Bio Far Ma Cia

FARMACOLOGÍA I

Guía de T. P. 1 y 2

FARMACOCINÉTICA I FARMACOCINÉTICA II

J. C. Alegre, E. Parafioriti y R. P. Rothlin 2004

TRABAJO PRACTICO NUMERO 2

FARMACOCINETICA (SEGUNDA PARTE)

OBJETIVOS GENERALES Después de estudiar y de participar del trabajo práctico, el alumno deberá estar en condiciones de aplicar los conceptos generales de la farmacocinética a cada droga en particular. OBJETIVOS ESPECIFICOS El alumno deberá estar capacitado para: · Explicar la relación concentración plasmática-tiempo. · Diferenciar cinética de orden 0 de la de orden 1. · Explicar los efectos de la saturabilidad de los sistemas de eliminación sobre la cinética. · Aplicar el concepto de vida media de eliminación. · Relacionar la vida media, volumen de distribución y clearance corporal total. · Confeccionar curvas concentración plasmática-tiempo de acuerdo a la vía de administración. · Enunciar el significado de las fases alfa y beta en la cinética bicompartimental. · Comparar áreas bajo curvas concentración-tiempo. · Aplicar el concepto de biodisponibilidad. · Identificar los 2 componentes de la biodisponibilidad.

33

· Comparar las curvas concentración-tiempo correspondientes al sitio de acción y al plasma, según que la administración sea por vía local o sistémica. · Aplicar los principios de la cinética de acumulación. · Relacionar las dosis de carga (sin.: de ataque) y de mantenimiento con la acumulación de las drogas.

TEMARIO DE ESTUDIO CURVAS CONCENTRACION PLASMATICA-TIEMPO: Concepto cinético de eliminación. Cinéticas de eliminación de orden 0 y orden 1. Vida media. Volumen aparente de distribución. Clearance corporal total. Cinética dosis dependiente y dosis dependiente y dosis independiente. CURVAS CONCENTRACION-TIEMPO OBTENIDAS CON ADMINISTRACION INTRAVENOSA, BUCAL E INTRAMUSCULAR. CINETICA COMPARTIMENTAL: Concepto de compartimiento farmacocinético. Cinética bicompartimental: fases alfa y beta. Cinética tri- y multicompartimental. BIODISPONIBILIDAD: Áreas bajo la curva concentración –tiempo. Fracción biodisponible y velocidad: técnicas de medición utilizadas. VIAS DE ADMINISTRACION: Conceptos de administración local y de administración sistémica. Comparación de las curvas concentración-tiempo en sitio de acción y en plasma. Principales vías de administración locales y sistémicas. CINETICA DE ACUMULACION: Principios generales. Dosis de carga y de mantenimiento.

34

ESQUEMA 1

TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

CO NCEN TR ACION (ng/ml)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TIEMPO (h)

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TIEMPO (h)

ORDEN O 100

CO NCEN TR ACION (ng/ml)

ORDEN 1

CO NCEN TR ACION (ng/ml)

100

10

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TIEMPO (h)

CO NCEN TR ACION (ng/ml)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TIEMPO (h)

35

ESQUEMA 2

TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION CINETICA DOSIS INDEPENDIENTE CINETICA LINEAL - CINETICA DE ORDEN 1

VELOCIDAD DE ELIMINACION

CONCENTRACION DE DROGA

CINETICA DOSIS DEPENDIENTE CINETICA NO LINEAL - CINETICA DE MICHAELIS-MENTEN VELOCIDAD DE ELIMINACION

P RA C T IC AM EN T E OR D E N 0 P RA C T IC AM EN T E OR D E N 1

CONCENTRACION DE DROGA 36

ESQUEMA 3

VIDA MEDIA DE ELIMINACION

ORDEN 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

CONCENTRACION (ng/ml)

6,2 h 3,1 h 0

1

2

3

4

5

6

TIEMPO (h)

7

8

9

10

8

9

10

ORDEN 1

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

CONCENTRACION (ng/ml)

4,18 h 1 V ID A ME D IA 0

1

2

3

4

4,18 h 1 V ID A ME D IA 5 6 7

TIEMPO (h) 37

ESQUEMA 4

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION VOLUMEN = 10 litros

VOLUMEN = 10 litros

[droga] = 9 mg/litro

[droga] = 1 mg/litro

2

1

AQUI NO ES POSIBLE TOMAR MUESTRAS PARA MEDIR CONCENTRACION

AQUI ES POSIBLE TOMAR MUESTRAS PARA MEDIR CONCENTRACION

VOLUMEN REAL : 20 litros VOLUMEN CALCULADO : VOLUMEN =

CANTIDAD TOTAL DE DROGA CONCENTRACION EN COMPARTIMIENTO 1

VOLUMEN TOTAL DE DROGA = 9mg x 10 + 1mg x 10 = 100 mg 100 mg 1 mg / litro

VOLUMEN CALCULADO =

38

= 100 litros

ESQUEMA 5

CONCEPTO DE CLEARANCE OCURRE EN REALIDAD

EL CONCEPTO DE CLEARANCE SUPONE QUE

VOLUMEN = 25 litros [droga] = 12 mg/litro

VOLUMEN = 25 litros [droga] = 12 mg/litro

AL CABO DE 1 UNIDAD DE TIEMPO VOLUMEN = 25 litros [droga] = 9 mg/litro

VOL. = 18,75 litros [droga] = 12 mg/litro VOL. = 6,25 lit ros [droga] = 0 mg/li tro

CLEARANCE 39

ESQUEMA 6

CINETICA BICOMPARTIMENTAL 100

C O N C E N T R A C I O N S E R I C A D E D R O G A ( n g / ml )

FASE ALFA (PREDOM INA DISTRIBUCION)

10

1

FASE BETA (PREDOM INA ELIMINAC ION)

0,1

0,01

0

3

6

9

12 15 TIEM PO (h)

40

16

21

24

ESQUEMA 7

ADMINISTRACION POR VIA BUCAL CONCENTRACION PLASM ATICA (ng/ml) PICO

12 10

A LATENCIA DE ABSORCION

8 6

Area bajo la cur va

4 2 0

0

1

2

3

4

5

A

6

7

8

9

10

TIEMPO (h)

41

ESQUEMA 8

BIODISPONIBILIDAD BO CA E S TOM AGO I N T E S T I N O

DRO GA ADMINISTR ADA DRO GA ABSO RBIDA DRO GA ABSO RBIDA DRO GA ABSO RBIDA

RE C TO

HIGA DO #

CIRCULACIO N SISTEM ICA

DROG A B IO DI SPO N IBLE

DRO GA ABSO RBIDA

DRO GA NO ABSO RBIDA DRO GA BIODISPONIBLE = FRACCION BIODISPON IBLE DRO GA ADMINISTR ADA

BIODISPON IBILID AD

FRACC IO N B IOD ISPO NIB LE + VELOC IDA D

# B IOT RA NS FORM A CIO N: ELI MI NAC ION DE P R IM ER P A SO O PR ES IS T E M ICA

42

ESQUEMA 9

APLICACION LOCAL - ADMINISTRACION SISTEMICA

APLICACION LOCAL

ADMINISTRACION SISTEMICA

DOSIS

DOSIS

ADMINISTRACION

ADMINISTRACION

BIOFASE Y SITIO DE ABSORCION

SITIO DE ABSORCION

ABSORCION

ABSORCION

PLASMA

PLASMA

NO EXISTE ABSORCION EN LAS VIAS INTRAARTERIAL (LOCAL) E INTRAVENOSA (SISTEMICA)

DISTRIBUCION

43

BIFASE

ESQUEMA 10

ACUMULACION

CONCENTRACION EN LA MESETA CONCENTRACION LUEGO DE LA PRIMERA DOSIS PARA EFECTUAR EL CALCULO ES INDISTINTO TOMAR LOS PICOS O LOS VALLES

POR EJEMPLO:

(DROGA DE VIDA MEDIA 2,41 horas)

40 0

PICO

CONCENTRACION SERICA (mM)

35 0 30 0

400/100 = 4

25 0 20 0

VALLE (NADIR)

15 0

300/75 = 4

10 0 50 0

0

2

4

6

8

10

12 1 4

TIEMPO (h) 44

16

18 20

22 24

ESQUEMA 11

CINETICA DE ACUMULACION C O N C E N T R A C I O N

1600

S E R I C A

400

ng/ml

1200 800

0

0

1

2

S E R I C A

1600

5 6 7 8 VIDAS MEDIAS

ng/ml 1200

1200

9

10

11

1400 50% = 600

12

800

1500 50% = 750

50% = 700

50% = 400

800 400 0

4

DOSIS ADMINISTRADAS (mg) 800 800 800

800 C O N C E N T R A C I O N

3

600

400 0

1

2 VIDAS MEDIAS 45

700

750

3

4

ESQUEMA 12

INTERVALO INTERDOSIS Y ACUMULACION % D E L P I C O

PICO 50% M AYO R 50 0

P L A S M A T I C O

100

D E

100

L A P R I M E R A D O S I S

ACUMULACION

100

1

2

3

4

ACUMULACION PICO 25% M AYO R

50 25 0

1

2

3

4

ACUMULACION PICO 12,5% MAYOR

50 25 12,5 0

1

2

3

4

100

POCO SIG N IFICATI VO : PICO NO MAYOR DEL 10% (6, 25% M AYOR)

50 25 1 2 ,5 6,25 0

ACUMULACION

1

2

3

4

NUM E RO DE VID AS M E DI AS D E SD E LA AD M INIS T RA CIO N D E LA PR IM E RA D OS IS 46

INFORMACION ADICIONAL Nº1 DEFINICION DE COMPARTIMIENTO FARMACOCINETICO Un COMPARTIMIENTO FARMACOCINETICO es un volumen en el cual la droga se encuentra uniformemente concentrada. OJO: Los compartimientos farmacocinéticos son teóricos: no coinciden necesariamente con los compartimientos del agua ni con otros compartimientos anatómicos.

INFORMACION ADICIONAL Nº2 PRINCIPALES CAUSAS EN EL RETARDO (LATENCIA) DE ABSORCION *VELOCIDAD DE DISOLUCION DE LA DROGA (liberación desde la forma farmacéutica) *VELOCIDAD DE VACIADO GASTRICO. *FLUJO PORTAL (en caso de cirrosis, el periodo de latencia de absorción de drogas con elevada eliminación presistémica se acorta).

INFORMACION ADICIONAL Nº3 VIAS DE ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS POR BOCA------------> Vía bucal [sin.: oral] (absorción en tubo digestivo). Vía sublingual (absorción por mucosa bucal). POR RECTO----------> Vía rectal. INYECTABLES [sin.: parenteral (de uso frecuente, no es correcto)]. ------Vía intramuscular. ------Vía subcutánea. ------Vía intravenosa [menos correcto es el sinónimo: endovenosa]. ------LOCALES: Vías intraarterial, intrasinovial, intraperitoneal, etc.

OTRAS VIAS SISTEMICAS----------> Inhalatoria. Transdérmica.

47

OTRAS VIAS LOCALES---------------> Aplicación sobre piel y mucosas. Inhalatoria (para acción local). Vía bucal (drogas que no se absorben).

INFORMACION ADICIONAL Nº4 CINETICA DE ACUMULACION

TABLA 1: Acumulación alcanzada al cabo de N vidas medias de administración continuada regular de una droga. El 100% de esta tabla es la concentración en la meseta. Por ejemplo, al cabo de 4 vidas medias la concentración alcanzada será un 93,75 % de la que se observará en la meseta.

DURACION DEL TRATAMIENTO (Número de vidas medias)

CONCENTRACION DE DROGA ( % respecto al valor de la meseta)

0,1 0,25 0,5 1 1.5 2 3 4 6 8 10

6,7 15,91 29,29 50,00 64,64 75,00 87,50 93,75 98,44 99,61 99,90

48

TABLA 2: Relación del intervalo entre dosis con la acumulación de una droga y el cociente pico/valle. La dosis de carga (sin: de ataque) se calcula multiplicando la dosis de mantenimiento por el valor de la columna del medio de esta tabla.

INTERVALO ENTRE DOSIS (Nº de vidas medias)

CONCENTRACION EN LA MESETA CONCENTRACION LUEGO DE DOSIS 1

0,1 0,25 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 10

14,93 6,29 3,41 2,00 1,55 1,33 1,14 1,07 1,02 1,00 1,00

49

PICO VALLE

1,07 1,19 1,41 2,00 2,83 4,00 8,00 16,00 64,00 256,00 1024,00

EJERCICIO Nº1: FARMACOCINETICA DE ASPIRINA LA aspirina (ácido acetilsalicílico), administrada a cualquier dosis se hidroliza a ácido salicílico, con una vida media de 15 min. El ácido salicílico, a su vez, se metaboliza a ácido salicilúrico (conjugación con glicina), a ácido salicilglucurónido y metabolitos menores. La vida media del ácido salicílico es de 2 horas si la dosis de aspirina es de 325 mg, de 4 horas si la dosis de aspirina es de 1 g. En intoxicaciones se observaron vidas medias cercanas a las 20 horas. Con todas las dosis, el porcentaje eliminado como ácido salicilúrico disminuye a medida que se aumenta la dosis. 1) Indicar que tipo de cinética se observa en las siguientes reacciones: a) ácido acetilsalicílico ácido salicílico. b) ácido salicílico salicilglucurónido. c) ácido salicílico ácido salicilúrico. 2) Fundamentar cada una de las respuestas anteriores. 3) ¿Cómo puede explicarse que se observe aumento de la vida media del ácido salicílico, en lugar de cinética de orden 0? 4) ¿Qué conclusiones de aplicación en la práctica médica pueden obtenerse de este ejercicio?

EJERCICO Nº2: FARMACOCINÉTICA DEL ALCOHOL (OJO: no se maree) El alcohol (excepto a concentraciones muy bajas, experimentales) se elimina con una cinética de orden 0. La velocidad de eliminación del alcohol es de 10 g/h (lo que equivale aproximadamente a un descenso de alcoholemia de 25 mg/dl). 1) 2) 3) 4)

¿Cuántas horas deben transcurrir para que la alcoholemia baje de 200 a 100 mg/dl? ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la alcoholemia baje de 100 a 50 mg/dl? Explique por qué sus respuestas a las preguntas 1 y 2 fueron idénticas ( o no). En el ejercicio siguiente obtendremos otra conclusión sobre la cinética de orden 0.

EJERCICO Nº3: VIDA MEDIA

50

100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

100

CONCENTRACION (ng/ml)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

TIEMPO (h)

11 12 13 14 15 16

CONCENTRACION (ng/ml)

10

1

0.1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

TIEMPO (h) 51

11 12 13 14 15 16

1) ¿Qué representa en las abscisas de uno y otro gráfico? ¿Qué escala se utiliza en cada caso? 2) ¿Qué representa en las ordenadas de uno y otro gráfico? ¿Qué escala se utiliza en cada caso? 3) En consecuencia, los gráficos representan una droga cuya cinética de eliminación es de orden_______ ¿Por qué? 4) Utilizando el gráfico superior indique en cuanto tiempo la concentración de la droga bajó: de 100 a 50 ng/ml_________ horas de 10 a 5 ng/ml_________ horas de 1 a 0,5ng/ml_________ horas 5) Utilizando el gráfico inferior indique en cuanto tiempo la concentración de la droga bajó: de 100 a 50 ng/ml_________ horas de 10 a 5ng/ml_________ horas de 1 a 0,5ng/ml_________ horas ¿Tuvo alguna dificultad? ¿Cuál fuera de no saber leer la escala logarítmica)? 6) Explique por qué sus respuestas en las preguntas 4 y 5 fueron idénticas (o no). 7) Analizando en conjunto este ejercicio con el anterior, ¿en cuál de las dos cinéticas de eliminación es posible utilizar la vida media como constante? ¿Por qué?

EJERCICIO Nº4: VIDA MEDIA BETA Y ELIMINACION RENAL La droga XY de elimina exclusivamente por filtración glomerular, con una vida media beta de 3 horas. a) ¿La filtración glomerular es un mecanismo saturable o no saturable? b) Represente en una curva concentración tiempo la eliminación de la droga X. Indique claramente que escala se utiliza en cada coordenada. c) ¿Qué sucede con la vida media beta cuando disminuye el filtrado glomerular y el volumen de distribución permanece constante? d) Represente en el gráfico anterior la eliminación de XY al disminuir la filtración glomerular y permanecer constante el volumen de distribución.

EJERCICO Nº5: DOSIS DE CARGA La dosis de la droga BC es de 0,25 mg/d; la vida media beta es de 48 hs. Calcular la dosis de carga de la droga BC para utilizar en una dosis de emergencia.

52

EJERCICO Nº6: ACUMULACION MEDICAMENTOSA II La droga MN alcanza el estado estacionario luego de la administración de 300mg cada 8 hs. I.V., durante 48 hs. Calcular la dosis de MN necesaria para mantener el estado de equilibrio cuando se administra por vía oral sabiendo que su fracción biodisponible es del 80%.

EJERCICO Nº7: BIODISPONIBILIDAD Los pacientes asmáticos suelen recibir para el tratamiento de la crisis asmáticas severas, aminofilina I.V. Esta es una sal soluble de teofilina que contiene 85% de teofilina anhidra. ¿Cuál será la dosis diaria de teofilina por vía oral para un paciente que recibe 900 mg de aminofilina por vía I.V. en 24 Hs., suponiendo una fracción biodisponible del 100%?

EJERCICO Nº8: ELIMINACION FLUJO DEPENDIENTE La lidocaína es una droga básica que se metaboliza en el hígado, presentando eliminación flujodependiente y que cuando se elimina en bolo intravenoso asume un modelo bicompartimenal. a) ¿ A qué proteínas plasmáticas se une la lidocaína? b) Represente una curva concentración-tiempo para lidocaína luego de la administración en bolo I.V. Indique claramente que escala usa en cada coordenada. c) En el gráfico anterior, represente la curva concentración-tiempo de lidocaína en presencia de hipoperfusión hepática por insuficiencia cardíaca congestiva. Fundamente dicha respresentación.

EJERCICIO Nº9: CINETICA DE ACUMULACION En las siguientes páginas se representan los niveles séricos de 2 drogas. Cada una de ellas fue administrada en la dosis e intervalos indicados en los gráficos, en los que también figura la vida media de cada droga. 1) Verifique que en todos los casos la dosis en 24 hs. sea la misma. 2) En cada uno de los gráficos de la página 54 indicar cuantas horas fueron necesarias para que los niveles alcanzaran un valor muy cercano a la meseta. ¿A cuántas vidas medias equivale ¿ El resultado fue igual en los dos gráficos? ¿Cómo lo explica? 3) Aplique ahora sus conclusiones de la pregunta 2, a los gráficos de la página 55. INTERVALO ENTRE DOSIS DE VARIAS DROGAS - Penicilina G (vida media: 0,5 h) 4 - 6 horas. 1 dosis cada 12 horas. - Sulfametoxazol ( vida media: 12 hs) - Digoxina ( vida media: 36 hs) 1 dosis cada 24 horas. - Digitoxina (vida media: 7 días) 1 dosis cada 24 horas. 4) Expresar el intervalo entre dosis de cada una de las drogas en número de vidas medias ( en vez de horas)

53

5) Buscar en la TABLA 2 de la INFORMACION ADICIONAL Nº 4 los cocientes pico/valle para cada una de las 4 drogas El índice de seguridad es el cociente entre la dosis letal para el 1% de los animales y la dosis efectiva para el 99% de los mismos. Los índices de seguridad para nuestras 4 drogas son: Penicilina G >>> Sulfametoxazol >> Digoxina = Digitoxina. 6) Ordene los cocientes pico/valle y compare con el orden de los índices de seguridad. ¿Qué conclusiones obtuvo? ¿Es necesario tomar en cuenta el índice de seguridad al establecer el intervalo entre dosis? ¿Por qué? (OJO: Si contestó SI, es necesario informarle que el intervalo entre dosis se establece tomando en cuenta varias variables, por lo que no debe quedarle como concepto que el índice de seguridad es lo único que se tiene en cuenta). 7) ¿Con cuál de las 4 drogas es necesario que se utilice una dosis de carga? ¿Por qué? La dosis de mantenimiento de esa droga es de 0,1 mg/día. 8) ¿Cómo calcularía la dosis de carga? Calcúlela para la droga por usted indicada en la respuesta a la pregunta 7. La lidocaína se utiliza en infusión intravenosa para tratar arritmias cardíacas que ponen en peligro la vida. Su vida media es de alrededor de 2 horas. 9) ¿Es necesario utilizar una dosis de carga ¿ ¿Por qué? 10) ¿Cuándo se considera que una droga tarda “MUCHO TIEMPO” en alcanzar la meseta?

54

D R O G A

200 mg cada 2 horas CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 40

30

B

20

V I D A

10

M E D I A

0

0

4

8

12 16 TIEMPO (hs)

20

24

400 mg cada 4 horas CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 40

4

30

H O R A S

20

10 0

0

4

8

12 16 TIEMPO (hs)

55

20

24

D R O G A A

200 mg cada 2 horas CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 40 30 20 10 0

0

V I D A M E D I A 2 H O R A S

4

8

12 16 TIEMPO (hs)

20

24

400 mg cada 4 horas CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

40 30 20 10 0

0

4

8

12 16 TIEMPO (hs)

20

24

INFUSIÓN I.V. 100 mg / h CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 40 30 20 10 0

0

4

8

12 TIEMPO (hs) 56

16

20

24

EJERCICIO Nº10: ADMINISTRACION SISTEMICA VS. LOCAL

ADMINISTRACION SISTEMICA

ADMINISTRACIÓN LOCAL

CONCENTRACIÓN (ng/ml 12

CONCENTRACIÓN (ng/ml BIOFASE

10

PLASMA

12 10

8

8

6

6

4

4

2

2

0

0 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TIEMPO (hs)

BIOFASE PLASMA

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TIEMPO (hs)

1) ¿Qué se indica en las abscisas de cada uno de los gráficos? ¿Qué escala se utiliza en cada caso? 2) ¿Qué se indica en las ordenadas de cada uno de los gráficos? ¿Qué escala se utiliza en cada caso? 3) Con las dosis utilizadas, ¿las drogas representadas tienen cinética de orden 0 o de orden 1? ¿Cómo lo sabe? 4) ¿Puede generalizarse la relación entre los picos plasmáticos y en biofase mostrados en el gráfico de la izquierda? ¿Por qué? 5) ¿Puede generalizarse la relación entre los picos plasmáticos y en biofase mostrados en el gráfico de la derecha? ¿Por qué? 6) Compare las áreas bajo la curva concentración tiempo correspondientes al plasma y a la biofase en el gráfico de la derecha y dé una definición de administración local basada en esa comparación. 7) Explicar por qué no formulamos la pregunta 6 para las vías de administración sistémicas. 8) A partir de la definición dada por usted en la pregunta 6, deduzca qué ventaja (s) puede tener administrar un medicamento por una vía local.

EJERCICO Nº11: INTERACCION FARMACOCINETICA MB es una paciente asmática crónica tratada con teofilina por vía oral; debido a una infección urinaria comienza a ser tratada con ciprofloxacina por vía oral; al segundo día de ese tratamiento, la paciente presenta un cuadro de intoxicación por teofilina. Información adicional: la teofilina se elimina por biotransformación microsomal hepática; su vida media beta es de 9 horas. La ciprofloxacina inhibe la biotransformación de la teofilina. a) ¿Qué sucedió con la vida media alfa y beta de la teofilina en presencia de la ciprofloxacina? ¿Por qué? b) ¿Qué sucedió con la concentración plasmática de la teofilina en presencia de ciprofloxacina? ¿Por qué? ¿Tuvo relevancia clínica? ¿Cuál? c) ¿Cómo puede prevenirse el cuadro de intoxicación medicamentosa en una situación similar?

EJERCICO Nº12: COMPARACION DE CURVAS CONCENTRACION-TIEMPO En la página 59 se muestran las curvas obtenidas con 2 dosis de una droga. Comparar los picos (tiempo concentración). 1) Comparar los picos (tiempo y concentración). 2) Comparar las vidas medias: ¿ Alguna es mayor? Si contestó SI, indique cual y como lo sabe. Si contestó NO, indique sólo como lo sabe. 3) Indicar que gráfico le resultó más útil para contestar cada una de las 2 preguntas anteriores. 4) Explicar por qué las partes descendentes de las curvas tienden a juntarse en el gráfico superior mientras son paralelas en el inferior. 5) Dentro del rango de dosis utilizado, ¿la cinética de la fulanina es dosis dependiente o dosis independiente? ¿Por qué? En la página 60 se muestran los gráficos correspondientes a 2 drogas de igual volumen de distribución y se compara en el recuadro 2 constantes farmacocinéticas. 6) Comparar los picos (tiempo y concentración). 7) Comparar las vidas medias a partir de la información dada en el recuadro y verificar si a partir de los gráficos se obtiene igual conclusión. 8) ¿Cuál de las 2 tiene mayor fracción biodisponible? ¿Por qué? En la página 61 se muestran los gráficos correspondientes a otras 2 drogas de igual volumen de distribución y se comparan en el recuadro 2 constantes farmacocinéticas. 9) Comparar los picos (tiempo y concentración). 10) Comparar las vidas medias a partir de la informacion dada en el recuadro y verificar si a partir de los gráficos se obtiene igual conclusión.

58

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 24 20 16 12 8 4

0

2

4

6 8 TIEMPO (hs)

10

12

DOSIS DE FULANINA 100 mg

- - - - 50 mg

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 10

1

0.1

0.01

0

2

4

6 8 TIEMPO (hs)

59

10

12

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

50

40

ka (P) > ka (F) ke (P) = ke (F)

30

20 EJERCICO Nº13: PICOS Y VALLES (Como en una cordillera)

La dosis 10 de mantenimiento de una droga es de 250 mg cada 24 hs. En la meseta, el cociente pico/valle es de 4. 1) ¿Cuánto tiempo tardó en alcanzarse una concentración superior al 90% de la concentración en la meseta? ¿Por qué?

0

2

4

6 8 10 12 TIEMPO así: (hs) ¿Cuánto tiempo tardó en 2) ¿Por qué la pregunta anterior no está redactada alcanzarse la meseta?

3) ¿Cuál debe ser el mínimo FULANINA intervalo entre dosis 100 mgpara que esa droga no se acumule más del 10%? ¿Por qué? - - - - PERENGANINA 100 mg 4) (Utilice la información adicional Nº 4). ¿Cuál será la dosis de ataque de esa droga? ¿Por qué? (ng / ml) CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA 5) ¿Qué conclusiones de utilidad para la práctica clínica se obtienen de este ejercicio? 10

1

0.1

0.01

0

2

4

6 8 TIEMPO (hs)

60

10

12

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

50

40

ka (Z) = ka (F) ke (Z) < ke (F)

30

20 10

0

2

4

6 8 TIEMPO (hs)

10

12

FULANINA 100 mg - - - - ZUTANINA 100 mg

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml) 10

1

0.1

0.01

0

2

4

6 8 TIEMPO (hs)

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10

12

EJERCICO Nº13: PICOS Y VALLES (Como en una cordillera) La dosis de mantenimiento de una droga es de 250 mg cada 24 hs. En la meseta, el cociente pico/valle es de 4. 2) ¿Cuánto tiempo tardó en alcanzarse una concentración superior al 90% de la concentración en la meseta? ¿Por qué? 2) ¿Por qué la pregunta anterior no está redactada así: ¿Cuánto tiempo tardó en alcanzarse la meseta? 3) ¿Cuál debe ser el mínimo intervalo entre dosis para que esa droga no se acumule más del 10%? ¿Por qué? 4) (Utilice la información adicional Nº 4). ¿Cuál será la dosis de ataque de esa droga? ¿Por qué? 6) ¿Qué conclusiones de utilidad para la práctica clínica se obtienen de este ejercicio?

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AUTOEVALUACION 1) La concentración sérica de una droga es de 250 ng/ml. A las 2 horas la concentración sérica es 200 ng/ml. A las 4 horas la concentración sérica es 150 ng/ml. a) ¿Se trata de una cinética de eliminación de orden 1 u orden 0? Luego de un tiempo la concentración sérica fue de 60 ng/ml. b) ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la concentración sérica sea de 10 ng/ml? ¿Por qué? 2) La concentración sérica de una droga de cinética dosis independiente fue 800 ng/ml. Doce horas después la concentración fue 200 ng/ml. ¿Cuál es el mínimo intervalo entre dosis para que la acumulación de esta droga sea menor del 10%? 3) Las drogas A y B tienen igual volumen aparente de distribución, igual vida ½ e igual fracción unida a proteínas plasmáticas. Una vez alcanzada la meseta, en un intervalo entre dosis se eliminan 200 mg de droga. La dosis de la droga A es 500 mg. La de la droga B, 300 mg. ¿Cuál de las 2 tiene mayor fracción biodisponible? ¿Por qué? 4) Es necesario esperar 4 días para que la concentración de una droga supere el 90% del nivel de la meseta. El intervalo entre dosis es de 1 día. Una vez alcanzada la meseta el pico es de 300 ng/ml. ¿Cuál es la concentración en el valle? ¿Por qué? 5) Se administra una dosis cada 24 horas de una droga cuya vida ½ es de 2 días. La dosis de mantenimiento es de 100 mg. ¿Cuál es la dosis de carga? ¿Por qué? 6) El propranolol es un bloqueante b-adrenérgico cuya absorción en tubo digestivo es casi completa, pero cuya biodisponibilidad es baja. a) ¿Cómo explica la baja biodisponibilidad? b) ¿Qué esperaría usted que suceda con la biodisponibilidad de esta droga en el paciente Juan V. Doble, quien padece una cirrosis hepática por alcoholismo crónico? ¿Por qué? 7) Cuando el intervalo entre dosis de la fulanina es de 8 horas, el cociente pico/valle es de 4. ¿Cuál es la vida media de la droga? ¿Por qué? 8) La digoxina es una droga que se absorbe en intestino delgado, pero cuya absorción es incompleta. La propantelina es una droga que retarda el tránsito intestinal. La metoclopramida es una droga que acelera el tránsito intestinal. En un trabajo de investigación se midió el área bajo la curva concentración plasmáticatiempo de digoxina p.o. en los mismos voluntarios en 3 condiciones diferentes: control, pretratamiento con propantelina y pretratamiento con metoclopramida. ¿Cuáles fueron los resultados observados? ¿Por qué? 9) Se efectúa una infusión i.v. continua de una droga de vida ½ de 2 horas. Se pudo calcular que la concentración en la meseta será de 100 ng/ml. ¿Cuál será la concentración luego se 6 horas de infusión? ¿Por qué?

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10) Las drogas A y B se eliminan exclusivamente por filtración glomerular. Ambas tienen igual fracción unida a proteínas plasmáticas y se administraron por vía intravenosa. El volumen aparente de distribución es de 0,6 l/kg para A y 1,1 l/Kg para B. ¿Cuál tendrá mayor vida media? ¿Por qué? 11) La eritromicina es un antibiótico poco hidrosoluble. Se ha demostrado que la biodisponobilidad de la eritromicina aumenta si se la ingiere con mayor cantidad de agua. ¿Cómo puede explicarse este hecho? 12) Una droga se administra cada 4 horas. Una vez alcanzada la meseta el cociente pico/valle es de 2 ¿Cuál es la vida media de la droga? 13) Una droga de vida media de 10 días se administra cada 24 horas. El pico plasmático luego de la primera dosis fue 10 mg/ml. ¿Cuál será el pico en la meseta? ¿Por qué?

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RESPUESTAS PARA LA AUTEVALUACIÓN

1) a) Se trata de una cinética de orden 0, pues en igual tiempo (2 horas) se observa igual descenso de la concentración. b) No se puede saber (ver gráfico inferior de esquema 2, pág. ) 2) 24 horas antes: 800 ng/ml ------> 200 ng/ml indica que transcurrieron 2 vidas medias ( 800-400200). Si 2 vidas medias son 12 horas, 1 vida media es 6 horas. Para que la acumulación sea inferior al 10%, el intervalo mínimo entre dosis debe ser 4 vidas medias = 24 horas. 3) La droga B, pues: En la meseta la cantidad de droga eliminada en una unidad de tiempo es igual a la droga biodisponible correspondiente a una dosis. Para que la cantidad de la droga A biodisponible sea 200 mg se requiere administrar 500 mg. Para que la cantidad de la droga B biodisponible sea de 200 mg se requiere administrar 300 mg. En consecuencia, podemos deducir que la fracción biodisponible de A es 0,4 y la de B es 0,66. 4) 150 ng/ml, pues: Para que la concentración de la droga supere el 90% el nivel de la meseta deben transcurrir 4 vidas medias. Si 4 vidas medias son 4 días, 1 vida media es de 1 día. En consecuencia, se administra 1 dosis cada vida media. Entonces, de acuerdo a la tabla 2 de la información adicional nº 4, el cociente pico/valle es 2 ------> 300mg/2 = 150 mg. 5) 341 mg, pues: 1 dosis cada 4 horas = 1 dosis cada 0,5 vidas medias. Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, la droga se acumulará 3,41 veces. Como la dosis de mantenimiento es de 100mg, la de carga será: 3,41 x 100 mg = 341 mg 6) a) Por la alta extracción presistémica ( primer paso hepático). b) Dado que parte de la droga es absorbida se derivará por la circulación colateral, eludiendo así el paso por el hígado, la biodisponibilidad aumenta. 7) 4 horas, pues: Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, un cociente pico/valle de 4 corresponde a un intervalo entre dosis de 2 vidas medias. En consecuencia, si 8 horas son 2 vidas medias -------> 1 vida media corresponde a 4 horas. 8) Cuando se administró propantelina, al hacerse más lento el transito intestinal, aumentó el tiempo de permanencia de la droga en el sitio de absorción, por lo que la fracción biodisponible fue mayor que en el estudio control. Cuando se administró metoclopramida, al hacerse más rápido el tránsito intestinal, disminuyó el tiempo de permanencia de la droga en el sitio de absorción, por lo que la fracción biodisponible de la droga fue menor que en el estudio control

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9) 87,5 ng/ml, pues: 2 horas = 1 vida media ------> 6 horas = 3 vidas medias. Según la tabla 1 de la información adicional nº 4, en 3 vidas medias se alcanza el 87,5 % del nivel de la meseta. Como el nivel de la meseta es 100 ng/ml, al cabo de 3 vidas medias la concentración será de 87,5 ng/ml. 10) La droga B, pues al tener mayor volumen aparente de distribución se eliminará mas lentamente. 11) Por ser poco hidrosoluble la droga se encuentra disuelta sólo parcialmente. Al aumentar el volumen de agua, aumenta la fracción de droga disuelta. 12) 4 horas, pues: Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, un cociente pico/valle de 2 corresponde a un intervalo entre dosis de 1 vida media. Por lo tanto la vida media de la droga es de 4 horas. 13) 149,3 mg/ml, pues: Se administró una dosis cada 0,1 vidas medias. Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, cuando el intervalo entre dosis es de 0,1 vidas medias, la droga se acumula 14,93 veces. En consecuencia, en la meseta la concentración pico será: 14,93 x 10 mg/ml = 149,3 mg/ml.

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