Bab 1, 2 Dapus Depresan 1.docx

BAB I PENDAHULUAN

1.1.Latar belakang Stress atau depresi merupakan kondisi medis psikiatri dan bukan sekedar keadaan sedih. Kadang-kadang, kondisi depresi seseorang dapat menyebabkan gangguan aktivitas social sehariharinya. Depresi bisa disebabkan oleh factor orgnobiologis (keseimbangan neurotransmitter di otak terutama disebabkan oleh otak terutama disebabkan oleh penyempitan pembuluh darah), factor psikologis (tekanan beban psikis, dampak pembelajran prilaku terhadap suatu situasi social), serta factor sosio-lingkungan, misalnya kehilangan pasangan hidup, kehilangan pekerjaan, pasca becana, atau dampak situasi kehidupan sehari-hari (Pradiningsih, dkk. 2017). Menurut WHO, Depresi termasuk kontributor terbesar penyebab ketidakmampuan dan penyebab utama bunuh diri hampir 800.000 per tahun. Jumlah orang yang hidup dengan depresi di dunia sekitar 322 juta. Pengobatan depresi biasanya menggunakan obat antidepresan. Antidepresan merupakan terapi farmakologi bagi yang mengalami depresi. Dimana antidepresan bekerja dengan menghambat re-uptake aminergik neurotransmitter dan menghambat penghancuran oleh enzim monoamine oxidase sehingga terjadi peningkatan jumlah aminergic neurotransmitter pada sinaps neuron di susunan saraf pusat. Pengobatan antidepresan dibedakan berdasarkan mekanisme kerjanya yaitu Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI), Serotonine Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI), Inhibitor Monoamin Oksidase, Trisiklik. Uji efektivitas antidepresan, pada percobaan kali ini dilakukan dengan mengkondisikan lingkungan yang tidak nyaman dalam hal ini adalah kingkungan air. Praktikum kali ini digunakan metode forced swim test. Dimana Mencit yang mengalami depresi akan memengaruhi mood dan agitasi psikomotor yang menyebabkan mencit tersebut malas berenang atau berusaha mencari jalan keluar. Efetivitas antideresan akan dinilai dengan cara membandingkan waktu imodibilitas antara mencit yang tidak mendapat perlakuan dan yang mendapatkan perlakuan.

1

1.2. Tujan praktikum Mahasiswa mengetahui aktivitas obat antidepresan pada hewan uji yang mengalami trigger pemicu dan menyebabkan terjadinya gejala depresi.

2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. TINJAUAN DEPRESI 2.1.1. Pengertian depresi Depresi adalah gangguan mental serius yang ditandai dengan penurunan mood, anhedonia, hilangnya minat terhadap aktivitas sehari-hari dan gejala lainnya, dan berkaitan erat dengan dampak yang berat termasuk bunuh diri. Depresi mempengaruhi 15% populasi. Perawatan standart selama 50 tahun fokus pada neurotransmitter monoamine, termasuk pengobatan selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) dan serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) (Zarate, et al., 2013 dalam ariani, ni ketut putri. 2017). Sedangkan menurut American Psychiatric Association, adalah penyakit serius yang mempengaruhi secara negatif perasaan, cara berpikir paisen, dan perilaku pasien. Depresi menyebabkan rasa sedih atau kehilangan minat terhadap aktivitas yang disenangi. Menyebabkan variasi emosi dan masalah fisik dan penurunan kemampuan pasien ketika bekerja dan di rumah (American Psychiatric Association, 2018) Kriteria Depresi menurut Diagnostic And Statistical Manual Of Mental Disorder, Fifth Edition (DSM-5), yang menggunakan istilah Major Depressive Disorder (MDD) atau selanjutnya disebut Gangguan Depresi Mayor (GDM) yaitu harus memenuhi kriteria : A. Lima atau lebih dari gejala dibawah ini yang sudah ada bersama-sama selama 2 minggu dan memperlihatkan perubahan fungsi dari sebelumnya; minimal terdapat 1 gejala dari (1) mood yang depresi atau (2) hilangnya minat. 1. Mood depresi sepanjang hari, hampir setiap hari, yang ditunjukkan oleh baik laporan subyektif (misalnya perasaan sedih, kosong, tidak ada harapan) atau observasi orang lain (misalnya terlihat menangis). (catatan pada anak-anak dan remaja, bisa mood yang iritabel). 2. Secara nyata terdapat penurunan minat atas seluruh rasa senang, aktifitas harian, hampir setiap hari (yang ditandai oleh perasaan subyektif atau objektif).

3

3. Kehilangan atau peningkatan berat badan yang nyata tanpa usaha khusus (contoh : perubahan 5% atau lebih berat badan dalam 1 bulan terakhir), atau penurunan dan peningkatan nafsu makan yang hampir terjadi setiap hari. (catatan : Pada anak-anak, perhatikan kegagalan mencapai berat badan yang diharapkan). 4. Sulit tidur atau tidur berlebih hampir setiap hari. 5. Agitasi atau retardasi psikomotor hampir setiap hari (teramati oleh orang lain, bukan semata-mata perasaan gelisah atau perlambatan yang subyektif). 6. Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap hari. 7. Perasaan tidak berguna atau rasa bersalah yang mencolok (bisa bersifat waham) hampir setiap hari (bukan semata-mata menyalahkan diri atau rasa bersalah karena menderita sakit). 8. Penurunan kemampuan untuk berpikir atau konsentrasi, atau penuh keraguraguan hampir setiap hari (baik sebagai hal yang dirasakan secara subyektif atau teramati oleh orang lain). 9. Pikiran berulang tentang kematian (bukan sekedar takut mati), pikiran berulang tentang ide bunuh diri dengan atau tanpa rencana yang jelas, atau ada usaha bunuh diri atau rencana bunuh diri yang jelas. B. Gejala-gejala ini secara klinis nyata menyebabkan distress atau hendaya dalam fungsi sosial, pekerjaan, atau area penting kehidupannya. C. Episodenya tidak terkait dengan efek fisiologis zat atau kondisi medis lainnya (Sadock, et al., 2015 dalam ariani, ni ketut putri. 2017). 2.1.2. Etiologi dan Klasifikasi Depresi 2.1.2.1.

Etiologi

1. Faktor biologis Banyak penelitian menjelaskan adanya abnormalitas biologis pada pasien-pasien dengan gangguan mood. Pada penelitian akhir-akhir ini, monoamine neurotransmitter seperti norephinefrin, dopamin, serotonin, dan histamin merupakan teori utama yang menyebabkan gangguan mood. 2. Biogenic amines

4

Norephinefrin dan serotonin merupakan dua neurotransmitter yang paling berperan dalam patofisiologi gangguan mood. 3. Gangguan neurotransmitter lainnya Ach ditemukan pada neuron-neuron yang terdistribusi secara menyebar pada korteks cerebrum. Pada neuron-neuron yang bersifat kolinergik terdapat hubungan yang interaktif terhadap semua sistem yang mengatur monoamine neurotransmitter. Kadar choline yang abnormal yang dimana merupakan prekursor untuk pembentukan Ach ditemukan abnormal pada pasien-pasien yang menderita gangguan depresi (Kaplan, et al, 2010). 4. Faktor neuroendokrin Hormon telah lama diperkirakan mempunyai peranan penting dalam gangguan mood, terutama gangguan depresi. Sistem neuroendokrin meregulasi hormon-hormon penting yang berperan dalam gangguan mood, yang akan mempengaruhi fungsi dasar, seperti : gangguan tidur, makan, seksual, dan ketidakmampuan dalam mengungkapkan perasaan senang. 3 komponen penting dalam sistem neuroendokrin yaitu : hipotalamus, kelenjar pituitari, dan korteks adrenal yang bekerja sama dalam feedback biologis yang secara penuh berkoneksi dengan sistem limbik dan korteks serebral (Kaplan, et al, 2010). 5. Abnormalitas otak Studi neuroimaging, menggunakan computerized tomography (CT) scan, positronemission tomography (PET), dan magnetic resonance imaging (MRI) telah menemukan abnormalitas pada 4 area otak pada individu dengan gangguan mood. Area-area tersebut adalah korteks prefrontal, hippocampus, korteks cingulate anterior, dan amygdala. Adanya reduksi dari aktivitas metabolik dan reduksi volume dari gray matter pada korteks prefrontal, secara partikular pada bagian kiri, ditemukan pada individu dengan depresi berat atau gangguan bipolar (Kaplan, et al, 2010).

5

2.1.2.2.Klasifikasi Depresi Gangguan depresi terdiri dari berbagai jenis, yaitu: 1. Gangguan depresi mayor Gejala-gejala dari gangguan depresi mayor berupa perubahan dari nafsu makan dan berat badan, perubahan pola tidur dan aktivitas, kekurangan energi, perasaan bersalah, dan pikiran untuk bunuh diri yang berlangsung setidaknya ± 2 minggu (Kaplan, et al, 2010). 2. Gangguan dysthymic Dysthmia bersifat ringan tetapi kronis (berlangsung lama). Gejalagejala dysthmia berlangsung lama dari gangguan depresi mayor yaitu selama 2 tahun atau lebih. Dysthmia bersifat lebih berat dibandingkan dengan gangguan depresi mayor, tetapi individu dengan gangguan ini masi dapat berinteraksi dengan aktivitas sehari-harinya (National Institute of Mental Health, 2010). 3. Gangguan depresi minor Gejala-gejala dari depresi minor mirip dengan gangguan depresi mayor dan dysthymia tetapi gangguan ini bersifat lebih ringan dan atau berlangsung lebih singkat (National Institute of Mental Health, 2010).

Tipe-tipe lain dari gangguan depresi adalah: 1. Gangguan depresi psikotik Gangguan depresi berat yang ditandai dengan gejala-gejala, seperti: halusinasi dan delusi (National Institute of Mental Health, 2010). 2. Gangguan depresi musiman Gangguan depresi yang muncul pada saat musim dingin dan menghilang pada musi semi dan musim panas (National Institute of Mental Health, 2010).

6

2.1.3. Faktor Resiko Depresi 1. Jenis Kelamin Secara umum dikatakan bahwa gangguan depresi lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pada pria. Pendapat-pendapat yang berkembang mengatakan bahwa perbedaan dari kadar hormonal wanita dan pria, perbedaan factor psikososial berperan penting dalam gangguan depresi mayor ini (Kaplan, et al, 2010). 2. Umur Depresi dapat terjadi dari berbagai kalangan umur. Serkitar 7,8% dari setiap populasi mengalami gangguan mood dalam hidup mereka dan 3,7% mengalami gangguan mood sebelumnya. Depresi mayor umumnya berkembang pada masa dewasa muda, dengan usia rata-rata onsetnya adalah pertengahan 20 Namun gangguan tersebut dapat dialami bahkan oleh anak kecil, meski hingga usia 14 tahun resikonya sangat rendah. 3. Faktor Sosial-Ekonomi dan Budaya Tidak ada suatu hubungan antara faktor sosial-ekonomi dan gangguan depresi mayor, tetapi insiden dari gangguan Bipolar I lebih tinggi ditemukan pada kelompok sosial-ekonomi yang rendah (Kaplan, et al, 2010). Dari faktor budaya tidak ada seorang pun mengetahui mengapa depresi telah mengalami peningkatan di banyak budaya, namun spekulasinya berfokus pada perubahan sosial dan lingkungan, seperti meningkatnya disintegrasi keluarga karena relokasi, pemaparan terhadap perang, dan konflik internal, serta meningkatnya angka kriminal yang disertai kekerasan, seiring dengan kemungkinan pemaparan terhadap racun atau virus di lingkungan yang dapat mempengaruhi kesehatan mental maupun fisik

2.1.4. Patofisiologi Depresi Depresi dan gangguan mood melibatkan berbagai faktor yang saling mempengaruhi. Konsisten dengan model diatesis-stres, depresi dapat merefleksikan antara faktor-faktor biologis (seperti faktor genetis, ketidakteraturan neurotransmitter, atau abnormalitas otak), faktor psikologis (seperti distorsi kognitif atau ketidakberdayaan

7

yang dipelajari), serta stressor sosial dan lingkungan (sepreti perceraian atau kehilangan pekerjaan). 2.1.5. Gejala Klinis Depresan Gejala-gejala dari gangguan depresi sangat bervariasi, gejala-gejala tersebut adalah: 1. Merasa sedih&bersalah 2. Merasa cemas&kosong 3. Merasa tidak ada harapan 4. Merasa tidak berguna dan gelisah 5. Merasa mudah tersinggung 6. Merasa tidak ada yang perduli Selain gejala-gejala diatas, gejala-gejala lain yang dikeluhkan adalah: 1. Hilangnya ketertarikan terhadap sesuatu atau aktivitas yang dijalani 2. Kekurangan energi dan adanya pikiran untuk bunuh diri 3. Gangguan berkonsentrasi, mengingat informasi,dan membuat keputusan 4. Gangguan tidur, tidak dapat tidur atau tidur terlalu sering 5. Kehilangan nafsu makan atau makan terlalu banyak 6. Nyeri kepala, sakit kepala, keram perut, dan gangguan pencernaan (National Institute of Mental Health, 2010) Tingkat depresi dibagi menjadi 5 tingkat, yang akan dijelaskan di bawah ini: 1. Gangguan mood ringan dan depresi sedang ditandai dengan gejala depresi berkepanjangan setidaknya 2 tahun tanpa episode depresi utama. Untuk dapat diagnosis depresi ringan-sedang seseorang harus harus menunjukkan perasaan depresi ditambah setidaknya dua lainnya suasana hati yang berhubungan dengan gejala. 2. Batas depresi borderline ditandai dengan gejala perasaan depresi yang berkepanjangan disertai perasaan depresi lebih dari dua suasana hati yang berhubungan dengan gejala. 3. Depresi berat ditandai dengan gejala depresi utama selama 2 minggu atau lebih. Untuk dapat didiagnosis depresi berat harus mengalami 1 atau 2 dari total 5 gejala depresi utama. 8

4. Depresi ekstrim ditandai dengan gejala depresi utama yang berkepanjangan. Untuk dapat diagnosis depresi ekstrim mengalami lebih dari 2 dari total 5 gejala depresi utama.

2.1.6.

Diagnosis Depresi Beck Depression Inventory dibuat oleh dr.Aaron T. Beck, BDI merupakan salah satu instrumen yang paling sering digunakan untuk mengukur derajat keparahan depresi. Para responden akan mengisi 21 pertanyaan, setiap pertanyaan memiliki skor 1 s/d 3, setelah responden menjawab semua pertanyaan kita dapat menjumlahkan skor tersebut, Skor tertinggi adalah 63 jika responden mengisi 3 poin keseluruhan pertanyaan. Skor terendah adalah 0 jika responden mengisi poin 0 pada keseluruhan pertanyaan. Total dari keseluruhan akan menjelaskan derajat keparahan yang akan dijelaskan di bawah ini. 1-10 = normal 11-16 = gangguan mood ringan 17-20 = batas depresi borderline 21-30 = depresi sedang 31-40 = depresi berat >40 = depresi ekstrim

2.2. TINJAUAN ANTIDEPRSI 2.2.1 Pengertian Antidepresan Antidepresan merupakan Antidepresan merupakan terapi farmakologi bagi yang mengalami depresi. Dimana antidepresan bekerja dengan menghambat re-uptake aminergik neurotransmitter dan menghambat penghancuran oleh enzim monoamine oxidase sehingga terjadi peningkatan jumlah aminergic neurotransmitter pada sinaps neuron di susunan saraf pusat. Mekanisme kerja : antidepresiva bekerja dengan jalan menghambat re-uptake serotonin dan nonadrenalin di ujung-ujung saraf otak dan dengan demikian memperpanjang masa waktu tersedianya nerotransmiter tersebut. Disamping itu antidepresiva dapat 9

mempengaruhi reseptor postsinapsis. Akan tetapi mekanisme kerjanya yang tepat belum diketahui. Efek samping : antidepresiva dapat menimbulkan banyak efek samping yang tidak diinginkan dan banyak mirip dengan efek samping antipsikotika. Kebanyak efek ini bersifat sementara dan hilang dengan sendirinya sesudah beberapa waktu. Interaksi : 1. fluoxetine dan SSRIs lain dapat meningkatkan kadar darah dari antidepresiva trisiklis, mungkin karena penghambatan metabolismenya di dalam hati. 2. Zat-zat seretoninerg dalam kombinasi dengan ATC (terutama imipramine dan klomipramin) atau SSRIs dapat menimbulkan sindrom serotonin, lihat diatas guna menghindari efek ini, zat-zat ini dapat diberikan baru setelah antidepresiva dihentikan minimal 2 minggu. 3. Adrenegika diperkuat kerjanya oleh ATCs, terutama efek terhadap jantung dengan hipertensi dan aritmia.

2.2.2. Macam-Macam Antidepresan 1. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) Mekanisme kerja dari SSRI adalah menghambat pengambilan 5-HT ke dalam neuron presinaptik. Sering digunakan sebagai lini pertama karena efek samping yang cenderung aman (Santarsieri and Schwartz, 2015). Obat jenis ini memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor monoamine tetapi tidak memiliki afinitas terhadap adrenoreseptor α, histamin, muskarinik atau asetilkolin yang terdapat juga pada obat antidepresan trisiklik (Katzung, et al., 2012). Beberapa contoh obat yang termasuk ke dalam golongan SSRI adalah citalopram, fluvoxamine, paroxetine, fluoxetine, sertraline (Kaufman, 2009 dalam ningtyas, dkk. 2018). Efek samping dari SSRI adalah sakit kepala, insomnia, kelelahan, kecemasan, disfungsi seksual, peningkatan berat badan (Santarsieri and Schawrtz, 2015). SSRI dilaporkan berinteraksi dengan 40 obat lainnya menyebabkan serotonin sindrome. Ciri ciri dari sindrom ini adalah kekakuan, tremor, demam, kebingungan, atau agitasi. SNRI juga dapat mennyebabkan sindorom serotonin. Namun, obat trisiklik tidak memiliki efek samping tersebut kecuali 10

amitriptyline (Wolfe, 2009 dalam ningtyas, dkk. 2018). Penelitian terbaru menyebutkan terdapat obat golongan SSRI yaitu vortioxetine yang dapat ditoleransi dengan baik dan prevalensi efek samping kecil. Vortioxetine dapat meningkatkan kualitas hidup pasien yang menderita depresi dengan signifikan (Dziwota and Olajossy, 2016). 2. Serotonine Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) SNRI Bekerja dengan melakukan pengangkutan serotonin dan norepinedrin. Pengangkutan norepinefrin secara struktur mirip dengan pengangkutan serotonin. Pengangkutan norepinefrin memiliki afinitas ringan terhadap dopamine. Afinitas sebagaian besar SNRI cenderung lebih besar untuk pengangkut serotonin daripada norepinedrin (Tjay & Rahardja, 2010). Beberapa contoh obat yang termasuk ke dalam golongan SNRI adalah venlafaxine, duloxetine, desvenlafaxine, milnacipran, levomilnacipran (Sansone and Sansone, 2014). 3. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs) Bekerja dengan mekanisme meningkatkan konsentrasi norepinefrin, 5-HT, dan dopamine dalam neuron sinaps melalui penghambatan sistem enzim monoamine oxidase (MAO) (Wells et al, 2009 dalam ningtyas, dkk. 2018). Monoamin oksidase dalam tubuh memiliki fungsi deaminasi oksidatif katekolamin di mitokondria. Proses ini dihambat oleh MAOI karena terbentuknya suatu kompleks antara MAOI dan MAO sehingga mengakibatkan peningkatan kadar epinefrin, norepinefrin, dan serotonin. MAOI tidak hanya menghambat MAO, tetapi menghambat juga enzim lain yang mengakibatkan terganggunya metabolisme obat di hati (Tjay & Rahardja, 2010). Penggunaan obat golongan MAOI sudah sangat jarang dikarenakan efek toksik. Efek samping yang sering terjadi adalah hipotensi dan hipertensi. Contoh obat MAOI adalah isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine, selegiline (Santarsieri and Schawrtz, 2015). 4. Trisiklik (TCA) Obat golongan trisiklik efektif untuk penyakit depresi, tetapi penggunaanya telah berkurang karena telah tersedia obat yang mempunyai efektivitas terapi yang sama tetapi mempunyai dosis yang lebih aman dan lebih toleransi. Mekanisme obat golongan trisklik ini bekerja adalah dengan mennghambat ambilan dari norephinefrin 11

dan 5-HT, menghambat adrenergik, kolinergik, dan reseptor histaminergik (Wells., et al., 2009 dalam ningtyas, dkk. 2018). 5. Terapi Elektrokonvulsif (ECT) Elektrokonvulsif adalah salah satu pengobatan yang efektif untuk mengobati depresi mayor. Pengobatan ini efektif karena repson relative tinggi dibandingkan dengan pengobatan menggunakan antidepresan (Lisanby, 2007). Walaupun memiliki efikasi yang tinggi, kambuh depresi juga tinggi. Untuk melindungi dari kambuhnya depresi, terdapat 2 strategi yaitu augmentasi ECT dengan farmakoterapi pada saat fase akut, atau melanjutkan terapi dengan salah satu dari terapi (McClintock, 2011).

2.3. TINJAUAN TENTANG FLUOXETINE

Gambar. 2.1. Struktur kimia fluoxetine Fluoxetine merupakan antidepresan yang paling banyak digunakan karena fluoxetine memiliki waktu paruh yang paling panjang diantara antara 9 antidepresan golongan SSRI (serotonin selective reuptake inbitors) yang lain, sehingga fluoxetine dapat digunakan sekali sehari (Mann, 2005). Fluoxetine hcl merupakan obat golongan SSRI yang paling luas digunakan karena obat ini kurang menyebabkan antikolinergik, hamper tidak menimbulkan sedasi dan cukup diberikan satu kali sehari. Masa kerjanya panjang antara 24-96 jam (departemen farmakologi dan terapeutik. 2016). Mekanisme kerja: dengan cara menghambat re-uptake serotonin secara spesifik. Tidak atau hanya ringan bekerja sedative. Efek samping: tersering mual, nyeri kepala dan nervositas. Lebih jarang juga gangguan tidur dan lambung-usus, mulut kering, rasa takut, tremor hyperhidrosis dan turunnya berat badan. Jarang juga reaksi kulit (rash, gatal-gatal), rasa lelah, debar jantung, berkurangnya libido, gejala flu dan lain-lain (tjay, tan hoan. 2007). 12

Interaksi farmakodinamik : yang berbahaya akan terjadi bila SSRI dikombinasikan dengan MAO inhibitor, yaitu akan terjadi peningkatan efek serotonin secara berlebihan yang disebut sindrom serotonindengan gejala hipertermia, kekauan otot, kejang, kolabs kardiovaskuler, dan gangguan perilaku serta gangguan tanda vital (departemen farmakologi dan terapeutik. 2016).

2.4. TINJAUAN TENTANG AMITRIPILIN

Gambar. 2.2. Struktur kimia amitripilin Amitripilin

merupakan

derivate

dibenzosikloheptadine

yang

merupakan

antidepresi trisklik karena struktur kimianya. Golongan obat ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali neurotransmitter diotak. Antidepresan trisiklik lebih baik disbanding senyawa penghambat monoamine oksidase dan menimbulkan efek samping yang lebih rendah. Efek samping tersebut antara lain adalah mulut kering, mata kabur, konstipasi, takikardia dan hipotensi. Farmakokinetik Efek jangka pendek obat trisiklik dan tetrasiklik adalah untuk menurunkan ambilan kembali norepinefrin dan serotonin dan menghambat reseptor asetilkolin muskarinik dan histamin. Trisiklik dan tetrasiklik adalah bervariasi dalam hal efek farmakodinamiknya. Amoxapine, nortriptyline, desipramine, dan maprotiline memiliki aktivitas antikolinergik yang paling kecil; doxepine memiliki aktivitas antihistaminergik yang paling besar; clomipramine adalah trisiklik dan tetrasiklik yang paling selektif serotonin dan seringkali 13

dimasukkan dengan inhibitor ambilan kembali spesifik serotonin (SSRI) seperti fluoxetine (Prozac). Pemberian jangka panjang obat risiklik dan tetrasiklik menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenergik-β dan, kemungkinan, penurunan yang serupaa d alam jumlah reseptor serotonin tipe 2 (5-HT2). Farmakodinamik Amitriptilin bekerja dengan cara menghambat ambilan kembali (reuptake) neuron transmitter seperti norepinefrin dan serotonin di ujung saraf pada sistem saraf pusat. Berdasarkan struktur kimianya, obat antidepresi golongan trisiklik pada gugus metilnya terdapat perbedaan

potensi dan selektivitas hambatan ambilan kembali berbagai

neurotransmitter. Amin sekunder yang menghambat ambilan kembali norepinefrin dan amin tertier menghambat ambilan kembali serotonin pada sinap neuron.

Gambar 2.3. Mekanisme Kerja Obat Amitriptilin 1. Menghambat uptake neurotransmitter TCA menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama

pengeluaran

neurotransmiter, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan seperti potensi TCA menghambat ambilan neurotransmiter sering tidak sesuai dengan efek antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan 14

beberapa waktu setelah

pengobatan terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan neurotransmiter yang menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan dengan efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat. 2. Penghambatan reseptor TCA juga menghambat reseptor serotonik, adrenergik, histamin dan muskarinik.

TCA

meningkatkan

pikiran,

memperbaiki

kewaspadaan

mental,meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 5O-70% pasien. Peningkatan

perbaikan alam pikiran lambat,

memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak menyebabkan stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan. Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas.

2.5.TINJUAN TENTANG PHENOBARBITAL

Gambar. 2.4. Struktur Kimia fenobarbital Fenobarbital merupakan obat sedatif dan hipnotik yang tersedia dalam bentuk sediaan tablet, eliksir dan injeksi. Kelarutannya dalam air 1 : 1000. Kelarutan fenobarbital yang kecil merupakan masalah dalam pembuatan sediaan injeksi khususnya untuk pemakaian 15

secara intravena. Fenobarbital merupakan derivate barbiturate yang berdurasi lama (long acting) karena berada dalam darah antara 2-7 hari. Fenobarbital merupakan senyawa organic pertama yang digunakan dalam pengobatan antikonvulsi. Mekanisme kerja dari fenobarbital yaitu dengan cara membatasi perjalaran aktivas, bangkitan dan menaikan ambang rangsang. Penggunaan fenobarbital dalam jangka waktu yang lama dapat menyebabkan efek toksik, kematian, indeks terapi yang sempit dan efek samping yang tidak menyenangkan. Farmakokinetik : biavaibilitas fenobarbital adalah sekitar 90%. Konsentrasi obat dalam plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian dosis tunggal, 40-60% terikat dengan protein plasma dengan mempunyai efek pada jaringan ikat, termasuk otak. Kadar puncak dalam waktu 1-3 jam dengan durasi kerja 10-12 jam. Waktu paruh eliminasi fenobarbital adalah 75-120 jam. Obat ini dimetabolisme dihati dan dieskpersikan melalui ginjal. Lebih dari 25% fenobarbital dieksresikan di urin dalam bentuk utuh. Efek samping fenobarbital dapat menyebabkan kondisi mudah marah, dan hiperaktivitas pada anak-anak. Dari sebuah penelitian menemukan bahwa anak yang menggunakan fenobarbital terus-menerus, 42% dari kasus yang diteliti mengalami gangguan perilaku, yang tersering adalah hiperaktivitas. Selain itu, ditemukan anak yang memakai fenobarbital memiliki kemampuan berkonsentrasi yang rendah (fadila, dkk. 2014)

2.6.TINJAUAN TENTANG MENCIT 2.6.1. Mencit

Gambar 2.5. Mencit

16

a. Klasifikasi (Maskoeri, 1987) Kingdom

: Animalia

Filum

: Vertebra

Class

: Mamalia

Sub Class

: Theria

Infra Class

:Futheria

Ordo

: Rodentia

Familia

: Muridae

Genus

: Mus

Spesies

: Mus Musculus

b. Karakteristik (Ningsih, 2011) Berat badan dewasa

: 20 – 40g jantan ; 18 – 35g betina

Mulai dikawinkan

: 8 minggu (jantan dan betina)

Lama kehamilan

: 19 – 21 hari

Jumlah pernapasan

: 140 – 180/menit, turun menjadi 80 dengan anestesi, naik sampai 230 dalam stress

Tidal volume

: 0,09 - 0,23

Detak jantung

: 600-650/menit, turun menjadi 350 dengan anestesi, naik sampai 750 dalam stress.

Volume darah

: 76-80 ml/kg

Tekanan darah

: 130-160 siistol; 102-110 diastol, turun menjadi 110 sistol, 80 diastol dengan anestesi.

Mencit (Mus musculus) merupakan hewan yang paling umum digunakan pada penelitian laboratorium sebagai hewan percobaan, yaitu sekitar 40-80%. Berbeda dengan hewan-hewan lainnya, mencit tidak memiliki kelenjar keringat. Pada umur empat minggu berat badannya mencapai 18-20 gram. Jantung terdiri dari empat ruang dengan dinding atrium yang tipis dan dinding ventrikel yang lebih tebal.Hewan ini ditandai dengan ciri 17

sebagai berikut: jinak, takut cahaya, aktif pada malam hari, mudah berkembang biak, siklus hidup yang pendek, dan tergolong poliestrus (Fransius,2008). Penelitian yang memanfaatkan hewan coba, harus menggunakan hewan percobaan yang sehat dan berkualitas sesuai dengan materi penelitian. Hewan tersebut dikembangbiakkan dan dipelihara secara khusus dalam lingkungan yang diawasi dan dikontrol dengan ketat. Tujuannya adalah untuk mendapatkan defined laboratory animals sehingga sifat genotipe, fenotipe (efek maternal), dan sifat dramatipe (efek lingkungan terhadap fenotipe) menjadi konstan. Hal itu diperlukan agar penelitian bersifat reproducible, yaitu memberikan hasil yang sama apabila diulangi pada waktu lain, bahkan oleh peneliti lain. Penggunaan hewan yang berkualitas dapat mencegah pemborosan waktu, kesempatan, dan biaya. Prinsip Etika Penelitian Dalam pelaksanan penelitian, peneliti harus membuat dan menyesuaikan protokol dengan standar yang berlaku secara ilmiah dan etik penelitian kesehatan. Etik penelitian kesehatan secara umum tercantum dalam World Medical Association, yaitu: respect (menghormati hak dan martabat makhluk hidup, kebebasan memilih dan berkeinginan, serta bertanggung jawab terhadap dirinya, termasuk di dalamnya hewan coba), beneficiary (bermanfaat bagi manusia dan makhluk lain, manfaat yang didapatkan harus lebih besar dibandingkan dengan risiko yang diterima), dan justice (bersikap adil dalam memanfaatkan hewan percobaan). Contoh sikap tidak adil, antara lain: hewan disuntik/ dibedah berulang untuk menghemat jumlah hewan, memakai obat euthanasia yang menimbulkan rasa nyeri karena harga yang lebih murah. Dalam penelitian kesehatan yang memanfaatkan hewan coba, juga harus diterapkan prinsip 3 R dalam protokol penelitian, yaitu: replacement, reduction, dan refinement. Replacement adalah keperluan memanfaatkan hewan percobaan sudah diperhitungkan secara seksama, baik dari pengalaman terdahulu maupun literatur untuk menjawab pertanyaan penelitian dan tidak dapat digantikan oleh mahluk hidup lain seperti sel atau biakan jaringan. Replacement terbagi menjadi dua bagian, yaitu: relatif (mengganti hewan perco-baan dengan memakai organ/jaringan hewan dari rumah potong, hewan dari ordo lebih rendah) dan absolut (mengganti hewan percobaan dengan kultur sel, jaringan, atau program komputer). Reduction diartikan sebagai pemanfaatan hewan dalam penelitian sesedikit mungkin, tetapi tetap mendapatkan hasil yang optimal. Jumlah minimum biasa 18

dihitung menggunakan rumus Frederer yaitu (n-1) (t-1) >15, dengan n adalah jumlah hewan yang diperlukan dan t adalah jumlah kelompok perlakuan. Kelemahan dari rumus itu adalah semakin sedikit kelompok penelitian, semakin banyak jumlah hewan yang diperlukan, serta sebaliknya. Untuk mengatasinya, diperlukan penggunaan desain statistik yang tepat agar didapatkan hasil penelitian yang sahih. Refinement adalah memperlakukan hewan percobaan secara manusiawi (humane), memelihara hewan dengan baik, tidak menyakiti hewan, serta meminimalisasi perlakuan yang menyakitkan sehingga menjamin kesejahteraan hewan coba sampai akhir penelitian. (Ridwan, 2013) Hewan uji coba adalah hewan yang sengaja dipelihara untuk digunakan sebagai hewan model yang berkaitan untuk pembelajaran dan mengembangkan berbagai macam bidang ilmu dalam skala penelitian atau pengamatan laboratorium. Hewan laboratorium yang sering digunakan yakni mencit (Mus musculus), tikus putih (Rattus norvegicus), kelinci, dan hamster. Sekitar 40-80% penggunaan mencit sebagai hewan model laboratorium, mencit banyak digunakan karena siklus hidupnya relatif pendek, jumlah anak per kelahiran banyak, variasi sifat-sifatnya tinggi, mudah ditangani, dan sifat anatomis dan fisiologinya terkarakterisasi dengan baik. Pemilihan mencit sebagai hewan coba karena mewakili kelas mamalia sehingga sistem reproduksi, pernapasan, dan peredaran darah menyerupai manusia. Selain itu sistem reproduksinya relatif singkat dan keturunan yang dihasilkan juga banyak.(Tolistiawaty, 2014).

19

BAB III METODOLOGI

3.1 Alat, Bahan dan hewan Uji Alat : 1. Spuit injeksi 1 ml 2. Jarum oral (ujung tumpul) 3. Neraca 4. Stopwatch 5. Beker glass 6. Gelas ukur 7. Tabung dengan tinggi 30 cm (diameter 20cm) 8. Stamper dan mortar 9. Kertas saring 10. Batang pengaduk 11. Corong kaca Bahan : 1. 2. 3. 4.

Larutan Fluoxetine dalam aqua pro injection (dosis untuk hewan 40 mg/kgBB) Larutan Amitriptillin dalam aqua pro injection (dosis untuk hewan 20mg/kgBB) Fenobarbital (dosis untuk hewan 30mg/kgBB) Aquadest

Hewan uji : 10 mencit umur 2-3 bulan,berat 20-30 g

3.2 Metodologi 1. Hewan uji yang telah diadaptasikan dengan lingkungan selama 10-14 hari, dipuasakan selama semalam sebelum uji dilakukan dan hanya diberi air minum saja. 2. Mencit dibagi ke dalam kelompok kontrol dan uji masing – masing 5 ekor, kemudian ditimbang berat badannya dan diberi label. 3. Mencit yang masuk dalam kelompok uji diberi larutan amitriptilin HCl per oral sesuai dengan dosis yang telah dihitung sebelumnya. Diperhitungkan jumlah larutan yang masuk >1ml sesuai dengan kapasitas maksimum lambung mencit. 4. Mencit kelompok kontrol diberi larutan dekstrosa 5% dengan volume yang masa dengan kelompok uji. 5. Setelah 30 menit, mencit dimasukkan ke dalam tabung yang telah berisi air yang bersuhu 23 - 25ºC. Ketinggian air kurang lebih 15 cm, agar kaki mencit tidak 20

sampai ke dasar tabung serta tidak memungkinkan dapat meloncat keluar dari tabung. 6. Stopwatch pertama dipergunakan untuk mengukur waktu mencit berada di dalam tabung yaitu 6 menit, dimana waktu perhitungan dimulai setelah menit kedua. Stopwatch kedua digunakan untuk mengukur lama waktu imobiltas dari mencit. Total waktu imobilitas yang diukur adalah 240 detik (4 menit). Perilaku mobilitas yang tidak diukur yaitu segala macam bentuk pergerakan dalam usaha menyeimbangkan tubuh agar tetap seimbang dalam air dan menjaga posisi kepala tetap berada diatas permukaan air. 7. Buatlah perhitungan % Ef-AD dengan menggunakan persamaan diatas. 8. Lakukan analisis data menggunakan SPSS untuk mengetahui apakah ada perbedaan antara kelompok kontrol dan uji. 3.3 Skema Kerja Mencit bobot 20 – 30 g, usia 2 – 3 bulan jumlah 15 ekor, ditimbang dan diberi label

Kel Uji A ( 5 ekor) Fenobarbital

Kel.Uji B (5ekor)

Kel.Uji C (5ekor)

Amitriptilin HCl

Fluoxetine

Masukkan ke dalam tabung dengan tinggi 30 cm dan di dalamnya berisi air dengan tinggi 15 cm. Pasang stopwatch selama 2 menit

Setelah menit ke-2, catat lama waktu imobilitas mencit selama 4 menit dari masing – masing kelompok

21