Brezan Delo Spomin Maj 2008. Delo Newspaper: Short--term Memory

ZNANOST

DELO četrtek, 22. maja 2008 [email protected]

25

Kognitivna elektrofiziologija

Pojasnjene skrivnosti kratkoročnega (delovnega) spomina? Glavni izziv integrativne nevroznanosti je opisati mehanizem oziroma nevronske korelate (ustreznike) kompleksnih mentalnih oziroma kognitivnih procesov v možganih. Njihova funkcija temelji na paralelnem, simultanem in distribuiranem procesiranju informacij, pri čemer funkcija in »pomen« najverjetneje izhajata iz sinhroniziranih interakcij več možganskih področij. Simon Brežan dr. med., Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Sodoben pogled na delovanje možganov temelji na kroženju električne aktivnosti v kompleksnih nevronskih mrežjih, kar povzroča oscilacije (možganski ritmi). Slednje izvirajo iz dinamične medigre med celičnimi in mrežnimi lastnostmi živčnih celic. Interakcije znotraj in med nevronskimi mrežami se kontinuirano spreminjajo tudi brez zunanje stimulacije, pri čemer je »zaviranje« aktivnosti med nevroni pomemben princip uravnoteženja nevronske aktivnosti. Tudi posamezni nevroni so sposobni kompleksne dinamike kot oscilatorji, v katerih se napetost preko celične membrane spreminja zaradi njihovih »generatorskih« intrinzičnih lastnosti in/ali zaradi vpliva impulzov (signalov) drugih nevronov. Vsota posinaptičnih potencialov nevronov, ki tako nastanejo in se bolj ali manj sinhronizirajo v možganski skorji pod vplivom signalov iz globokih jeder možganov

»Možgani vsebujejo milijarde nevronov. A kaj nevroni sploh so? Samo celice. Dokler se med njimi ne vzpostavijo povezave, ni v možganih nobenega znanja. Vse, kar vemo in vse, kar smo, izvira iz načina, kako se naši nevroni povezujejo med seboj.« Tim Berners-Lee, 1999

(talamus) ali iz drugih področij možganske skorje, ustvarja možganske ritme/oscilacije/valove, ki jih lahko odjemamo (beležimo, posnamemo) z metodo elektroencefalografije (EEG). Cilj kognitivne elektrofiziologije je opisati, kako je ta oscilatorna aktivnost povezana z dinamiko kognitivne aktivnosti, vključno z delovnim spominom. Možganske ritme lahko delimo v različne frekvenčne pasove (delta: 0,5–4 Hz, theta: 4–7 Hz, alfa: 8–13 Hz, beta: 13–30 Hz, gama: več kot 30 Hz) z njihovimi specifičnimi funkcijskimi in vedenjskimi korelacijami, aktivacijskimi konteksti in prostorskimi skalami. Sosednji frekvenčni pasovi znotraj iste nevronske mreže so tipično povezani z različnim stanjem možganov in tekmujejo med seboj. Po drugi strani pa lahko različni ritmi začasno koeksistirajo v isti ali drugi možganski regiji in komunicirajo med seboj. Glede pomena možganskih ritmov lahko torej rečemo, da v novejši nevrofiziološki teoriji vedno bolj prevladuje mnenje, da možganske električne oscilacije (možganski ritmi) v različnih frekvenčnih območjih služijo različnim funkcijam (omogočajo preklope med njimi) ter lahko aktivirajo ali zavirajo določene nevronske sisteme. Najnovejši dokazi kažejo, da sinhrone nevronske električne oscilacije in obdelava informacij/izračuni, ki nastajajo v takšnih skupkih funkcij-

sko sklopljenih nevronov in med njimi, razkrivajo naravo procesov, kot so percepcija, kompleksno motorično obnašanje, vidno-motorična integracija, spomin, pozornost in celo zavest. To torej pomeni velik preskok od starejših idej, da so možganski ritmi zgolj naključen sopojav možganske aktivnosti – »šum« ali epifenomen.

Naše raziskave: močnostni spektri in EEG-koherenca Na Inštitutu za klinično nevrofiziologijo (IKN), UKC Ljubljana, so bile izvedene EEG študije možganskih oscilacij med kognitivnimi procesi s poudarkom na procesih delovnega spomina (na primer razlike med golim vzdrževanjem in manipulacijo z informacijami ter spremembe v odvisnosti od obremenitve delovnega spomina) in vidnomotorične koordinacije oz. povezovanja. Uvedena in uporabljena je bila metoda EEG koherence. To je ena izmed novejših metod analize EEG signala, ki je primerna za študij integrativnih funkcij možganov, saj »meri« različne stopnje fazne in amplitudne »sinhronizacije« med ločenimi, oddaljenimi, a sodelujočimi področji možganov in je zato pokazatelj funkcijskega povezovanja in komunikacije med možganskimi področji. Močnostni spektri pa so merilo za zastopanost specifičnih frekvenčnih pasov v signalu. Spremembe spektrov predstavljajo različne stopnje regionalne sinhronizacije/desinhronizacije, s pomočjo česar lahko sklepamo o aktivnosti oziroma neaktivnosti določenega področja možganske skorje. Tako naše kot tuje raziskave kažejo, da se dinamika nevronskih mrežij uravnava vsaj na dva načina: prvič, z regionalno sinhronizacijo ali desinhronizacijo (kar se kaže s spremembami v močnostnem spektru), ki vpliva na regionalno (ne)aktivnost

Konsolidacija spomina med spanjem Spanje predstavlja v povprečju tretjino človekove dnevne aktivnosti, vendar pa pomen spanja ostaja še vedno slabo razumljen in dokaj skrivnosten. Dobro je znano le dejstvo, da imamo med spanjem dva stadija: globoko spanje z upočasnjenimi možganskimi valovi, in bolj blag, površinski stadij spanja, za katero so značilna hitra očesna gibanja. O vlogi spanja na možgansko aktivnost obstajajo različni pogledi in kar se tiče spomina kar nekaj nevroznanstvenikov predlaga, da naj bi se med spanjem spomin konsolidiral, utrdil, nekateri pa menijo, da naj bi se med spanjem večina dnevnih dogodkov pozabila in s tem osvežila spominsko zmogljivost za naslednji dan. Novi dokazi za utrditev spomina med spanjem je prispevala raziskava, ki jo je opravil raziskovalni tim

pod vodstvom dr. Björna Rascha z univerze v Lübecku. Opravili so eksperiment, v katerem si je 18 udeležencev skušalo zapomniti lokacijo predmetov s pomočjo vonja. To so počeli pred spanjem. Kasneje, med spanjem – nekatere v globokem stadiju, druge med rahlim spanjem – so raziskovalci udeležence ponovno stimulirali z istim vonjem, kot med učenjem. Ko so naslednji dan preverjali, koliko so si zapomnili, so rezultati pokazali, da so si tisti, ki so ponovno vonjali med globokim spanjem, zapomnili kar za 13 odstotkov več kot tisti, ki so bili stimuliranimi med površinski spanjem, ali pa med spanjem sploh niso bili stimulirani. Ti rezultati, kot menijo raziskovalci, potrjujejo predpostavko, da se med globokim spanjem spomin konsolidira. V. K.

Med knjigami

Strast po znanju in spoznavanju Za ustvarjalno reševanje problemov v znanosti je pomemben širok razpon znanja, pozorno opazovanje in povezovanje raznolikih izkušenj. Kot pokažejo življenjepisi vrhunskih slovenskih znanstvenic in znanstvenikov, ki jih v svoji drugi knjigi z naslovom Strast po znanju in spoznavanju predstavlja dr. Edvard Kobal, pa za razvoj ustvarjalnega misleca ni pomembno le suvereno obvladovanje svojega znanstvenega področja, raziskovalne metodologije ter sprotno spremljanje strokovne literature in najnovejših dognanj, temveč je še bolj kot vse to pomembna ustrezna etična drža. Dr. Mojca Vizjak Pavšič Druga knjiga pogovorov z velikimi slovenskimi znanstvenicami in znanstveniki, predstavlja nadaljevanje prve knjige pogovorov, ki je izšla leta 2003 in vključuje 21 portretirancev. Slovenska znanstvena fundacija si je namreč leta 2003 zastavila načrt, da bodo v roku desetih let v štirih ali petih knjigah predstavili sto najvidnejših slovenskih znanstvenic in znanstvenikov. Knjiga, ki jo je pred kratkim izdala Ustanova Slovenska znanstvena fundacija v Ljubljani, osvetljuje šestnajst velikih osebnosti slovenske znanosti, katerih raznolike življenjske poti in neredko presenetljivo iskrene osebne izpovedi, nas povedejo skozi dramatično 20. stoletje v prvo desetletje 21. stoletja. Vse pogovore si je zamislil in jih opravil dr. Edvard Kobal, direktor Slovenske znanstvene fundacije. »Za relativno majhno državo, ki nima velikih naravnih bogastev niti transnacionalnih organizacij, je izjemno pomembno, da razvojno strategijo gradi na intelektualnem potencialu svojega prebivalstva. Prav kakovostni raziskovalci, tako posamezniki kot tudi raziskovalne skupine, so ena od tistih strateških prednosti, s katero se Slovenija lahko razvija in integrira v mednarodno skupnost,« poudarja dr. Kobal, ki to temeljno sporočilo vgrajuje v skupna razmišljanja s svojimi sogovorniki. Klasični filolog, akademik prof. dr. Kajetan Gantar ob tem poudarja, da je »duhovni in s tem tudi fizični obstoj majhnega naroda usodno odvisen od intelektualne elite, ki usmerja in dviga (ali znižuje) kulturno povprečje celotne populacije. Intelektualna elita lahko iz humanistične izobraževalne tradicije in iz bogate antične kulturne dediščine črpa navdih za svojo usmerjevalno

vlogo. Najlepši ideal, ob katerem se lahko zgleduje in navdihuje, je že sama atenska polis, ki je – kljub svoji ozemeljski majhnosti in populacijski maloštevilčnosti – postala vodilna duhovna velesila tedanjega sveta.« Drugo knjigo pogovorov je dr. Edvard Kobal sistematično razdelil v pet vsebinskih sklopov, v katerih predstavlja zdravnike, naravoslovce in tehnike ter znanstvenike, ki delujejo na različnih področjih humanistike. V prvem delu odgovarjajo na avtorjeva vprašanja kirurginja, primarij prof. dr. Zora Janžekovič, ki je razvila nove metode zdravljenja globokih opeklin, otroška radioterapevtka in onkologinja, prof. dr. Berta Jereb, ki jo najširša slovenska javnost pozna predvsem kot ustanoviteljico Fundacije Mali vitez ter kardiolog, akademik prof. dr. Matija Horvat, ki je tri desetletja usmerjal razvoj intenzivne interne medicine in sodeloval pri razvoju kardiologije v Kliničnem centru v Ljubljani in v Sloveniji ter uvajal številne nove metode diagnostike in zdravljenja hudo prizadetih bolnikov.

V drugem delu spregovorijo teoretski fizik in biofizik, akademik prof. dr. Boštjan Žekš o uporabi fizike v bioloških sistemih, biokemik prof. dr. Vito Turk o odkrivanju stefinov in drugih vrst proteinov, biokemik prof. dr. Franc Gubenšek o raziskovanju beljakovin modrasovega strupa ter biokemik prof. dr. Radovan Komel o raziskavah v genomiki. Sledijo pogovori z palinologom, akademikom prof. dr. Alojzom Šercljem o gozdovih kot živih organizmih, z geologom in paleontologom akademikom prof. dr. Mariom Pleničarjem o mineralih in fosilih, s fitopatologom in fitofarmakologom akademikom prof. dddr. Jožetom Mačkom o boleznih rastlin ter z agronomom in biologom – genetikom akademikom prof. dr. Ivanom Kreftom, ki se je v svojem raziskovalnem delu še posebej posvetil ajdi in ječmenu, v četrtem delu pa govori gradbenik, akademik prof. dr. Peter Fajfar o potresni odpornosti gradbenih konstrukcij. V petem delu predstavi avtor najprej slavista in etnologa, zaslužnega profesorja dr. Rada L. Lenčka, ki je umrl pred izidom knjige ob koncu januarja leta 2005, v svojem obsežnem raziskovalnem opusu pa se je posvečal predvsem zgodovinskemu razvoju slovanskih jezikov in njihovi moderni slovnici. Sledita pogovora z literarnim zgodovinarjem in teoretikom, akademikom prof. dr. Francetom Bernikom, med drugim dolgoletnim glavnim urednikom nacionalne zbirke Zbrana dela slovenskih pesnikov in pisateljev, ki sodi med največje znanstvene in založniške projekte slovenske literarne vede ter s klasičnim filologom, literarnim zgodovinarjem in prevajalcem akademikom prof. dr. Kajetanom Gantarjem o dosežkih in izjemnem pomenu humanističnih ved, ki so v preteklem stoletju odigrale ključno vlogo pri utrjevanju slovenske nacionalne zavesti ter pri ustvarjanju razmer za demokratično preobrazbo družbe in nastanek samostojne slovenske države. V sklepnem pogovoru slavistka prof. dr. Zinka Zorko, ki je sistematično raziskala narečja severovzhodne Slovenije, predstavi dialektologijo in spregovori o slovenščini kot izjemno bogatem jeziku ter ob tem opozarja na pomen jezika kot velike vrednote in kot temeljne sestavine človekove identitete.

Spremembe koherence – Povečana koherenca prikaže povečano sodelovanje, komunikacijo med področji, ki jih zajemata elektrodi.

Spremembe močnostnega spektra (MS) – Spremembe v MS odražajo regionalno sinhronizacijo (vodi do povečanja MS) ali desinhronizacijo (zmanjšanje MS), kar prikaže bodisi kortikalno aktivacijo ali inhibicijo določenega področja možganov. možganov, in drugič, s fazno in/ali amplitudno sinhronizacijo med oddaljenimi področji (kar se kaže s spremembami EEG koherence), ki posreduje medpodročno povezovanje različnih nevronskih mrežij, vpletenih v določeno nalogo.

Mehanizmi delovnega spomina Vrsto kratkoročnega spomina zaradi njegove aktivne vloge imenujemo tudi delovni spomin, ki je podlaga za naše vsakdanje delovanje, saj je nujno potreben za aktivnosti, kot so inteligentno, k cilju usmerjeno vedenje, mišljenje, jezik in reševanje problemov. Traja v sekundah in ima kapaciteto približno 7 bitov (na primer telefonska številka). Osnovni nevrofiziološki mehanizmi kratkoročnega oziroma delovnega spomina še niso povsem poznani, a naj bi temeljili (1) na Hebbovih principih sinaptičnega ojačanja oziroma spremembe sinaptične moči ali (2) na povratnih tokokrogih. Študije kažejo, da se delovanje nevronov spreminja z intenzivno aktivnostjo – visokofrekvenčna stimulacija na primer ob zunanjem dražljaju nevrona A lahko poveča odzivnost in učinkovitost pri prenosu signala na membrani sosednjega nevrona B – fenomen, ki mu pravimo »sinaptično ojačanje« in temelji na mehanizmih povečanega vstopa kalcija v celico ali začasne aktivacije določenih encimov ter posledičnega podaljšanega sproščanja nevrotransmitorja (živčnega prenašalca) v sinapso. Sinhrono proženje obeh povzroči močnejšo povezavo med njima, kar ohranja nevrone, ki so bili aktivirani med učenjem, aktivne še nekaj časa po

prenehanju učenja, ko zunanji signal že izgine. Drugi omenjeni mehanizem pa vključuje povratne povezave med vstopnimi in izstopnimi nevroni, s ponavljajočimi se oscilacijami električnih impulzov v »vzburjevalnih« tokokrogih. S temi asociativnimi procesi celice lahko postanejo medsebojno povezane v funkcijske enote/module spomina. Trajanje »odmeva« takšnega »spominskega kroga« je lahko dodatno uravnavano s spodbujevalnimi (na primer hoteno ponavljanje) ali zaviralnimi signali (na primer potlačenje travmatskih spominov) iz drugih področij možganov. Tovrstne domneve se zdijo verjetne zaradi skupnega imenovalca – tudi vsi tipi osnovnih možganskih signalov (možganski ritmi) izhajajo iz sistemov vzajemnih povezav med področji možganske skorje in/ali v sodelovanju z globokimi možganskimi jedri (talamus). Če se navežemo na naše in tuje EEG ali fMR (funkcijska magnetna resonanca) študije delovnega spomina, lahko ugotovimo, da so med procesi delovnega spomina sočasno aktivirana številna možganska področja, predvsem v čelnih in zadnjih predelih možganov. Toda kako med seboj sodelujejo prostorsko ločena, a v isto funkcijo vpletena možganska področja? Tu se dotikamo še enega pomembnega nevrofiziološkega mehanizma delovnega spomina, ki ga preučujemo v naših raziskavah. (3) Delovni spomin morda posredujejo multiple sinhronizirane (koherentne) oscilacije v električni aktivnosti v različnih frekvenčnih pasovih (predvsem theta, alfa, gama) z različnimi pro-

storskimi vzorci (predvsem med predčelno in temensko skorjo) in funkcijami (pozornost, mentalni napor, shranjevanje, skeniranje, ponavljanje, povezovanje, senzorično kodiranje itd.). (4) Kot zadnjo, najnovejšo možnost, ki lahko razloži tudi način shranjevanja povsem novih spominov, pa tudi vrstnega reda informacij, naj omenim še model, ki sta ga predlagala znana nevrofiziologa J. E. Lisman in O. Jensen. Ta pravi, da začasno vzdrževano/ohranjeno proženje, ki omogoča delovni spomin, izhaja iz samih notranjih značilnosti in aktivnostno odvisnih procesov določenih nevronov oziroma njihove membrane. Eksperimentalni dokazi podpirajo zgornje domneve, saj je bila »vztrajajoča« samoohranjajoča se aktivnost nevronov med obdobjem vzdrževanja spomina dejansko dokazana v mnogih študijah na živalih, zato jo štejemo kot fiziološki korelat delovnega spomina, zgornji modeli pa poskušajo razložiti, kako sploh nastane. Ta aktivnost ohranja informacijo v odsotnosti zunanje stimulacije in odraža notranjo mikromrežno dinamiko in ne direktnih odgovorov na senzorne dražljaje. Zanjo so odgovorni posebni »vzdrževalni« nevroni, ki lahko začnejo/zvišajo svoje proženje, ko so dobili dražljaj, zunanjo informacijo in se bodo prožili toliko časa (tudi ko zunanjega dražljaja ni več), dokler ni odgovor – na primer očesni gib – izvršen. Ti nevroni se nahajajo večinoma v predčelni, pa tudi predgibalni in temensko-senčnični asociacijski možganski skorji, in tvorijo »spominska polja«, da uporabijo shranjeno znanje za izvedbo zahtevanih odgovorov. Predčelna skorja je verjetno najpomembnejši možganski substrat delovnega spomina, vendar za razliko od ostalih predgibalnih (ponavljanje, tihi govor) in zadnjih (pasivno shranjevanje) regij ni povsem jasno, kaj omenjena vztrajajoča aktivnost v njej kodira? Morda kaže interne simbolične kode za shranjene informacije ali pa kaže same operacije – procese ali izračune, ki se vršijo na nevronskih »preslikavah« informacij? Modeli delovnega spomina se tudi v tem oziru pomembno razlikujejo.

Dopamin in delovni spomin Nenazadnje, za delovanje in razumevanje spomina potrebujemo spremembe na celotni poti do spomina, in ne zgolj v delčku mozaika. Novejše raziskave kažejo, da je na mikro ravni za delovni spomin in kognitivne (spoznavne) izvršitvene funkcije zelo pomembna še interakcija dopaminskega D1-receptorskega sistema z znanim »spominskim« glutamatnim NMDA-receptorskim sistemom in pa pravilno uravnoteženo delovanje D1 in D2 receptorskih sistemov. Dopamin se sicer sprošča v sinapse med drugim z aktivnostmi, ki so naravno nagrajujoče. Po vezavi na specifične dopaminske receptorje predstavlja vezni člen v možganskem nagradnem sistemu in tako omogoča občutja užitka in nagrade ter preko tega posameznika spodbuja in motivira, da nadaljuje z izvajanjem določenih aktivnosti. Okvara D1 sistemov je verjetno podlaga za kognitivni deficit in negativno simptomatiko, na primer pri shizofreniji. Kot ugotavlja eden vodilnih nevroznanstvenikov na tem področju, dr. Charles Yang iz farmacevtske korporacije Lilly, lahko optimalno spodbujanje funkcije NMDA-receptorjev oziroma ojačanje sinaptičnega prenosa signala s pomočjo dopamina pomaga okrepiti naše kognitivne sposobnosti in poveča premajhen možganski pretok pri shizofrenikih. Toda receptor D1 mora biti spodbujan v zelo ozkem optimalnem območju. Prenizka stimulacija D1 je namreč povezana s staranjem, Parkinsonovo boleznijo in negativnimi simptomi shizofrenije oziroma nižjo učinkovitostjo delovnega spomina. Prav tako zmanjšuje učinkovitost delovnega spomina druga skrajnost – previsoka stimulacija, saj zavira glutamatni prenos. Ti rezultati kažejo, da je NMDAreceptor in z njim povezana sinaptična omrežja oziroma posledično sam spomin mogoče funkcijsko uravnavati (prilagajati, spreminjati) na neinvaziven način, kar poleg razkrivanja skrivnosti spomina odpira vrata tudi potencialnim novim, varnim »ojačevalcem« spomina.

Slovarček Sinapsa – živčni stik med dvema nevronoma, kjer se električna komunikacija (impulz) prevede v kemični prenos signala s pomočjo nevrotransmitorja, ki se izloči iz oddajnega nevrona, sprosti v sinaptično špranjo in naposled veže na receptor sprejemnega nevrona, kjer povzroči ponoven nastanek električnega impulza. Nevronske mreže – skupek nevronov, ki so fizično ali funkcijsko povezani preko sinaps. Opravljajo specifično fiziološko funkcijo, vzorci povezav med nevroni in sinaptične moči prenosa pa so zelo kompleksni in spremenljivi glede na medsebojne interakcije in zunanje dražljaje. EEG, elektroencefalografija – neinvazivna metoda odjemanja električne aktivnosti možganov na skalpu ali elektroencefalogram – zapis električne aktivnosti možganov. Oscilacije/možganski ritmi – ritmične, periodične spremembe oziroma nihanja električnega potenciala v možganih, odjemane na elektrodi. Imajo svoj ritem, frekvenco in amplitudo. Sinhronizacija – električna sklopljenost, korelacija ali »ujemanje« dveh električnih signalov med določenima področjema možganov. EEG-koherenca – statistična oziroma matematična metoda, s katero lahko določimo fazno in močnostno sklopljenost – električno »sinhronizacijo« oziroma podobnost, soodvisnost dveh signalov med različnimi področji možganske skorje. Reverberacija – Razlago kratkoročnega eksplicitnega spomina lahko morda iščemo v tako imenovanih ekscitacijskih krogih, ki se pojavljajo v živčevju. V takšnih krogih lahko namreč impulzi dalj časa krožijo v reverberacijskih zankah z načelom pozitivne povratne zveze (prvi nevron vzburi drugega, ta potem prek ostalih nevronov v krožni zanki končno ponovno vzburi prvega in tako signal kroži oziroma »odmeva«). Ponavljajoče se vzburjenje v neki sinapsi povzroči zvečanje amplitude EPSP (vzburjevalnega postsinaptičnega potenciala), ki nadalje kratkoročno vzdržuje kroženje električnega impulza.