Blok 11.docx

Metabolisme Glukosa, Kolesterol dan Purin Ayu C. V. Keintjem (102016018) Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jln. Arjuna Utara No. 6, Kebon Jeruk, Jakarta Barat Email : [email protected] Abstrak Makanan merupakan bahan utama yang kita butuhkan untuk menghasilkan energi guna melaksanakan semua aktivitas hidup. Setiap hari kita mengkonsumsi makanan yang mengandung karbohidrat, protein, dan lemak. Bahan makanan yang dimakan akan dipecah oleh sistem pencernaan. Setelah itu bahan makanan tersebut akan diserap masuk ke dalam sistem sirkulasi tubuh dan diedarkan ke jaringan-jaringan sesuai kebutuhannya. Makanan yang telah di makan akan diatur metabolismenya oleh enzim dan hormon dalam tubuh. Namun, bila intake makanan justru berlebihan karena pola dan nafsu makan yang kurang baik, tentu akan memicu berbagai gangguan fungsi tubuh. Sebagai contoh, bila lemak terakumulasi berlebihan pada tubuh, maka resiko berat badan berlebih (obesitas) akan meningkat. Begitu juga dengan kadar purin, bila zat ini terlalu banyak pada tubuh, maka dapat terjadi penimbunan asam urat di tubuh.

Kata kunci : Makanan, metabolisme, gangguan metabolisme Abstract Food is the main ingredient we need to produce energy to carry out all life activities. Every day we consume foods that contain carbohydrates, proteins, and fats. The food consumed will be broken down by the digestive system. After that the food will be absorbed into the circulatory system of the body and circulated to the networks as needed. Foods that have been eaten, will be regulated metabolism by enzymes and hormones in the body. However, if the intake of food is excessive because of the pattern and poor appetite, would certainly trigger a variety of disorders of body function. For example, if fat accumulates excessively in the body, then the risk of excess body weight (obesity) will increase. Likewise with purine levels, if this substance is too much in the body, it can occur accumulation of uric acid in the body.

Keywords: Food, metabolism, metabolic disorders

Pendahuluan Salah satu kebutuhan utama makhluk hidup adalah makanan. Makanan merupakan bahan utama yang kita butuhkan untuk menghasilkan energi guna melaksanakan semua aktivitas hidup. Setiap hari kita mengkonsumsi makanan yang mengandung karbohidrat, protein, dan lemak. Makanan yang telah di makan akan di metabolisme oleh enzim dan hormon dalam tubuh. Seiring dengan berkembangnya dunia di masa ini, gaya hidup masyarakat pun beraneka ragam khususnya kaitannya dengan kesehatan, hal ini membuka peluang besar bagi berbagai macam penyakit yang berkaitan terutama penyakit – penyakit berbahaya seperti obesitas. Obesitas atau kegemukan dapat terjadi karena ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk dibanding dengan pengeluaran energi oleh tubuh. Obesitas dapat menimbulkan berbagai penyakit serius. Selain itu, jika salah satu makromolekul di atas tidak dapat di metabolisme dengan baik karena gangguan dari hormon atau enzim yang berperan maka dapat menyebabkan penyakit. Pada makalah ini, akan dibahas mengenai metabolisme karbohidrat yaitu pemecahan glukosa menjadi ATP, metabolisme lemak khususnya kolestrol dan metabolisme protein mengenai purin.

Metabolisme Karbohidrat Karbohidrat memegang peranan terpenting pada tubuh karena merupakan sumber energi utama bagi manusia. Sebagian besar diet karbohidrat memasuki tubuh dalam bentuk yang kompleks, yaitu disakarida seperti sukrosa dan laktosa atau polimernya seperti amilosa, amilopektin, glikogen, dan selulosa (manusia tidak mencerna selulosa secara efektif, selulosa melewati saluran pencernaan dan dieliminasi dalam bentuk aslinya). Melalui proses pencernaan, disakarida dan polisakarida akan diubah menjadi monosakarida, terutama glukosa dengan sejumlah kecil fruktosa dan galaktosa. Monosakarida ini adalah satuan karbohidrat yang dapat diserap.1,2 Langkah pertama dalam metabolisme karbohidrat yang mudah dicerna adalah konversi polimer yang lebih kompleks menjadi bentuk sederhana dan mudah larut, yang dapat diangkut melintasi dinding usus dan dikirim ke jaringan. Konversi atau pemecahan karbohidrat dimulai tepat bersamaan dengan konsumsi makanan.1 Di dalam mulut, saliva memiliki enzim amilase yang memulai pencernaan karbohidrat, mengkatalisis konversi polisakarida menjadi maltosa yang merupakan suatu disakarida dan α-limit dekstrin yaitu, polisakarida rantai cabang sebagai hasil dari pencernaan amilopektin. Kerja enzim amilase tebatas pada mulut dan esofagus karena setibanya di lambung, enzim amilase tidak aktif karena pH lambung yang asam.2,3 Saat berada di duodenum, asam dari kimus akan dinetralisir oleh getah pankreas yaitu NaHCO3 dan pencernaan karbohidratnya dapat berlangsung kembali oleh enzim amilase pankreas. Setelah itui,

makanan akan didorong terus ke arah intestinum dimana pencernaan karbohidrat akan selesai pada bagian brush border dari epitel usus halus. Glukosa yang dihasilkan dan karbohidrat sederhana lainnya diangkut melintasi dinding usus ke vena portal hepatik kemudian ke sel parenkim hati dan jaringan lainnya. Monosakarida kemudian dapat diubah menjadi asam lemak, asam amino, dan glikogen atau dioksidasi menjadi CO2 dan H2O oleh jalur katabolik yang dikenal dengan glikolisis.1,2

Glikolisis Embden Meyerhoff Jalur Embden Meyerhoff, atau yang lebih dikenal dengan glikolisis, adalah jalur katabolik intraseluler yang mendegradasi gula 6-karbon untuk menghasilkan laktat (glikolisis anaerob) atau piruvat (glikolisis aerob) sehingga dapat terbentuk energi. Glikolisis berlangsung di dalam sitoplasma sel.1 Glikolisis dapat dibagi menjadi dua tahap yaitu, reaksi yang membutuhkan energi dengan mengubah glukosa menjadi trios fosfat dan reaksi yang menghasilkan energi melalui perubahan trios fosfat menjadi piruvat. Tahap pertama glikolisis diawali dengan reaksi pembentukan senyawa glukosa 6-fosfat dari glukosa dan dikatalisis oleh enzim heksokinase atau glukokinase.. Reaksi ini membutuhkan energi yang diambil dari pemutusan ikatan fosfat dari ATP. Heksokinase dapat ditemukan di semua sel organisme sedangkan glukokinase terdapat di liver. Reaksi berikutnya adalah isomerasi, yaitu pengubahan glikosa-6-fosfat menjadi fruktosa-6-fosfat dengan enzim fosfoglukoisomerase. Selanjutnya terjadi fosforilasi kedua yaitu, perubahan fruktosa-6-fosfat menjadi fruktosa-1,6-difosfat oleh enzim fosfofruktokinase dibantu oleh ion Mg2+ sebagai kofaktor. Dalam reaksi ini, gugus fosfat dipindahkan dari ATP kepada fruktosa-6-fosfat dan ATP akan berubah menjadi ADP. Reaksi ini merupakan rate limiting step pada proses glikolisis.3-6

Gambar 1. Proses glikolisis.4

Reaksi

keempat

dalam

rangkaian

reaksi

glikolisis

adalah

penguraian

molekul

fruktosa-1,6-difosfat membentuk dua molekul triosa fosfat, yaitu dihidroksiaseton fosfat (DHAP) dan gliseraldehid 3-fosfat yang dikatalisis oleh enzim aldolase. Dalam reaksi penguraian oleh enzim aldolase terbentuk dua macam senyawa. Kedua senyawa tersebut dapat saling terkonversi oleh enzim fosfotriosa isomerase. Yang mengalami reaksi lebih lanjut dalam proses glikolisis ialah gliseraldehid 3-fosfat.6 Tahap

kedua

diawali

dengan

oksidasi

gliseraldehid

3-fosfat

yang

menghasilkan

1,3-bisfosfogliserat dan NADH dengan enzim gliseraldehid 3-fosfat dehidrogenase (dihambat oleh iodoasetat). Pada tahap ini, terbentuk pertama kali senyawa yang mengandung energi tinggi. Senyawa 1,3-bisfosfogliserat merupakan senyawa berenergi tinggi yang selanjutnya gugus fosfat tersebut ditransfer untuk membentuk ATP yang dikatalisis oleh enzim fosfogliserat kinase dengan ko-faktor Mg2+.3 Reaksi selanjutnya yaitu, perpindahan posisi gugus fosfat. Pada tahap ini, terjadi reaksi perpindahan gugus fosfat 3-fosfogliserat yang berada pada posisi C-3 berpindah ke OH posisi C-2 yang dikatalisis oleh enzim fosfogliserat mutase yang menghasilkan 2-fosfogliserat. Pembentukan senyawa ini dilakukan dengan dehidrasi yang dikatalisis oleh enzim enolase yang memiliki ko-faktor Mg2+. Reaksi ini dapat dihambat oleh fluorida. Selanjutnya terjadi pembentukan ATP akhir. Reaksi ini berjalan spontan dan terjadi transfer gugus fosfat dari fosfoenolpirufat ke ADP membentuk ATP. Pelepasan fosfat menyebabkan terjadinya ikatan enol yang tidak stabil sehingga akan terkonversi ke bentuk keto dan menjadi piruvat. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim piruvat kinase dan memerlukan Mg2+ sebagai ko-faktor. Hasil akhir glikolisis adalah 2 piruvat, 2 NADH dan 2 ATP.3,5-7 Konversi Asam Piruvat dan Siklus Asam Sitrat (Siklus Krebs) Sebelum memasuki Siklus krebs piruvat akan dioksidasi menjadi Asetil-KoA, yang terjadi di dalam mitokondria sel. Pertama-tama asam piruvat dikonversi ke asetil KoA dengan 2 molekul CO2 dan 4 atom H dilepaskan, sedangkan bagian lain dari 2 molekul asam piruvat bergabung dengan koenzim A, suatu derivat vitamin asam pantoneat, untuk membentuk 2 molekul asetil KoA. Piruvat dehidrogenase dihambat oleh produknya, yaitu asetil-koA dan NADH. Enzim ini diatur melalui fosforilasi kinase sehingga aktivitasnya menurun, dan akan meningkat kembali apabila melalui defosforilasi oleh suatu fosfatase. Kinase diaktifkan oleh [asetil-koA]/[koA], dan [NADH]/[NAD+].1-3

peningkatan rasio [ATP]/[ADP],

Gambar 2. Oksidasi asam piruvat.1

Tahap berikutnya dalam degradasi molekul glukosa disebut siklus asam sitrat (SAS). Siklus ini merupakan suatu lanjutan reaksi kimia saat gugus asetil dari Asetil KoA dipecah menjadi CO2 dan H+. Semua reaksi ini terjadi di dalam matriks mitokondria. Fungsi utama SAS adalah sebagai lintasan akhir bersama untuk oksidasi karbohidrat, lipid dan protein. Hal ini terjadi karena glukosa, asam lemak dan banyak asam amino dimetabolisir menjadi asetil KoA atau intermediat yang ada dalam siklus tersebut.6 SAS dimulai dengan kondensasi asetil KoA dengan oksaloasetat membentuk sitrat yang dikatalisir oleh enzim sitrat sintase. Selanjutnya, sitrat mengalami isomerasi menjadi isositrat. Proses isomerisasi asam sitrat ini berlangsung dalam dua tahap yaitu, dehidrasi menjadi sis-akonitat, yang sebagian di antaranya terikat pada enzim dan rehidrasi menjadi isositrat yang dikatalisis oleh enzim akonitase. Reaksi ini dapat dihambat oleh fluoroasetat. Isositrat kemudian mengalami oksidasi dan mereduksi NAD+ menjadi NADH serta melepaskan satu molekul CO2. Pada tahap ini isositrat akan berubah menjadi senyawa yang bernama α-ketoglutarat. Mn2+ atau Mg2+ merupakan komponen penting pada reaksi dekarboksilasi. Tahap selanjutnya yaitu, dekarboksilasi oksidatif alfa-ketoglutarat membentuk suksinil-KoA. Proses ini analog dengan proses dekarboksilasi oksidatif asam piruvat membentuk asetil-KoA. Reaksi ini menghasilkan CO2 dan NADH.3-5

Gambar 3. Siklus asam sitrat.3 Selanjutnya, terjadi perubahan suksinil KoA menjadi suksinat. Gugus KoA pada senyawa ini digantikan oleh gugus fosfat inorganik yang ditransfer ke GDP dan membentuk GTP dengan adanya peran enzim suksinat tiokinase. Suksinat kemudian akan dioksidasi menjadi fumarate yang

dikatalsis oleh enzim suksinat dehirogenase dan menghasilkan FADH2. Pada tahap ini, terdapat inhibitor kompetitif yang dapat menghambat serangkaian reaksinya yaitu malonat. Tahap berikutnya, enzim fumarase mengkatalisir penambahan H2O pada fumarat untuk menghasilkan malat. Malat kemudian dikonversikan menjadi oksaloasetat dengan katalisator berupa enzim malat dehidrogenase, suatu reaksi yang memerlukan NAD+ sebagai koenzim. SAS menghasilkan 12 molekul ATP dan 2 molekul CO2 untuk satu kali putaran.3,6-7

Metabolisme lipid Lemak (lipid) yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan dan hasil produksi organ hati, yang bisa disimpan di dalam sel-sel lemak sebagai cadangan energi. Lipid meliputi trigliserida, fosfolipid dan kolesterol. Trigliserida atau triasilgliserol adalah senyawa lipid utama yang terkandung dalam bahan makanan dan sebagai sumber energi yang penting. Sebagian besar trigliserida disimpan dalam sel-sel jaringan adiposa yang secara konstan didegradasi dan diresintesis. Fosfolipid merupakan komponen utama membran sel atau membran plasma. Lapisan ganda molekul fosfolipid menentukan transisi mineral, nutrisi, dan obat-obatan yang masuk dan keluar dari sel dan mempengaruhi berbagai fungsi mereka. Kolesterol berperan menstabilkan lapis ganda (bilayer) fosfolipid pada membran dan sebagai prekursor garam-garam empedu yang berfungsi dalam proses pencernaan dan penyerapan lemak. Kolesterol juga berfungsi sebagai prekursor hormon steroid yang memiliki banyak fungsi termasuk mengatur metabolisme, pertumbuhan dan reproduksi.1,2,5 Makanan yang dikonsumsi akan masuk ke dalam tubuh untuk diolah dalam sistem pencernaan. Dalam proses tersebut, makanan yang mengandung lemak dan kolesterol akan diurai secara alami menjadi trigliserida, kolesterol, asam lemak bebas, dan fosfolipid. Karena sifatnya yang sukar larut (hidrofobik) dalam cairan seperti darah, kolesterol bekerja sama dengan protein membentuk partikel yang disebut lipoprotein. Dalam bentuk inilah kolesterol dan lemak yang ada disalurkan ke seluruh tubuh. Berdasarkan komposisi, densitas, dan mobilitasnya, lipoprotein dibedakan menjadi kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), low density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL). Triasilgliserol adalah lipid utama pada kilomikron dan VLDL, sedangkan kolesterol dan fosfolipid masing-masing adalah lipid utama pada LDL dan HDL.2,4-6 Lemak yang tidak segera diperlukan setelah absorbsi disimpan oleh tubuh dalam jaringan adiposa (lipogenesis). Lipogenesis adalah proses dimana gliserol diesterifikasi dengan asam lemak bebas untuk membentuk trigliserida. Lipogenesis juga mencakup proses anabolik dimana trigliserida terbentuk di hati dari asam lemak yang disintesis dari asetil KoA yang berasal dari metabolisme

glukosa. Asam lemak yang dihasilkan di hati, kemudian diesterifikasi dengan gliserol untuk membentuk trigliserida yang dikemas, bukan dalam kromomikron, namun pada lipoprotein VLDL dan disekresikan ke dalam sirkulasi. Setelah di sirkulasi, VLDL berhubungan dengan lipoprotein lipase di kapiler dalam tubuh (adiposa, jantung, dan otot rangka) di mana LPL melepaskan trigliserida untuk penyimpanan intraselular atau produksi energi. Jika selama periode waktu tertentu lemak yang masuk melalui makanan lebih banyak daripada yang digunakan untuk menunjang kebutuhan energi tubuh, dapat meningkatkan resiko obesitas.4-7 Bila tubuh perlu energi, lemak dikeluarkan dari tempat penyimpanan dalam hati diubah menjadi gliserol dan asam lemak (lipolisis). Lipolisis adalah proses enzimatik dimana triasilgliserol, yang tersimpan dalam tetesan lipid seluler, dihidrolisis untuk menghasilkan gliserol dan asam lemak bebas. Asam lemak bebas selanjutnya dapat digunakan sebagai substrat energi, prekursor penting untuk sintesis lipida dan membran, atau mediator dalam proses pensinyalan sel. Oksidasi asam lemak bebas untuk menghasilkan ATP terjadi di mitokondria, oleh proses oksidasi asam lemak (β-oksidasi).3,4 Komponen gliserol, setelah konversi dalam proses dua langkah ke gliseraldehid 3-fosfat, dapat memasuki jalur glikolitik secara langsung dan memberikan energi untuk metabolisme sel. Sebagai alternatif dapat dikonversi menjadi glukosa dengan proses glukoneogenesis. 4 Jika glukosa dalam darah tinggi, akan memicu pelepasan insulin yang merangsang pembentukan lemak dan sedikit menghambat pemecahan lemak sehingga hasil akhirnya adalah peningkatan deposit lemak. Sebaliknya, glukosa dalam darah rendah akan memicu pelepasan epinefrin atau glukagon yang mendorong lipolisis dan menghambat proses lipogenesis. Hormon lain yang mencegah stimulasi lipogenesis pada sel adiposa adalah hormon pertumbuhan dan kortisol.1,3

Metabolisme kolesterol Kolesterol adalah lipid amfipatik yang merupakan komponen struktural esensial pada membran dan lapisan luar lipoprotein plasma. Terdapat dua jenis kolesterol. Kolesterol eksogen adalah kolesterol yang terdapat dalam diet sedangkan yang disintesis dalam tubuh disebut dengan kolestrol endogen. Senyawa ini disintesis di banyak jaringan dari asetil-koA dan merupakan prekursor semua steroid lain di dalam tubuh. Kolesterol dapat berbentuk kolesterol bebas atau gabungan dengan asam lemak rantai panjang sebagai kolesterol ester. Kolesterol ester merupakan bentuk penyimpanan kolesterol yang ditemukan pada sebagian besar jaringan tubuh. 3,7,8 Jalur biosintesis kolesterol melibatkan enzim yang berada di sitoplasma, retikulum endoplasma, dan peroksisom. Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap yaitu, asetil-KoA diubah menjadi 3-hidroksi-3-metilglutarill-KoA (HMG-KoA). Tahap kedua, terjadi pembentukan unit

isoprenoid dari mevalonat melalui pengeluaran CO2. Pada tahap ketiga terjadi kondesasi enam unit isoprenoid membentuk skualen. Tahap keempat adalah siklasi skualen yang menghasilkan steroid induk, lanosterol diikuti pembentukan kolesterol dari lanosterol pada tahap kelima.2-5 Pada tahap pertama sintesis kolesterol, dua molekul asetil-Koa bersatu membentuk asetoasetil-Koa yang dikatalisis oleh tiolase sitosol. Asetoasetil-Koa mengalami kondensasi dengan molekul asetil-Koa lain yang dikatalisis oleh HMG-Koa sintase untuk membentuk HMG-Koa yang direduksi menjadi mevalonat oleh NADPH dan dikatalisis oleh HMG-Koa reduktase. Kolesterol bersifat menghambat HMG-Koa reduktase sehingga jika kolesterol dalam makanan meningkat, maka sintesis kolesterol di hati menurun dan sebaliknya.1,3,6,8 Enzim regulator sintesis kolesterol adalah HMG-Koa reduktase. Tahap kedua, mevalonat mengalami fosforilasi oleh ATP dengan tiga kinase dan setelah dekarboksilasi terbentuk unit isoprenoid aktif, isopentil difosfat. Tahap ketiga, Isopentil difosfat mengalami isomerisasi melalui pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk dimetilalil difosfat, yang kemudian bergabung dengan molekul lain dan membentuk geranil difosfat. Kondensasi lebih lanjut akan membentuk farnesil difosfat. Dua molekul farnesil difosfat bergabung untuk membentuk skualen. Tahap keempat, skualen dapat melipat dan membentuk suatu struktur yang sangat mirip dengan inti steroid. Di tahap kelima terjadi pembentukan kolesterol dari lanosterol. Pada tahap ini, pembentukan berlangsung di retikulum endoplasma dan melibatkan pertukaran-pertukaran di inti steroid.3,5-8

Gambar 4. Sintesis kolesterol.2

Transport kolesterol Kolesterol dan lemak diabsorpsi di usus dan ditransport dalam bentuk kilomikron. Lemak dikirim ke jaringan adiposa meninggalkan sisa kilomikron (Chylomicron remnants) yang mengandung sebagian besar kolesterol. Sisa kolesterol ini dibawa menuju hati. Di dalam hati

kolesterol dari sisa kilomikron digabungkan dengan kolesterol yang disintesis oleh hati menjadi partikel VLDL. VLDL ini kemudian digunakan untuk transport lemak ke jaringan-jaringan. VLDL masuk aliran darah dan memulai penyaluran lemak-lemak ke jaringan sel tepi sepanjang dinding pembuluh darah. Dalam proses perjalanannya itu, VLDL mengalami proses penguraian lipid secara bertahap. Ketika lemak disalurkan kejaringan, VLDL kandungan kolestrol di VLDL makin banyak dan secara bertahap berubah menjadi partikel LDL.2,3,6-8

Gambar 4. Transport kolesterol.9

Kehilangan lemak menurunkan ukuran partikel dan menaikkan konsentrasi kolesterol. LDL adalah pembawa kolesterol utama dalam darah. Jika sel mempunyai cukup kolesterol, maka sel menghentikan pemasukkan kolesterol dari aliran darah dengan menurunkan sejumlah reseptor LDL-nya. Jika tingkat kolesterol LDL dalam darah naik, deposit (plak) mulai dibentuk pada dinding arteri.1 Akhirnya, deposit-deposit ini menjadi begitu besar sehingga mereka dapat menghambat aliran darah dan merangsang pembentukan gumpalan darah. Oleh karena itu, LDL juga disebut kolestrol yang tidak baik.1,2 Reseptor LDL akan mengikat kolesterol LDL yang diserap secara utuh melalui proses endositosis. Kompleks LDL-reseptor yang sudah masuk ke dalam sel, komponen proteinnya diuraikan menjadi asam amino dan senyawa ester kolesterolnya dihidrolisis menjadi kolesterol. Kolesterol kemudian dapat digunakan oleh sel untuk membuat membran sel dan mensintesis steroid-steroid lain. Kolesterol yang berlebih akan dikeluarkan dari membran sel baik sebagai kolesterol bebas maupun sebagai senyawa esternya dan diangkut oleh HDL yang terdapat dalam plasma darah kembali ke sel hati.3 Pengiriman kolesterol HDL ke adrenal, ovarium, dan testis penting untuk sintesis hormon steroid. Kolesterol yang ditranspor ke hati akan digunakan untuk membuat asam empedu atau didaur ulang untuk menghasilkan cadangan kolesterol hati, yang antara lain diperlukan untuk sintesis VLDL.4,6 Asam empedu yang disintesis hati dengan bantuan enzim 7α-hidroksilase, akan diekskresikan dalam usus, diserap kembali oleh hati melalui sirkulasi portal.1

Sebagian kecil asam empedu yang tidak diserap kembali akan dikeluarkan dari tubuh bersama feses. Kadar HDL dalam darah yang tinggi akan mencegah terjadinya penimbunan LDL pada dinding pembuluh darah. Oleh karena itu HDL merupakan kolesterol baik, karena HDL mengangkut kelebihan kolesterol dan menurunkan kemungkinan pembentukan plak arteri.1-3

Regulasi kadar kolesterol Peningkatan asupan tinggi kolesterol dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol serum hanya dalam jumlah yang relatif kecil. Meskipun demikian apabila kolesterol diabsorpsi, peningkatan konsentrasi kolesterol akan menyebabkan kolesterol menghambat sintesisnya sendiri dengan menghambat HMG-koA reduktase sehingga sintesis reseptor LDL terhambat dan merangsang esterifikasi kolesterol untuk menghalangi terjadinya kenaikan kadar kolesterol plasma secara berlebihan. Selain itu, laju katabolisme kolesterol juga naik karena adanya rangsangan terhadap enzim 7α-hidroksilase. Asil Ko-A kolesterol asiltransferase dirangsang sehingga kolesterol berlebih diubah oleh asam lemak bebas menjadi senyawa esternya, disimpan dalam sitoplasma, sedangkan biosintesis reseptor lipoprotein ditahan.3-8 Asupan diet tinggi lemak jenuh juga meningkatkan kadar kolesterol plasma. Hal ini karena terjadi deposit lemak di hati yang kemudian menyebabkan meningkatkan unsur asetil-koA di hati untuk memproduksi kolesterol. Untuk kontrol hormonal, insulin atau hormon tiroid meningkatkan aktivitas HMG-Koa reduktase sementara glukagon atau kortisol menurunkannya. Selain itu, HMG-Koa sebagai enzim regulator, merupakan tempat kerja golongan obat penurun kadar kolesterol paling efektif, yaitu statin yang merupakan inhibitor HMG-Koa.6-8

Metabolisme Purin Purin dan pirimidin adalah basa nitrogen yang menjadi penyusun utama DNA dan RNA yang termasuk golongan nukleoprotein. Basa-basa nitrogen tersebut adalah adenine (A) dan guanine (G) yang tergolong dalam basa purin, dan juga sitosin (C) maupun timin (T) yang ada pada DNA, dan urasil (U) yang ada pada RNA, yang tergolong dalam basa pirimidin. Tanpa adanya basa-basa nitrogen tersebut, proliferasi sel tidak akan terjadi. Purin bisa didapat dari makanan, atau dari penghancuran sel – sel tubuh yang sudah tua.2,3,7 Sintesis purin terjadi di hati. Tahapan sintesis purin diawali oleh reaksi pembentukan molekul PRPP (5-phospho ribosil puro phosphate) yang berasal dari ribosa-5P yang mengkaitkan ATP dan ion Mg2+ sebagai aktivator. Sintesis PRPP dari ATP dan ribosa-5P dikatalisis oleh enzim PRPP sintetase, dimana enzim ini diaktivasi oleh fosfat inorganik (Pi) dan dihambat oleh prodak akhir dari

reaksinya sendiri yaitu nukleotida purin. Selanjutnya pembentukan senyawa 5-phosphoribosilamin dari hasil reaksi PRPP dengan glutamin. Gugus amida dari glutamin digantikan oleh gugus pirofosfat yang menempel pada karbon 1 PRPP, dengan penggunaan enzim amidotransferase. Sembilan tahap berikutnya dalam biosintesis nukleotida purin mengarah pada sintesis Inosin-5-monofosfat (IMP), sintesis IMP membutuhkan lima molekul ATP, dua molekul glutamin, satu molekul glisin, satu molekul CO2, satu molekul aspartat dan dua molekul formate. Bagian formil dibawa pada tetrahidrofolat (THF) dalam bentuk molekul N10-formiltetrahidrofolat.2,3,7,10 IMP (hipoxantin) mewakili titik cabang untuk biosintesis purin, karena dapat diubah menjadi adenosin monofosfat (AMP) atau guanosin monofosfat (GMP) melalui dua jalur reaksi yang berbeda. Jalur AMP adalah konversi IMP yang memerlukan asam aspartat dan fumarat yang membutuhkan energi dalam bentuk GTP. Jalur IMP ke AMP memerlukan enzim adenilosuksinat sintetase dan adenilosuksinat liase. Sedangkan yang mengarah ke GMP, membutuhkan energi dalam bentuk ATP dengan tahap awal sintesis senyawa xantosin monofosfat, dan reaksi ini membutuhkan H2O maupun NAD+. Kedua enzim dalam jalur IMP ke GMP adalah IMP dehidrogenase (IMPDH) dan GMP sintetase. Jika AMP dan GMP sudah berada pada jumlah yang cukup, maka sintesis purin ini akan berhenti pada tahap amidotransferase.3-7,10

Gambar 5. Konversi IMP ke AMP dan GMP.3

Asam urat adalah sampah hasil metabolisme normal dari pencernaan protein makanan yang mengandung purin atau dari penguraian purin (sel tubuh yang rusak), yang seharusnya akan dibuang melalui ginjal, feses atau keringat.10 Pembentukan asam urat sendiri terjadi ketika terdapat sel yang rusak dan hancur. DNA maupun RNA yang terkandung di dalam sel akan terburai dan berubah kembali menjadi bentuk penyusunnya yaitu basa-basa nitrogen purin dan pirirmidin. Nitrogen

dikeluarkan dari adenosin yang menghasilkan inosin oleh enzim penting yaitu, adenosin deaminase (ADA).6,10 Kehilangan aktivitas ADA berakibat pada gangguan yang berpotensi mematikan. Ribosa dikeluarkan dari nukleotida oleh fosforil nukleosida purin (PNP) yang menghasilkan nukleobase, hipoksantin, xantin, dan guanin.7 Sedangkan, nitrogen dari guanin dikeluarkan dengan deaminase guanin yang menghasilkan xantin. Hypoxanthine dan xanthine kemudian diubah menjadi produk terminal katabolisme purin, asam urat, oleh enzim xanthine oxidase.5

Gambar 6. Enzim ADA dan HGPRT.3

Enzim lain yang berperan dalam metabolisme asam urat adalah hipoxantin guanosin fosforibosil transferase (HGPRT). Enzim ini berfungsi dalam mengubah purin menjadi nukleotida agar dapat kembali membentuk DNA maupun RNA. Jika enzim ini defisien, maka purin tidak akan bisa dirubah menjadi bentuk nukleotidanya, dan akan dioksidasi terus oleh enzim xanthine oksidase sehingga asam urat akan mulai menumpuk. Pada akhirnya, tubuh akan mengalami peningkatan asam urat dan berada pada kondisi hiperurisemia.5-7,10 Kadar purin yang tinggi dapat menyebabkan penyakit. Maka dari itu, intake purin dari makanan perlu dikurangi. Makanan seperti daging pada umumnya tinggi purin, dan organ hewan seperti hati, ginjal dan otak mengandung purin paling tinggi. Daging yang mengandung purin tinggi seperti daging babi, daging rusa, daging sapi, kelinci, kalkun, sapi, unggas dan bebek. Ikan sarden adalah sumber purin tertinggi. Seafood lain yang tinggi purin adalah ikan kod, tuna, lobster, tiram dan kerang. Minuman beralkohol juga tidak boleh diminum oleh penderita kelebihan asam urat. Beberapa makanan rendah purin meliputi berbagai macam sayuran seperti amur, asparagus, kubis, selada, lobak dan wortel. Buah-buahan yaitu apel, pisang, jeruk, dan melon. Juga ada banyak kacang-kacangan dan pasta yang dibuat dengan telur, dan biji-bijian.11

Regulasi metabolisme purin Langkah-langkah regulasi penting dalam biosintesis purin, terjadi pada dua tahap awal sintesisnya. Pembentukan PRPP oleh PRPP sintase adalah mekanisme umpan balik, dihambat oleh purine-5'-nukleotida (terutama AMP dan GMP).5 Efek gabungan kedua nukleotida memiliki pengaruh yang paling kuat, misalnya, inhibisi maksimal terjadi bila konsentrasi nukleotida adenin dan guanin sudah berada pada jumlah yang cukup. Reaksi amidotransferase yang dikatalisis oleh PRPP amidotransferase juga diberi umpan balik yang dihambat secara alosterik dengan mengikat ATP, ADP dan AMP di satu tempat inhibisi dan GTP, PDB dan GMP di tempat yang lain. Sebaliknya aktivitas enzim dirangsang oleh PRPP.10 Selain itu, biosintesis purin diatur dalam jalur cabang dari IMP ke AMP dan GMP. Akumulasi kelebihan ATP menyebabkan sintesis GMP dipercepat, dan kelebihan GTP menyebabkan sintesis AMP yang dipercepat.2,3

Gambar 7. Regulasi metabolisme purin.3

Kesimpulan Setiap hari kita mengkonsumsi makanan yang mengandung karbohidrat, protein, dan lemak. Bahan makanan yang dimakan akan dipecah oleh sistem pencernaan. Setelah itu bahan makanan tersebut akan diserap masuk ke dalam sistem sirkulasi tubuh dan diedarkan ke jaringan-jaringan sesuai kebutuhannya. Makanan yang telah di makan akan diatur metabolismenya oleh enzim dan hormon dalam tubuh. Namun, bila intake makanan justru berlebihan karena pola dan nafsu makan yang kurang baik, tentu akan memicu berbagai gangguan fungsi tubuh. Sebagai contoh, bila lemak terakumulasi berlebihan pada tubuh, maka resiko berat badan berlebih (obesitas) akan meningkat. Begitu juga dengan kadar purin, bila zat ini terlalu banyak pada tubuh, maka dapat terjadi penimbunan asam urat di tubuh.

Daftar Pustaka 1.

Hall JE. Guyton and hall textbook of medical physiology. 12th Ed. United States of America: Saunders; 2011.p.809-27.

2.

Marks DB, Marks AD, Smith CM. Biokimia kedokteran dasar: sebuah pendekatan klinis. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;1996.h.478-530.

3.

Murray R, Bender D, Botham K, Kennelly P, Rodwell V, Weil PA. Biokimia harper. Edisi ke 29. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC ;2012.h. 149-97, 264-88, 347-52.

4.

Campbell MK, Farrel SO, McDougal OM. Biochemistry. 9th ed. Boston: Cengange Learning;2015.p. 239-300, 490-598, 636-70.

5.

Ochs RS. Biochemistry. 1st ed. USA : Jones & Barlett learning;2014.p. 124-61, 245-76, 319-50.

6.

Pelley JW. Elsevier’s integrated biochemistry. 1st ed. Philadelphia : Elsevier;2007.p. 47-56, 79-89, 117-9.

7.

Lieberman M, Marks A, Peet A. Mark’s basic medical biochemistry : a clinical approach. 4th ed. Philadelphia: lippincot williams & willkins; 2013.p. 473-500, 585-660, 759-70.

8.

King

MW.

Cholesterol:

Themedicalbiochemistrypage.org.

synthesis, 2017

metabolism,

[cited

18

regulation

October

2017].

[Internet]. Available

from:https://themedicalbiochemistrypage.org/cholesterol.php#regulation 9.

Cholesterol, lipoproteins and the liver [Internet]. Courses.washington.edu. 2017 [cited 19 October2017].Availablefrom:https://courses.washington.edu/conj/bess/cholesterol/liver.html

10. King

MW.

Nucleotide

Themedicalbiochemistrypage.org.

Metabolism: 2017

Nucleic [cited

19

acid October

synthesis

[Internet].

2017].

Available

from:http://themedicalbiochemistrypage.org/nucleotide-metabolism.php 11. Low-purine Diet: foods to eat or avoid [Internet]. familydoctor.org. 2017 [cited 19 October 2017]. Available from:https://familydoctor.org/low-purine-diet/