Bases Carcinogenesis

CARCINÓGENESIS: Bases Moleculares del cáncer

Universidad Autónoma de Sinaloa

ORIGEN

CÁNCER

PRODUCCIÓN

CÁ NC

ER NC CÁ

ER

CARCINOGÉNESIS

DESARROLLO

Principios fundamentales … 

En el verdadero centro de la carcinogenesis se encuentra un daño genético no letal.



Un tumor esta formado por la Expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido el daño genético (monoclonal).



Principal “Blanco” del daño genético son tres clases de genes reguladores normales:

  



Proontogenes  Promotores del crecimiento Genes Supresores  Inhiben el crecimiento Genes Reguladores  regulan la muerte celular programada o apoptosis. Genes implicados en la reparación del DNA  dianas principales del daño genético.



Los Genes reparadores de DNA afectan la proliferación o supervivencia de las células de manera indirecta, porque influyen la capacidad del organismo para reparar daños no letales en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes supresores de tumor y genes que regulan la apoptosis.



La carcinogenesis es un proceso de múltiples etapas a nivel fenotipico y genético.

Angiogenesis Escape de la inmunidad

Invasión y metástasis

Ciclo célular normal 

La progresión ordenada de las células a través de las diversas fases del ciclo celular, está orquestada por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina (CDK) y sus inhibidores.



Los cánceres pueden tornarse autónomos si los genes que activan el ciclo celular se alteran por mutaciones o amplificaciones.  

CÍCLINAS CINASAS (CDK)

Ciclo Celular Normal Cíclica E Cíclica A

Cíclica B

Retinoblastoma (RB) Ciclina E Polimerasas DNA Timidina Cinasa Dihidrofolato reductasa

p53 p14 E2F Puntos de control

Puntos de control

Cinasas dependientes  CDK4  ciclina D, fosforila RB, permite la llegada al punto G1. 

CDK2  Ciclina E, transición G1/S, forma complejo Ciclina A en fase S, facilita la transición G2/M.



CDK1

 Ciclina B, transición G2/M.

Inhibidores  Fam Cip/kip: p21,p27  Bloquean el ciclo celular. P21 se induce por p53, p27 responde a los supresores del crecimiento. 

Fam INK4/ARF: p16INK4A, p14ARF  p16 se une al complejo ciclina D-CDK4 e inhibe la RB, y p14ARF aumenta los niveles de P53.

Alteraciones Esenciales para la Transformación maligna 

7 cambios fundamentales en la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo neoplásico.

•Autosuficiencia en las señales de crecimiento. •Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento (factor de crecimiento B-transformador TGF-B e inhibidores directos de cinasas dependientes de ciclina. •Evasión de la apoptosis, (inactivacion de p53) •Defectos en la reparación del DNA. •Potencial replicativo ilimitado. •Angiogenesis mantenida, (VEGF factor de crecimiento del endotelio vascular). •Capacidad de invadir y metastatizar.

Condiciones de proliferación celular 

Unión factor de crecimiento



Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento.



Transmisión de señales hasta el núcleo.



Inducción y activación de factores activadores nucleares (inicio de transcripción del DNA).



Entrada y progresión del ciclo celular (división celular).

Oncogenes y Cáncer… 

Oncogén  gen que normalmente codifica proteínas, interviene en el crecimiento celular o en su regulación; facilitan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosa.



Protooncogén  Gen que participa en algunos aspectos de la división celular y de la proliferación.



Oncoproteinas  se asemejan a los productos de los oncogenes, con excepción que están desprovistas de elementos reguladores importantes. No depende de factores de crecimiento u otras señales.

NEOPLASIAS

PROTOONCOGENES, ONCOGENES Y ONCOPROTEÍNAS

Oncogén y Prootoncogén Un oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén.



Genoma de los retrovirus de trasformación aguda, por los premios Nobel de 1989 Harold Varmus y Michael Bishop.



La disección del genoma reveló la presencia de secuencias transformadoras únicas (oncogenes víricos [v-onc])



Durante la evolución, los oncogenes celulares eran capturados por el virus a través de una recombinación casual con el DNA de una célula normal del huésped que había sido infectada por el virus

Los prootoncongenes se denominarón según homólogos víricos. 

v- FES (Sarcoma felino)



v- SIS (Sarcoma del simio)

Mutagénesis de inserción 

c- onc u onc (oncogén celular)

¿Contiene los tumores no víricos secuencias de DNA oncogénicas?



Una de las primeras secuencias oncogénica detectadas en cánceres fue una forma mutada del protooncogén RAS.

Funciones de protooncogénes 

    

Participa en funciones celulares relacionadas con crecimiento y la proliferación. Codifica proteínas que pueden funcionar como ligando Receptor del factor de crecimiento Traductor de señales Factor de trascripción Componente del ciclo celular

el

Las oncooproteínas codificadas por los oncogenes realizan, funciones similares a las de sus homólogas normales

Factores de crecimiento Oncogén RAS produce 

Hiperexpresión de los genes de factores de crecimiento y la célula Segrega Factor de crecimiento-alfa transformador unido al factor de crecimiento epidérmico

Astrocitomas

Prototooncogén SIS Codifica Cadena beta del (PDGF)

Astrocitomas y osteosarcomas

Receptores del Factor de Crecimiento Los receptores del factor de crecimiento se activan en los tumores humanos por varios mecanismos como: 

Mutación.



Reordenamientos del gen. (ej. Prootoncogén RET receptor tirosicinasa)



Sobreexpresión.



RET, es un receptor para el factor neutrofilo derivado de una línea celular glial y proteínas estructuralmente relacionadas, se expresa en las células neuroendocrinas, tales como células C parafoliculares del tiroides, la médula suprarrenal y precursores de células paratiroideas.

Proteínas traductoras de señales 

Están localizadas en la cara interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y trasmiten al núcleo celular.



La mas importantes son RAS y GTP.

Oncogén RAS 

El oncogén RAS: La se descubrió como una producto de oncogenes víricos.



Se encuentran ancladas a la cara citoplasmática y oscilan de un estado a otra en forma activada transmisora de señal y una forma inactiva.

 El

ciclo ordenado de las proteínas RAS depende de dos reacciones  Intercambio nucleotídico (GDP por GTP) que activa la proteína RAS.  Hidrólisis de GTP, que convierte la forma activa de RAS unida a GTP

Alteraciones de la tirosincinasa no receptoras 



Funcionan en las vías de transducción de señales que regulan el crecimiento celular. El gen c-ABL en leucemia mieloide crónicas y en algunas leucemias linfoblásticas agudas, esta actividad está desbocada porque el gen c-ABL, esta traslocado desde su localización normal del cromosoma 9 al 22, donde se fusiona el gen BCR.

Factores de transcripción 

 



Las vías de traducción de señales producen reguladores transcripcionáles que penetran en el núcleo y actuán sobre un gran banco de genes respondedores. Contienen secuencias o grupos aa específicos que les permitem unirse al DNA o dimerizarse para unirse al DNA. EL MYC  es el más frecuente en tumores humanos que tiene mutaciones. PROTOONCOGEN MYC  Se expresa en casi la totalidad de las células y la proteína MYC aparece rápidamente cuando una célula en reposo recibe señal que la induce a dividirse.  MYC se une a DNA provoca activación de la transcripción de CDK  CICLO CELULAR.

 El

termino genes supresores tumorales es un nombre erróneo porque la función fisiológica de estos genes es regular el crecimiento celular, no impedir la formación del tumor

 



1 de cada 20000 lactantes y niños. El 60 % de los retinoblastomas es esporádico, y el 40 % restante se hereda. Knudson propuso su actualmente famosa “hipótesis de los dos impactos” de la oncogenesis.

p53: guardián del genoma 



El gen p53 esta localizado en el cromosoma 17p13.1, y es el blanco mas habitual de las alteraciones genéticas Un poco mas del 50% de los tumores humanos se asocian a este gen



Se le conoce como policía molecular



La actividad mas importante del p53 es la detención del ciclo celular y la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño.



p53 se requiere cuando el genoma es dañado por: radiación, luz UV, agentes químicos mutágenos, hipoxia, senestecia y otras mutaciones.

Si el daño del DNA se repara con éxito se activa MDM2, cuyo producto se une a p53 y lo degrada.

MDM2 se encuentra en sarcomas y leucemias

BAX Y BID

Vía APC/β-catenina 

La inhibición de las señales promotoras del crecimiento es otra zona potencial en la que pueden ser operativos los productos de los genes supresores tumorales.



Los productos de los genes APC y NF-1 entran en esta categoría



Las mutaciones en la línea germinal en los loci APC (5q21) y NF-1 (17q11.2) se asocian con tumores benignos que son precursores de carcinomas que se desarrollan mas tarde.



En el caso del gen APC todos los individuos que nacen con una mutación: desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon durante la adolescencia o la tercera década. De los cuales algunos sufren transformación neoplásica cáncer de colon



Una de las funciones de la proteína APC es inhibir la β-catenina



En ausencia de señalización WNT, APC produce la degradación de la β-catenina, impidiendo su acumulación en el citoplasma



WNT es un gen que se encarga de:



Renovación de células madre hematopoyeticas



Controla el destino celular



La adhesión



Polaridad de la célula durante el desarrollo embrionario

Mutación

Célula normal

Neoplasia

Otros genes que funcionan como supresores tumorales  

El locus INK4a/ARF Las mutaciones en este locus se ha encontrado en el 20% de los melanomas familiares



50% de los adenocarinomas pancreáticos y carcinomas escamosos de esófago



Se ha detectado también en tumores de vejiga, cabeza y cuello y en los colangiocarcinomas.

Vía TGF-β 

El gen que codifica para el receptor TGF-β tipo II esta inactivo en el 70% de los cáncer de colon que se desarrollan en pacientes con HNPCC (Sx hereditario de cáncer no poliploide)



SMAD4 codifica señales para inhibir el TGF-β, se localiza inactivo en el 50% del cánceres pancreático



SMAD2

mutado

tumores colorrectales



Gen NF-1. Los individuos que heredan un alelo mutado de este gen desarrollan numerosos fibroblastomas benignos como resultado de la inactivación de la segunda copia del gen. (neurofibromatosis tipo I)



Gen NF-2. mutaciones de este gen se asocian a la predisposición al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2. Schwannomas bilaterales benignos del nervio acústico También se asocia con meningiomas y ependimiomas esporádicos



VHL (gen de von Hipel Lindau) 

Una mutación en su línea germinal

3p



Cánceres hereditarios de las células renales



Feocromositomas



Hemangioblastomas del SNC



Angiomas de la retina



Quistes renales

 

 

 

PTEN. Es el gen homologo de la fosfatasa y tensina Delección en el cromosoma 10, localizado en 10q23 Se asocia en muchos cánceres humanos pero con una frecuencia particularmente alta: Carcinomas de endometrio Gioblastomas WT-1. localizado en 11p13 Se asocia con desarrollo del tumor de Wilms, un cáncer de riñón de la infancia Hereditario mutación de locus WT-1 Esporádico Gen WT-2. se asocia con Sx de Beckwith-Wiedeman Localizado en 11p15









Cadherinas. Adhesivo entre las células epiteliales La perdida favorece el fenotipo maligno, permitiendo disgregación fácil de las células metastatizar Se observado en: cáncer de esófago, colon, mama, ovario y próstata.

KLF6. codifica un factor de trascripción que tiene muchos genes diana, incluido el TGF-β El KLF6 se encuentra mutado en 70% de los cánceres de próstata La mutación de este gen en las células tumorales elimina la actividad bloqueante del ciclo celular p21.



Pached (PTCH) es un gen supresor tumoral, que funciona como receptor de una familia de proteínas denominado Hedgehop

Hedgehop PCTH

mutación

TGF-β PDGR-R

Sx de Gorlin (sx de carcinoma basocelular nevoide (20 al 50% de los casos)

Evasión de la apoptosis 

La acumulación de células neoplásicas no solo ocurre por la acción de oncogenes o por desactivación de genes supresores de tumores, también ocurre por mutaciones en genes que regulan la apoptosis (BCL-2)



BCL-2. protege las células tumorales frente a la apoptosis La yuxtaposición de este locus activado desde el punto de vista de la trascripción con BCL-2 (situado en 18q21) lleva a la expresión excesiva de la proteína BCL-2 la cual protege a los Ls de la apoptosis.



FLIP

Inducen Inhiben

Potencial replicativo ilimitado: telomerasa 

Tras un numero fijo de divisiones, las células normales se detienen en un estado terminal sin división conocido como senescencia replicativa.



Con cada una de las divisiones celulares hay un acortamiento de sus estructuras especializadas, denominados telómeros en los extremos de los cromosomas.



Una vez que las telomeras se han acortado mas allá de cierto punto, se produce apoptosis dependiente de p53



En las células germinales el acortamiento se evita por la acción de la enzima telomerasa

Acortamiento critico del telomero en las células en división

Agentes carcinógenos

Patología Estructural y Funcional 7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto

Agentes Químicos  Sir.

Percial Pott deshollinadores (cáncer cutáneo de escroto).  Etapas implicadas en la Carcinogenesis 

Iniciación  Exposición del agente químico (no es suficiente para la formación del tumor).



Iniciación Daño permanente en DNA, Irreversible con memoria. (estimulación promotores  genera tumores).



Promotores  inducen tumores en las células iniciadas, pero por si mismos no son tumorigenos.

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

Activación metabólica de los carcinógenos.



Dianas moleculares de los carcinógenos químicos.



Célula iniciada.



Promoción carcinogénica.

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Fases de los Carcinógenos químicos 

INICIACIÓN exposición de las células a una dosis suficiente de una agente carcinógeno – Compuestos de acción directa – De acción indirecta o procarcinógenos



PROMOCIÓN los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas, pero no son mutágenos por sí solos, no afectan directamente al DNA y son reversibles. reversibles

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Carcinógenos Químicos

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Acción Directa

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Procarcinógenos (indirecto)

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Carcinógenos Q. (indirectos)

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Carcinogenesis por Radiación 

RAYOS ULTRAVIOLETA 

Carcinoma Escamoso, Carcinoma Basocelular y Melanoma cutáneo.

•Intensidad •Cantidad de Absorción

•Tres Rangos de Longitud de Onda: •UVA (320 a 400 nm) •UVB (280 a 320 nm) •UVC (200 a 280 nm)

•Inhibición de la división celular •Inactivación enzimática •Mutaciones celulares •Muerte celular Patología Estructural y Funcional 7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto

•La capacidad carcinógena de la luz UVB se atribuye a la formación de dimeros de Pirimidina en el DNA

Vía REN: •Reconocimiento •Corte •Eliminación •Síntesis de parche •ligadura

.

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

RADIACIÓN IONIZANTE 

Partículas alfa, beta, protones y neutrones.



Bombas de Hiroshima y Nagasaki. (leucemias mieloide aguda y crónica)



Chernobil  lluvia radioactiva  cáncer de torioides

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Carcinógenos Microbianos 

VIRUS DNA ONCOGÉNICOS    

Virus del Papiloma Virus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis B Virus del herpes del sarcoma de kaposi

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 Virus

del Papiloma Humano.



Carcinoma escamoso del cuello uterino y región anogenital, en ocasiones cáncer orales y laringeos.



Transmisión Sexual



HPV 16 y 18 mas común.



Generan proteínas E6 y E7 (vencen la activación de los inhibidores del ciclo celular).



E6 p53 p21 (cíclica D/ CDK4) E7 RB – E2F



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 Virus

de Epstein-Barr.

4 tipos de tumores humanos.    

Forma africana linfoma de Burkitt Linfomas de células B (inmunosupresores) Linfomas de Hodgkin Carcinomas nasofaríngeos 

Células B  moléculas CD21

Proteína latente de membrana (LMP -1)  CD40 de las células B •Gen EBNA-2 codificado por VEB  CÍCLICA D Transición de Go a G1 •Gen EBNA-2  LMP – 1  Regulador vírico •Trasnlocación t(8;14) Patología Estructural y Funcional 7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto



Virus de la Hepatitis B 

Relacionado con el VEB



Expresión de la proteína HBx  inhibición del p53



Neoplasias Hepáticas



“Los hepatocitos Mitóticamente activos, rodeados de un ambiente alterado, posiblemente tienden a la inestabilidad genética y al desarrollo de cáncer.”

Virus RNA oncogénicos  Virus

tipo 1 de la leucemia humana de células T (HTLV-1).

•HTLV-1  tropismo a linfocitos T CD4+ •Transmisión Sexual, productos sanguíneos o lactancia •Leucemia  tras un largo periodo de latencia 40 a 60 años. •Trastornos Neurológico  Paraparesia espástica del trópico •Gen TAX, esencial para la replicación vírica, implicado también en la Proliferación y diferenciación de las células T. •Gen TAX, inactiva p16 y aumenta la Cíclica D, interfiere en reparación del DNA, e inhibe los puntos de control.

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Helicobacter pylori 

Carcinomas gástricos y Linfomas de estomago.



90% de pacientes con gastritis crónica presentan H. Pylori.



Gen CagA ( gen A asociado a la citotóxica).



Gen VacA  formadoras de vacuolas inducen apoptosis.



Linfomas gástricos  asociados a mucosa (MALT) MALTomas.



Linfoma de zona marginal (zonas marginales de folículos marginales). Patología Estructural y Funcional 7.ª Edicion Kumar – Abbas - Fausto