Biofarmacija Izpit - 21.3

Pisni izpit BIOFARMACIJA S FARMAKOKINETIKO 2. rok, 21.3.2008

1.

Obkroži DA, če je trditev v celoti pravilna in NE, če je delno ali v celoti napačna. Trditve se med seboj ne navezujejo. (1 točka)

•

DA/NE Intraarterijska aplikacija se v večini primerov uporablja za sistemsko dostavo učinkovin. DA/NE Intravenska aplikacija se uporablja za sistemsko dostavo učinkovin. DA/NE Z intratekalno aplikacijo lahko dosežemo popolno biološko uporabnost v centralnem živčnem sistemu. DA/NE Intranazalna aplikacija se uporablja tako za lokalno, kot tudi za sistemsko zdravljenje. DA/NE Ključna razlika med oralno in intranazalno aplikacijo z namenom sistemske dostave učinkovin je, da po oralni aplikaciji učinkovina zapade predsistemskemu metabolizmu v jetrih, po intranazalni pa ne. DA/NE Po aplikaciji učinkovine z inhalacijo se bo absorbialno 60-70% odmerka. DA/NE Z aplikacijo farmacevtske oblike v zadnjo tretjino rektuma se izognemo predsistemskemu metabolizmu v jetrih, vendar pa lahko zaradi nizkega pH v rektumu (približno 5), učinkovine, ki so močno acidolabilne, razpadejo. DA/NE V splošnem (za učinkovine, ki ne razpadejo v organizmu in se predsistemsko ne metabolizirajo) velja, da je rektalna absorpcija počasnejša in poteče v manjšem obsegu kot peroralna.

• • • • • • •

2. Koliko odvzemov vzorcev je pri testiranju sproščanja iz farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem predpisano v USP, ob katerih časih glede na profil sproščanja (v katerih delih profila) in kaj želimo videti iz vsakega od teh odvzemov? (1 točka) Sanja se mi ne:)

3. Koliko časa bo ostala v želodcu tableta premera 9 mm, ki v želodcu ne razpade in je aplicirana na tešče v 4. fazi MMC cikla? Utemelji odgovor! (1 točka) Faza 1. faza

Aktivnost muskulatura miruje

2. faza

neenakomerno gibanje v neenakomernih intervalih

3. faza

močne in pogoste kontrakcije, močno razširjen pilorus prehod v prvo fazo

4. faza

Trajanje 30-60 minut (predavanja) 45-60 minut (na internetu) 20-40 min (predavanja) cca 30 minut (internet) cca 15 minut (predavanja) 5-15 minut (internet) cca 5 min (predavanja) kratek čas (internet)

Iz zgornjih podatkov težko naredimo nedvoumen zaključek. Čas zadrževanja v želodcu je seštevek trajanja 4., 1. in 2. faze, kar po najkrajšem predavanem scenariju da čas 55 minut, po najdaljšem pa 105 minut. Če upoštevamo podatke z interneta pa minimalno 80 minut in maksimalno 95 minut. Pravilen odgovor bi bil v skladu s tem karkoli kar pade med 55 in 105 minut, tako da se zagrebite na ogledu. Bistven del tega odgovora je seštevanje časov 4., 1. in 2. faze MMC cikla. Če se pa ne znajo zmenit za trajanje, to ni naš problem. Lahko tudi rečete,

da ni napisano v katerem času 3. faze smo tableto dali noter in interval razširite še za 15 minut. Tako je najdaljši možni čas zadrževanja dve uri, najkrajši pa eno uro.

4. Z intravensko bolus injekcijo apliciramo 2 mL vodne raztopine učinkovine s koncentracijo 10 mg/mL. Učinkovina se ne porazdeljuje v tkiva. Izračunaj plazmesko koncentracijo proste učinkovine, če se le-ta porazdeli: (1 točka) a) Samo v plazmo in ne v krvne celice in se ne veže na plazemske proteine, b) Samo v kri (celotno!), pri čemer je njena koncentracija v krvnih celicah dvakrat manjša kot v plazmi, na plazemske proteine pa se ne veže. Na predavanjih so podali sledeče volumne telesnih tekočin:

V pl = 3l

Vbc = 2l Vb = V pl + Vbc = 5l a)

Vd = 2ml c d = 10mg /ml V pl = 3l

D = V pl ⋅ c pl c d Vd = V pl ⋅ c pl c pl = c d

Vd V pl

c pl = 10mg /ml ⋅ c pl = 6,67mg /l b)

Vd = 2ml c d = 10mg /ml V pl = 3l Vbc = 2l

2ml 3l

D = V pl ⋅ c pl + Vbc ⋅ c bc 1 c d Vd = V pl ⋅ c pl + Vbc ⋅ c pl 2 Vd c pl = c d 1 V pl + Vbc 2 2ml c pl = 10mg /ml ⋅ 1 3l + ⋅ 2l 2 c pl = 5,00mg /l

5. Po aplikaciji 200 mg odmerka učinkovine v intraveski injekciji (IV) in v obliki tablete s takojšnim sproščanjem (PO) dobimo njene plazmske koncentracije, ki so podane v priloženi tabeli. Odgovori na naslednja vprašanja: a) S kakšnim modelom lahko opišemo farmakokinetiko te učinkovine in zakaj? (0,5 točke) Na drugi strani je bil semilogaritemski papir in iz grafa se je jasno videlo, da je gre za dvoprostorni model. Dvoprostorni model prepoznamo po tem, da na začetku plazemska koncentracija pada hitreje od preostalega eksponencialnega dela krivulje (premica na semilog papirju), kar je značilnost alfa faze dvoprostornega modela.

100


30
 25
 20


10


15
 10
 5
 0


1


b) Ali lahko iz podanih plazemskih koncentracij brez računanja oceniš t1/2? Podaj obrazložitev. (0,5 točke) Če zelo dobesedno beremo navodilo, je odgovor vsekakor ne. Čisto brez računanja se t1/2 lahko le zelo slabo oceni. Brez računanja lahko povemo le, da je razpolovni čas med 4 in 8h in zavoljo povprečja rečemo, da je razpolovni čas 6h. Slučajno se nam ta rezultat pokrije s pravo vrednostjo, ker se v 4h metabolizira 38,5% preostale učinkovine in v 8h 61,5%, kar ima za povprečje ravno 50% in zato pravi razpolovni čas ustreza povprečju. V primeru, da bi bil razpolovni čas drugačen (recimo 7,5h), povprečje ne bi ustrezalo. Kakorkoli že, popolnoma brez računanja smo v temi in rezultata ni možno predvideti. Vsaka ocena zahteva ravno toliko ali še več računanja, kot če bi z regresijo določili pravo vrednost. Smiselnost ocenjevanja je v tem primeru več kot vprašljiva, saj se točno vrednost dobi brez posebnega napora.

c) Kolikšna je biološka uporabnost (obseg absorbcije) učinkovine po PO dajanju in kakšen je njen sistemski očistek? (1 točka) Biološko uporabnost izračunamo kot razmerje površin PO in IV pod plazemsko krivulj pri čemer privzamemo 100% BU po IV aplikaciji. Mau me lenoba daje, pa se mi ne da rešit. A bi kdo rešu?:)

d) Kakšen je bil v primeru kroničnega zdravljenja smiseln režim odmerjanja te učinkovine po PO dajanju (odmerek, odmerni interval), da bosta izpolnjena dva pogoja: Faktor kumulacije R=2 in srednja plazemska koncentracija v stacionarnem stanju 15 mg/L. (1,5 točke) t (h)

Cp (IV) [mg/L] Cp (PO) [mg/L] D=200 mg D=200 mg

0,0

25,0

0,0

0,5

16,0

4,0

1,0

12,5

8,2

2,0

8,1

10,5

3,0

6,2

7,2

4,0

5,2

5,6

8,0

3,2

3,5

12,0

2,0

2,2

6. a) Bolnica s srčnim popuščanjem že 15. Dan dobiva 0,05 mg digoksina dnevno z intravensko infuzijo. Ker je zdravnik ugotovil atrijsko fibrilacija, se je odločil povečati dnevni odmerek ne da bi predhodno določil koncentracijo digoksina v serumu. Koliko bi moral

(smel) znašati dnevni odmerek, če vemo, da je očistek digoksina pri tej bolnici 2,7 L/h in se ne spreminja s časom, volumen porazdelitve pa je 320 L, terapevtsko območje digoksina pa je 1,0-2,0 ug/l? (0,75 točke) b) Z izračunom pokaži, da bi zagotovil enaki srednji koncentraciji v stacionarnem stanju (pred in po korekciji odmerka), če bi dajali digoksin v enakem dnevnem odmerku z intravensko injekcijo enkrat dnevno. Ali bi bil tak način dajanja digoksina primeren? (0,75 točke)

0,05mg = 0,002083mg /h 24h Cssmax = 2,0µg /l

Cssmax =

Cssmin = 1,0µg /l Clpl = 2,7l /h

Dmin = Cssmin ⋅ t ⋅ Clpl = 1,0µg /l ⋅ 24h ⋅ 2,7l /h = 0,065mg

k0 =

k0 D = Cl pl t ⋅ Clpl

Dmax = Cssmax ⋅ t ⋅ Cl pl = 2,0µg /l ⋅ 24h ⋅ 2,7l /h = 0,126mg

V = 320l

Cssinf =

D t ⋅ Cl pl

Cssinj =

D τ ⋅ Cl pl

Iz enačbe Css pri infuziji in enačbe za Css pri intravenski injekciji je razvidno, da je razlika samo v času trajanja infuzije oz v odmernem intervalu. Ker je 24 urni odmerni interval hkrati tudi čas infuzije (pri enaki dnevni dozi) iz tega sledi, da bosta srednji koncentraciji v stacionarnem stanju enaki, neodvisno od velikosti doze in klirensa. Razlika med srednjima koncentracijama je odvisna samo od odmernega intervala pri intravenski injekciji. Pred ali po korekciji odmerka je stvar čisto enaka, škoda besed:)

7. a) Naštej vsaj tri dejavnike, ki vplivajo na potrebno število testnih oseb v 2x2 navzkrižni raziskavi za potrditev bioekvivalence generičnega in inovativnega zdravila! (0,5 točke) Moj odgovor je bil, da je potrebno zagotoviti statistično relevantnost rezultatov zaradi intraindividualnih razlik ter interindividualnih razlik. Drugače pa ne bi vedel, kaj je pravilen in točen odgovor. Mal pomoči ne bi škodilo.

b) Razloži zakaj sta splošno sprejeti meji bioekvivalenčnega intervala (0,80-1,25) postavljeni nesimetrično glede na 1? Ali to pomeni, da se pri generičnih zdravilih bolj tolerira nekoliko povečana biološka uporabnost kot nekoliko zmanjšana? (0,5 točke) Splošno sprejeti meji bioekvivalenčnega intervala sta postavljeni nesimetrično glede na ena zato, ker se rezultati analize porazdeljujejo logaritemsko normalno in ne normalno. Če naredimo logaritem obeh vrednosti opazimo, da je sta obe vrednosti enako oddaljeni od nič. To ne pomeni da se odklon v plus tolerira bolj kot odklon v minus, nasprotno, nesimetričnost intervala to enakost zagotavlja.