilare în momentul diagnosticului. Corelaţia cu dimensiunea tumorii primare este evidentă: - pentru tumori <2 cm diametru incidenţa metastazelor axilare este <20% - pentru tumori între 2-5 cm incidenţa metastazelor axilare este 35% - pentru tumori >5 cm diametru incidenţa metastazelor axilare este 50% Relaţia între metastazele ganglionare şi prognostic ia în considerare 3 aspecte: 1. Numărul ganglionilor pozitivi. Supravieţuirea la 5 ani după mastectomie a fost: - 82% în caz de ganglioni negativi - 60% cu 1-2 ganglioni pozitivi - 47% cu 5-6 ganglioni pozitivi - 31% cu 11-12 ganglioni pozitivi - 5% cu peste 20 de ganglioni pozitivi 2. Nivelul grupului ganglionar afectat - cu cât sunt prinse nivele axilare mai superioare , prognosticul este mai rău. 3. Gradul interesării ganglionare - merge de la micrometastaze până la metastaze masive cu efracţia capsulei ganglionare Metastazele ganglionare mamare interne apar mai ales în tumorile localizate în cadranele interne şi zona periareolară. Frecvenţa este în jur de 20% şi există foarte rar în absenţa metastazelor ganglionare axilare. Semnificaţia prognostică este aceeaşi ca şi pentru axilă. În cazul ganglionilor pozitivi axilari şi mamari interni, supravieţuirea la 10 ani după mastectomie este sub 25%. Metastazele ganglionare supraclaviculare se produc de regulă după afectarea ganglionilor axilari şi mamari interni. Semnificaţia este cea a unui prognostic sever. Unii autori le consideră ca şi M 1. (Fig.1.). Invazia la distanţă Metastazele pe cale hematogenă pot fi localizate în orice zonă: - mai frecvent afectate sunt oasele, ficatul şi plămânii - mai rar afectate sunt creierul, tegumentele, peritoneul Micrometastazele în măduva osoasă - reprezintă un fenomen greu de explicat. Ele se întâlnesc la majoritatea femeilor cu cancer mamar metastazat dar şi la 1/3 din femeile cu cancer mamar precoce, operabil. Deşi prezenţa lor s-ar putea corela cu prezenţa metastazelor ganglionare axilare, cu dimensiunile tumorii sau cu situaţia receptorilor estrogenici, nu s-a stabilit dacă ele reprezintă un factor adiţional de prognostic nefavorabil.

5 Tablou clinic Modalităţi de prezentare - în 70% din cazuri examenul clinic descoperă un nodul mamar - în 90% din cazuri pacienta îşi descoperă singură nodulul prin autoexaminare Semne şi simptome: - dureri mamare, eritem, congestia sau retracţia sânului - eroziuni mamelonare, retracţia mamelonului, scurgeri patologice mamelonare formaţiuni tumorale axilare, edemul braţului, dureri osoase În ţările cu program de screening pentru cancerul mamar, 40% din cazuri sunt descoperite prin mamografie în fază asimptomatică. Examenul obiectiv - este esenţial pentru diagnostic Inspecţie - cu pacienta în poziţie şezândă, se vor consemna: - modificările de simetrie, mărime şi contur ale sânilor - congestia sau edemul tegumentelor, retracţia tegumentară, retracţia mamelonară (Fig.2.) Palpare - se face cu pacienta în poziţie şezândă, în decubit dorsal, în decubit lateral, cu braţul relaxat şi cu braţul în adducţie forţată. Pentru examinarea axilei braţul va fi pus în abducţie şi supinaţie (Fig.3.). Se vor consemna cu precizie caracterele nodulului: - localizarea - pe cadrane, dimensiune, consistenţă, delimitare, mobilitate, sensibilitatea dureroasă - aspectul tegumentelor de acoperire - congestie, retracţie, semnul “cojii de portocală - aspectul mamelonului - retractat, asimetric, cu cruste, cu eroziuni, scurgeri patologice Aspectul descris clasic constă într-un nodul de consistenţă fermă, imprecis delimitat, mobil sau parţial aderent la tegument, care poate fi uşor retractat. Poate exista o uşoară retracţie a mamelonului sau o uşoară asimetrie a sânului. Alternativ, pot exista câteva mici eroziuni sau cruste mamelonare, scurgere seroasă sau sero-sanghinolentă prin mamelon. Uneori medicul examinator nu găseşte leziunea indicată de pacientă - în acest caz se va relua examinarea peste o lună, în faza postmenstruală a ciclului. Examinarea axilei furnizează următoarele elemente : - în mod normal se pot palpa 1-2 ganglioni axilari de 3-5 mm diametru, elastici, mobili, nedureroşi - palparea unor ganglioni mai mari de 5 mm, duri, mobili sau confluenţi, uneori dureroşi, semnifică de-obicei prezenţa metastazelor - în mod normal nu se palpează ganglioni în fosa supraclaviculară. Prezenţa adenopatiei supraclaviculare ipsilaterale palpabile semnifică un stadiu avansat al bolii.

6 Explorări paraclinice 1. Mamografia - este cea mai importantă examinare în fazele precoce de evoluţie a bolii. Este cea mai utilizată metodă de screening. Elementele de diagnostic mamografic se clasifică în majore şi minore. Aspecte majore (Fig.4., Fig.5.): - tumora spiculiformă: este forma cea mai comună de prezentare a cancerului mamar. Apare ca o formaţiune centrală de la care pleacă numeroase prelungiri spiculiforme spre ţesutul înconjurător. Imaginea este mai uşor evidenţiabilă într-un sân adipos chiar dacă tumora este de dimensiuni mici. - tumora circumscrisă: pot fi unice sau multiple, cu margine regulată sau lobulată. Formaţiunile mici, multiple, sunt aproape totdeauna benigne. Formaţiunile solitare trebuiesc controlate ecografic pentru a determina dacă sunt solide sau chistice. - microcalcificările - în absenţa altor modificări ale ţesuturilor moi, pot constitui singurul semn al unui cacer mamar. Au formă liniară sau ramificată, mai rar rotunde sau punctiforme. - leziunile stelate: apar sub forma unor umbre stelate convergente spre o zonă centrală, dar fără vreo imagine tumorală propriuzisă. Aceste imagini pot măsura câţiva centimetri lungime. Dacă se exclude o cicatrice chirurgicală, 50% din aceste imagini se datoresc unui carcinom. Întrucât nu există elemente sigure de diferenţiere, aceste leziuni trebuiesc examinate histopatologic obligatoriu. - sânul dens (edematos) - apare sub forma unei creşteri în volum a sânului şi îngroşarea tegumentului, creşterea densităţii tisulare şi a desenului trabecular, comparativ cu sânul opus. Aspecte minore - pot să apară izolat sau asociat: deformările parenchimului mamar, microcalcificările, îngroşarea sau retracţia tegumentară, retracţia sau inversarea mamelonului, dilatarea sistemului ductular. 2. Ultrasonografia Folosirea traductoarelor de mare frecvenţă (7,5 sau 10 MHz) oferă imagini de înaltă rezoluţie a parenchimului mamar. Principalul avantaj constă în posibilitatea diferenţierii tumorilor solide de cele chistice şi ghidarea puncţieibiopsie. Este utilă mai ales în cazul discordanţelor clinico-radiologice, când o tumoră mică nu apare radiologic, find mascată de ţesutul fibros înconjurător. 3. Termografia Principiul metodei constă în diferenţa de potenţial radiant în infraroşu între ţesutul tumoral - mai vascularizat, deci mai cald - şi ţesuturile normale. Are avantajul de a fi neinvazivă şi cu rezultate reproductibile. Astăzi este practic înlocuită de mamografie şi ecografie. 4. Scintigrafia cu Tc-triamin pentaacetat - este examinarea de elecţie pentru evidenţierea metastazelor osoase plecate de la un cancer mamar. 5. Examenul citologic prin puncţie aspirativă cu ac fin - se utilizează un ac de 21-G care se introduce de câteva ori prin tumora fixată între degete (dacă este palpabilă), sau sub control ecografic sau radiologic dacă tumora nu este palpabilă. Se aspiră conţinutul, se întinde pe lamă şi se examinează imediat de către specialistul citolog. Elaborarea rezultatului necesită multă experienţă.

7 6. Examenul histologic prin puncţie-biopsie cu ac tăios. Se folosesc ace speciale, mai groase (Vim-Silverman sau Tru-Cut) care secţionează mici cilindri de ţesut ce pot fi examinaţi histopatologic. Metoda tinde să fie înlocuită cu biopsia chirurgicală. 7. Biopsia chirurgicală - se execută de regulă ca prim timp al intervenţiei chirurgicale radicale. Se excizează formaţiunea tumorală împreună cu un sector de ţesut adiacent (sectorectomie) şi se va trimite la laborator pentru examen histopatologic extemporaneu. Rezultatul va dicta strategia operatorie ulterioară. 8. Proteinele receptoare hormonale - proteina citoplasmatică receptoare a estradiolului este prezentă în celulele sânului normal şi este pozitivă în 50-60% din cancerele mamare. Prezenţa acestui receptor este predictivă pentru răspunsul la tratamentul hormonal, tumorile receptor-negative fiind insensibile la acest tratament. Dintre tumorile receptor-pozitive 50-60% răspund la manipulările hormonale terapeutice. Prezenţa receptorilor hormonali ai estradiolului şi progesteronului, citoplasmatici sau nucleari, reprezintă un indicator prognostic independent de starea ganglionilor sau histologia tumorii. Stadializare Utilizează sistemul T N M care evaluează independent tumora, ganglionii şi metastazele. T 0 - tumora primară nu poate fi identificată T 1 - tumora mai mică de 2 cm T 2 - tumora între 2 şi 5 cm T 3 - tumoră mai mare de 5 cm T 4 - tumoră fixată la tegumente sau peretele toracic N 0 - ganglionii axilari fără metastaze N 1 - ganglionii axilari cu metastaze dar mobili N 2 - ganglionii axilari cu metastaze, confluenţi, fixaţi N 3 - ganglionii supraclaviculari cu metastaze, sau edemul braţului M 0 - fără metastaze la distanţă M 1 - cu metastaze la distanţă

Forme particulare § Cancerul mamar şi sarcina Prognosticul cancerului mamar asociat gravidităţii reprezintă o poblemă controversată, dar în general se consideră a fi grav. Mulţi autori recomandă întreruperea cursului sarcinii dacă aceasta este în primul trimestru, mai ales dacă se are în vedere chimioterapia. Când cancerul mamar este descoperit în perioada puerperală, lactaţia va fi întreruptă cu mijloace non-estrogenice. § Cancerul mamar bilateral Incidenţa cancerului mamar bilateral sincron, invaziv, se consideră a fi

8 8-10% dacă se utilizează investigarea mamografică sistematică. 35 - 40% din leziunile contralaterale sunt subclinice. Forma cea mai obişnuită este carcinomul lobular invaziv. Pacientele cu cancer mamar au un risc de 3 - 5 ori mai mare de a dezvolta un cancer la sânul opus, deci se impune urmărirea mamografică sistematică. § Cancerul mamar local avansat. În faze avansate, cancerul mamar apare ca o tumoră voluminoasă, fixată la piele sau la peretele toracic, cu ulcerarea tegumentelor, retracţia sânului, edem, zone eritematoase extinse. Pot exista adenopatii tumorale axilare sau supraclaviculare, edem al braţului, dureri osoase (Fig.6.). Tratament 1. Tratamentul chirurgical Prima operaţie oncologică a fost mastectomia radicală introdusă de Halsted în 1891. Tratamentul adjuvant a făcut posibilă utilizarea unor tehnici chirurgicale mai puţin mutilante. - excizia locală - extirpă formaţiunea tumorală cu o cantitate de ţesut mamar peritumoral, realizând aşa-numita “sectorectomie”, care poate merge până la extirparea unui cadran. Poate fi folosită în scop diagnostic - ca biopsie chirurgicală, la cancerele “in situ” sau la tumori până la 2 cm diametru. - mastectomia radicală modificată Patey - are avantaje incontestabile întrucât permite evidarea axilară, păstrează musculatura pectorală şi evită radio-terapia sistematică. Asigură rata cea mai redusă de recidive loco-regionale. - mastectomia subcutană cu reconstrucţie imediată a sânului prin plasarea de proteze - are o reputaţie proastă datorită complicaţiilor postoperatorii frecvente şi a dificultăţii selecţionării cazurilor - mastectomia simplă - a fost abandonată, fiind inacceptabilă oncologic (Fig.7.) 2. Radioterapia - este utilizată practic în mod sistematic după chirurgia conservatoare a sânului. Doza medie este 50 Gy şi necesită fracţionare corespunzătoare şi utilizarea câmpurilor tangenţiale. Cu toate acestea pot să apară unele complicaţii - edemul braţului, plexopatia brahială, necroze musculare. 3. Terapia adjuvantă sistemică Tratamentul hormonal - tamoxifenul - creşte evident rata supravieţuirii dacă se aplică în cură prelungită de 2 ani, indiferent de vârsta pacientei, de statusul hormonal sau de starea ganglionilor - ablaţia ovariană, chirurgicală sau radiologică, la femei înainte de menopauză, are un efect net favorabil prin scăderea ratei recidivelor şi a mortalităţii globale. Mai nou aceste procedee tind să fie înlocuite prin administrarea de agonişti ai sistemului hipofizar LTH-LH (Zoladex) Chimioterapia - utilizează protocoalele polichimioterapeutice care includ ciclofosfamida, metotrexatul, 5-fluorouracilul. Indicaţia principală este la pacientele cu 1-3 ganglioni axilari pozitivi, iar dintre cele cu ganglioni negativi, în cazul tumorilor voluminoase, slab diferenţiate sau fără receptori estrogenici.

9 Prognostic Stadiu Supravieţuire la 5 ani Supravieţuire la 10 ani ======================================================= I 80% 50% ______________________________________________________________ II 50% 35% ______________________________________________________________ III <25% ______________________________________________________________