B2 Skenario 7.docx

Proses Metabolisme Tubuh dan Pengaruh Etanol Terhadap Metabolisme Amanda Damaynati Pabisa, Fakhrurrozi Pratama, Leny Harviani, Rizka Devi Limbong, Ermenilda Sonia Dacamis, Trias Adam, Aprilia Rahmawati, William Wibowo, Che Siti Nurfazaziera Binti Che Ismail Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jakarta Jl. Arjuna Utara No. 6, Jakarta Barat 11510, Indonesia Email: [email protected] Abstrak Tubuh mendapat energi untuk aktivitasnya melalui metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Selain ketiga metabolisme utama tersebut juga metabolisme benda keton dapat menghasilkan energi yang diperlukan tubuh. Hati memiliki peran penting dalam proses metabolisme terutama metabolisme etanol dan lemak, oleh karena itu jika fungsi hati terganggu maka yang akan terpengaruh terutama adalah metabolisme lemak. Sel-sel endokrin pankreas juga mensekresikan beberapa hormon yang membantu proses metabolisme tubuh dan menjaga tubuh agar tetap dalam kondisi normal. Kata kunci: Metabolisme, karbohidrat, lemak, protein, benda keton, etanol, hormon Abstract The body gets energy for its activity through the metabolism of carbohydrates, fats and proteins. In addition to these three main metabolisms, the metabolism of ketone bodies can also produce the energy that the body needs. The liver has an important role in the process of metabolism, especially metabolism of ethanol and fat, therefore if the liver function is disturbed then metabolism will be affected primarily, fat metabolism. Pancreatic endocrine cells also secrete some hormones that help the body's metabolism process and keep the body in normal condition.

Keywords: Metabolism, carbohydrates, fats, proteins, ketone bodies, ethanol, hormone

Pendahuluan Setiap aktivitas manusia tentu memerlukan energi. Tubuh dapat mengolah makanan yang kita makan menjadi energi melalui metabolisme zat-zat pada makanan yang kita makan tersebut. Makanan dan minuman yang kita konsumsi mengandung berbagai macam zat yang diperlukan tubuh seperti karbohidrat, lemak, protein, vitamin, air dan mineral. Zat-zat tersebut kemudian dimetabolisme oleh tubuh hingga menghasilkan energi. Energi utama berasal dari metabolisme karbohidrat. Hati memiliki peran penting pada proses metabolisme energi terutama lemak, selain itu horrmon yang dihasilkan oleh sel endokrin pankreas juga membantu proses metabolisme energi. Selain lemak, hati juga berperan penting pada metabolisme etanol atau alkohol. Pada makalah ini akan diuraikan berbagai macam metabolisme tubuh dan bagaimana peranan lipoprotein dalam metabolisme serta bagaimana efek konsumsi alkohol yang berlebihan terhadap fungsi hati Hepar Hepar merupakan organ visceral dan kelenjar terbesar pada manusia yang merupakan organ metabolik utama pada tubuh. Hepar terletak terutama di regio hipokondrium dextra dan epigastrium dan meluas ke regio hipokondrium sinistra atau berada di kuadran kanan atas dan terbentang hingga kuadran kiri atas. Hepar terbagi menjadi 2 lobus yaitu dextra yang lebih besar dan lobus sinistra (gambar 1).1,2

Gambar 1. Hepar Hati berperan sentral dalam transport dan metabolisme lipid, fungsi utama hati dalam metabolisme lipid yaitu:3,4 

mempermudah pencernaan lemak dengan menghasilkan empedu yang mengandung kolestrol dan garam empedu yang disintesis di hati atau dari penyerapan kolestrol oleh lipoprotein.



hati secara aktif mengoksidasi asam lemak dan membentuk trasilgliserol dan fosfolipid



hati mengubah asam lemak menjadi benda keton pada ketogenesis



hati merupakan bagian integral dari sintesis dan metabolisme lipoprotein plasma

Makroskopis dan Mikroskopis Pankreas Pankreas terletak retroperitoneal (kecuali sebagian kecil cauda pankreas) di posterior gaster. Pankreas terbentang di sepanjang dinding posterior abdomen dari duodenum di sisi kanan hingga lien di sisi kiri. Pankreas terbagi menjadi 3 bagian, yaitu caput, corpus dan cauda pankreas (gambar 2).1,2

Gambar 2. Pankreas Bagian endokrin pankreas tersusun oleh kelompokan sel yang disebut pulau Langerhans yang berbentuk bulat dan tersebar di sekitar asinus pankreas. Sel-sel pulau Langerhans tampak tersusun membentuk korda tidak teratur yang dipisahkan oleh kapiler, selnya berbentuk polygonal berinti bulat di tengah dan dengan pewarnaan HE sitoplasma tampak bergranula. Selain banyak pembuluh kapiler, diantara selnya juga terdapat jaringan ikat dengan sedikit serat retikulin.5

Pulau Langerhans tersusun dari 5 macam sel, yaitu sel beta, alfa, delta, F dan G. kelima sel tersebut tidak dapat dibedakan dengan pewarnaan rutin. Sel beta terpulas biru, merupakan sel paling banyak (60-80%) dan menghasilkan insulin. Sel alfa berwarna kemerahan, ukurannya lebih besar, banyak terdapat di perifer atau tepi pulau Langerhans (20%) dan menghasilkan glukagon. Sel delta menghasilkan somatostatin yang berfungsi menurunkan glukagon dan melepaskan polipeptida pankreatik (PP). Sel F menghasilkan PP untuk menurunkan sekresi eksokrin pankreas dan empedu. Sel G menghasilkan gastrin (gambar 3).6

Gambar 3. Mikroskopis pankreas Metabolisme Karbohidrat Glukosa merupakan bahan bakar utama bagi beberapa jaringan. Glukosa dimetabolisme menjadi piruvat melalui jalur glikolisis. Jaringan aerob memetabolisme piruvat menjadi asetilKoA yang kemudian masuk ke siklus asam sitrat untuk dioksidasi sempurna menjadi CO2 dan H2O, sedangkan dalam keadaan anaerob piruvat akan dirubah menjadi laktat.3,7 Proses metabolisme karbohidrat secara singkat setelah diurai oleh enzim pencernaan menjadi molekul glukosa maka selanjutnya glukosa akan berikatan dengan fosfat sehingga menjadi glukosa fosfat yang aktif. Glukosa fosfat ini ada yang dirubah menjadi glikogen, masuk ke jalur pentose fosfat (HMP shunt) dengan melepas 3 CO2 dan ada yang dirubah menjadi triosa fosfat. Barulah kemudian triosa fosfat dirubah menjadi piruvat. Piruvat ada yang dirubah menjadi asetil KoA yang masuk ke siklus asam sitrat dan ada yang dirubah menjadi laktat, selain itu

piruvat juga dapat dirubah menjadi asam amino yang merupakan molekul utama untuk pembentukan protein (gambar 4).3

Gambar 4. Metabolisme glukosa 1. Glikolisis Reaksi pada proses glikolisis merupakan jalur utama pemakaian glukosa. Semua enzim glikolisis terdapat di sitosol, oleh karena itu glikolisis terjadi di sitosol. Glukosa memasuki glikolisis melalui fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat yang dikatalisis oleh heksokinase dengan menggunakan ATP sebagai donor fosfat, reaksi ini bersifat ireversibel karena heksokinase dihambat secara alosterik oleh produk reaksi (glukosa 6-fosfat). 3,7 Di jaringan selain hati ketersediaan glukosa untuk glikolisis dikontrol oleh transport ke dalam sel yang diatur oleh insulin. Dalam proses glikolisis melibatkan enzim glukokinase dan heksosinase. Glukokinase terdapat di hepar, substratnya adalah glukosa, memiliki afinitas yang rendah terhadap glukosa, sekresinya ditingkatkan oleh insulin dan berfungsi untuk menyingkirkan glukosa darah setelah makan. Heksosinase terdapat di semua sel, substratnya adalah gula heksosa, memiliki afinitas yang tinggi terhadap glukosa, sekresinya tidak bergantung pada insulin dan berfungsi untuk menyediakan glukosa bagi jaringan.3

Pada proses glikolisis selanjutnya glukosa 6-fosfat dirubah menjadi fruktosa 6fosfat oleh fosfoheksosa isomerase yang merubah aldosa menjadi ketosa. Setelah itu dengan enzim fosfofruktokinase (enzim kunci pengatur laju glikolisis) fruktosa 6fosfat dirubah menjadi fruktosa 1,6-bifosfat dan pada reaksi ini diperlukan 1 ATP. Fruktosa 1,6-bifosfat dipecah oleh aldolase menjadi 2 triosa fosfat yaitu gliseraldehid 3-fosfat dan DHAP (dihidroksiaseton fosfat), karena yang dapat berlanjut pada reaksi glikolisis adalah gliseraldehid 3-fosfat maka DHAP dirubah menjadi gliseraldehid 3fosfat oleh fosfotriosa isomerase.3,7 Glikolisis berlanjut dengan oksidasi gliseraldehid 3-fosfat menjadi 1,3bifosfogliserat yang dikatalisis oleh gliseraldehid 3-fosfat dehidrogenase yang bersifat depenen NAD, reaksi ini dapat dihambat oleh iodoasetat. Dalam reaksi berikutnya yang dikatalisis oleh fosfogliserat kinase, fosfat dipindah dari 1,3-bifosfogliserat membentuk ATP dan menjadi 3-fosfogliserat yang kemudian dirubah menjadi 2fosfogliserat oleh fosfogliserat mutase.7 Langkah berikutnya dikatalisis oleh enolase yang membentuk fosfoenol piruvat (PEP), enolase dapat dihambat oleh fluorida dan bergantung pada keberadaan Mg2+. Kemudian fosfat pada PEP dipindahkan oleh piruvat kinase sehingga membentuk ATP dan menghasilkan enol-piruvat yang kemudian mengalami isomerisasi spontan menjadi keto-piruvat. Pada proses glikolisis ini dihasilkan 8 ATP.3,7 Pada keadaan anaerob, keto-piruvat direduksi oleh NADH menjadi laktat yang dikatalisis oleh laktat dehidrogenase sedangkan pada keadaan aerob, keto-piruvat diserap ke mitokondria, dan setelah menjalani dekarboksilasi oksidatif menjadi asetil KoA kemudian dioksidasi menjadi CO2 oleh siklus asam sitrat (gambar 5).3

Gambar 5. Glikolisis 2. Oksidasi piruvat menjadi asetil KoA Di mitokondria, piruvat mengalami dekarboksilasi oksidatif menjadi asetil KoA oleh kompleks piruvat dehidrogenase dan juga dihasilkan 6 ATP. Pada reaksi ini diperlukan vitamin dalam bentuk koenzim yaitu koenzim asam lipoat dari vitamin asam lipoat.7 Piruvat dehidrogenase dihambat oleh asetil KoA dan NADH. Enzim ini juga diatur melalui fosforilasi yang dikatalisis oleh kinase, hal ini menyebabkan penurunan aktivitas enzim sedangkan melalui defosforilasi yang dikatalisis oleh fosfatase aktivitas enzimnya meningkat (gambar 6).3

Gambar 6. Oksidasi piruvat

3. Siklus asam sitrat (SAS) Siklus asam sitrat merupakan serangkaian reaksi di mitokondria yang mengoksidasi gugus asetil pada asetil KoA dan merupakan jalur bersama terakhir untuk oksidasi karbohidrat, lipid dan protein karena glukosa, asam lemak dan sebagian besar asam amino dimetabolisme menjadi asetil KoA atau zat antara di siklus ini. Proses ini bersifat aerob yang memerlukan oksigen sebagai oksidan terakhir dari koenzim yang tereduksi.3,7 Reaksi awal antara asetil KoA dan oksaloasetat untuk membentuk sitrat dikatalisis oleh sitrat sintase. Sitrat mengalami isomerisasi menjadi isositrat oleh enzim akonitase, reaksi ini terjadi dalam 2 tahap yaitu dehidrasi menjadi zis-akonitat dan rehidrasi menjadi isositrat, akonitase terhambat apabila terjadi penumpukan isositrat atau pengaruh fluoroasetat.3 Isositrat mengalami dehidrogenasi yang dikatalisis oleh isositrat dehidrogenase untuk membentuk oksalosuksinat pada awalnya yang tetap terikat pada enzim dan mengalami dekarboksilasi menjadi α-ketoglutarat. Proses ini berlangsung melalui enzim yang dependen-NAD+.7 α-ketoglutarat mengalami dekarboksilasi oksidatif dalam reaksi yang dikatalisis oleh kompleks α-ketoglutarat dehidrogenase dengan kofaktor tiamin difosfat, lipoat, NAD+, FAD dan KoA serta menyebabkan terbentuknya suksinil KoA, rekasi ini dihambat oleh arsenit. Selanjutnya suksinil KoA diubah menjadi suksinat oleh suksinat tiokinase (suksinil KoA sintetase). Metabolisme maju suksinat yang menyebabkan terbentuknya kembali oksaloasetat memiliki rangkaian reaksi kimia yang sama seperti oksidasi-β asam lemak. Dehidrogenasi yang pertama membentuk fumarat dikatalisis oleh suksinat dehidrogenase. Selanjutnya fumarase mengatalisis penambahan air pada ikatan rangkap fumarat sehingga menghasilkan malat dan kemudian malat diubah menjadi oksaloasetat oleh malat dehidrogenase, suatu reaksi yang memerlukan NAD+. Selanjutnya oksaloasetat kembali dipakai untuk membentuk sitrat kembali.3,7 Pada siklus asam sitrat dihasilkan 3 molekul NADH dan 1 FADH2 untuk setiap molekul asetil KoA yang dikatabolisme per 1 kali putaran siklus, selain itu terbentuk

1 ATP melalui fosforilasi tingkat substrat yang dikatalisis oleh suksinat tiokinase (gambar 7).3

Gambar 7. Siklus asam sitrat 4. Glikogenesis dan glikogenolisis Glikogen adalah karbohidrat simpanan utama dan ditemukan di hati dan otot serta dalam jumlah kecil di otak. Seperti pada glikolisis, glukosa mengalami fosforilasi menjadi glukosa 6-fosfat yang dikatalisis oleh heksokinase (otot) dan glukokinase (hati). Glukosa 6-fosfat mengalami isomerase menjadi glukosa 1-fosfat oleh fosfoglukomutase. Kemudian glukosa 1-fosfat bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk uridin difosfat glukosa (UDPG) yang dikatalisis oleh UDPG pirofosfatase.3,7 Tahap pertama sintesis glikogen melibatkan glikogenin yaitu protein yang mengalami glukosilasi di residu tirosin spesifik oleh UDPG. Glikogenin mengkatalisis pemindahan 7 residu glukosa posisi 1,4 dari UDPG untuk membentuk primer glikogen yang merupakan substrat glikogen sintase. Glikogen sintase mengkatalisis pembentukan unit glukosil 1,4 dari UDPG (UDP dilepas).7 Ketika rantai memiliki panjang 11 residu glukosa, sebagian rantai 1,4 dengan panjang 6 residu glukosa dipindahkan ke rantai di dekatnya oleh branching enzim untuk membentuk ikatan 1,6 sehingga terbentuk percabangan (gambar 8).3

Gambar 8. Glikogenesis Pada glikogenolisis, untuk memutuskan ikatan glukosa satu demi satu dari glikogen diperlukan enzim glikogen fosforilase. Enzim ini spesifik untuk proses fosforolisis, tiap 1 molekul glukosa pada rantai lurus dilepaskan menjadi glukosa 1fosfat sampai tinggal 4 molekul glukosa pada cabang. Enzim lain, glukan transferase, memindahkan tiga segmen glukosa dari empat segmen dan meninggalkan satu glukosa pada cabang. Kemudian, satu molekul glukosa pada cabang tersebut yang tersisa akan dilepaskan menjadi molekul glukosa bebas oleh debranching enzyme (gambar 9).3,7

Gambar 9. Glikogenolisis 5. Glukoneogenesis Glukosa terbentuk dari 2 kelompok senyawa yang menjalani glukoneogenesis, yaitu kelompok yang terlibat langsung dalam perubahan langsung menjadi glukosa termasuk sebagian besar asam amino dan propionat dan kelompok yang merupakan

produk metabolisme karbohidrat di jaringan. Oleh karena itu, laktat yang terbentuk melalui glikolisis di otot rangka dan eritrosit diangkut ke hati dan ginjal untuk diubah kembali menjadi glukosa agar kembali tersedia melalui sirkulasi untuk oksidasi di jaringan, proses ini dikenal sebagai siklus asam laktat.7 Pada keadaan puasa, terjadi pengeluaran alanin yang banyak dari otot rangka melebihi konsentrasinya di protein otot yang sedang dikatabolisme. Alanin dibentuk melalui transaminasi piruvat yang dihasilkan oleh glikolisis glikogen otot dan diekspor ke hati tempat zat ini menjadi substrat bagi glukoneogenesis setetlah transaminase kembali menjadi piruvat, siklus ini disebut siklus glukosa-alanin. ATP yang diperlukan untuk sintesis glukosa dari piruvat di hati berasal dari oksidasi asam lemak.3 Gliserol dibebaskan dari jaringan adiposa akibat lipolisis lipoprotein triasilgliserol dalam keadaan kenyang. Gliserol dapat digunakan sebagai substrat untuk glukoneogenesis di hati. Dalam keadaan puasa, gliserol digunakan sebagai substrat untuk glukoneogenesis di hati dan ginjal dengan dirubah menjadi gliserol 3-fosfat dan dirubah lagi menjadi DHAP.7 Piruvat dari alanin dan laktat mengalami karboksilasi oleh piruvat karboksilase membentuk oksaloasetat (perlu biotin). Selanjutnya oksaloasetat mengalami dekarboksilasi menjadi PEP oleh fosfoenolpiruvat karboksikinase. PEP dirubah menjadi gliseraldehid 3-fosfat yang kemudian berkondensasi dengan DHAP (baik yang dari PEP maupun gliserol) membentuk fruktosa 1,6-bisfosfat yang selanjutnya akan membebaskan fosfat inorganik dengan enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase membentuk fruktosa 6-fosfat. Oleh isomerase, fruktosa 6-fosfat dirubah menjadi glukosa 6-fosfat yang kemudian melepas fosfatnya oleh glukosa 6-fosfatase sehingga menjadi glukosa bebas(gambar 10).3,7

Gambar 10. Glukoneogenesis

6. Hormon yang mengatur kadar glukosa Hormon insulin berperan sentral dalam mengatur glukosa darah. Hormon ini dihasilkan oleh sel β pulau langerhans di pankreas sebagai respon terhadap hiperglikemia. Sel β pulau Langerhans bersifat permeabel bebas terhadap glukosa melalui pengangkut GLUT 2, dan glukosa mengalami fosforilasi oleh glukokinase. Oleh karena itu peningkatan glukosa meningkatkan aliran metabolik melalu glikolisis, SAS dan pembentukan ATP. Zat lain yang menyebabkan pengeluaran insulin adalah asam amino, asam lemak bebas, benda keton, glukagon, sekretin dan obat tertentu. Epinefrin dan norepinefrin menghambat sekresi insulin. Insulin cepat menurunkan kadar glukosa darah dengan meningkatkan pemindahan glukosa ke dalam jaringan adiposa dan otot dengan GLUT 4 dari dalam sel ke membran plasma.3,4,7 Glukagon adalah hormon yang dihasilkan oleh sel α pulau Langerhans pankreas yang kerjanya berlawanan dengan insulin. Sekresinya dirangsang oleh hipoglikemia. Di hati, glukagon merangsang glikogenolisis dengan mengaktifkan fosforilase. Glukagon

tidak

berefek

pada

fosforilase

otot.

Glukagon

meningkatkan

glukoneogenesis dari asam amino dan laktat.3,4 Hormon pertumbuhan (GH) dan ACTH cenderung meningkatkan kadar glukosa darah sehingga melawan kerja insulin. Hormon pertumbuhan dirangsang oleh hipoglikemia. Hormon ini menurunkan penyerapan glukosa di otot dan merangsang

mobilisasi asam lemak bebas dari jaringan adiposa yang menghambat pemakaian glukosa.3 Glukokortikoid disekresikan oleh korteks adrenal dan disintesis di jaringan adiposa. Hormon ini meningkatkan glukoneogenesis melalui peningkatan katabolisme asam amino di hati akibat induksi pada aminotransferase, selain itu juga menghambat pemakaian glukosa di jaringan ekstrahepatik sehingga melawan kerja insulin.4 Epinefrin disekresi oleh medulla adrenal akibat rangsangan yang menimbulkan stress dan menyebabkan glikogenolisis di hati dan otot karena stimulasi fosforilase. Di otot, glikogenolisis meningkatkan glikolisis dan di hati menyebabkan pembebasan glukosa ke darah.3 Hormon Tiroid dibentuk oleh sel folikel kelenjar tiroid dalam bentuk T3 (triodotironin) dan T4 (tiroksin). Sekresis hormon tiroid diatur oleh sumbu hipotalamus (TRH)- hipofifis anterior(TSH)- tiroid. Hormon tiroid meningkatkan metabolisme karbohidrat yaitu dengan meningkatkan proses glikolisis.4 Metabolisme Lipid Oksidasi asam lemak terjadi di mitokondria. Asam lemak bebas (FFA) adalah asam lemak yang berada dalam keadaan tidak teresterifikasi. Di plasma, FFA berikatan dengan albumin. Asam lemak mula-mula diaktifkan oleh enzim asil KoA sintetase (tiokinase) yang mengatalisis perubahan FFA menjadi asil KoA (menggunakan 2 fosfat berenergi tinggi sehingga terbentuk AMP). Asam lemak rantai panjang menembus membran dalam mitokondria sebagai turunan karnitin. Karnitin palmitoiltransferase-I yang terdapat di membran luar mengubah asil KoA rantai panjang menjadi asilkarnitin yang bisa menembus membrane dalam dan memperoleh akses ke oksidasi-β enzim. Karnitin-asilkarnitin translokase bekerja sebagai pengangkut penukar di membran dalam mitokondria. Asilkarnitin kemudian bereaksi dengan KoA yang dikatalisis oleh karnitin palmitoiltransferase-II yang ada di membran dalam sehingga asil KoA terbentuk lagi di matriks dan karnitin dilepaskan (gambar 11).3,7

Gambar 11. Transport asam lemak di mitokondria Pada oksidasi-β terjadi pemutusan tiap 2 karbon dari molekul asil KoA yang dimulai dari ujung karboksil. Rantai diputus antara atom karbon α dan β, karena itulah disebut oksidasi-β. Oksidasi-β terbagi menjadi 4 tahap, yaitu (gambar 12): 3,7

Gambar 12. Oksidasi-β asam lemak 1. Dehidrogenasi pertama Pertama adalah pengeluaran 2 atom hidrogen dari atom karbon-α dan β yang dikatalisis oleh asil KoA dehidrogenase dan memerlukan FAD. Hal ini menyebabkan terbentuknya trans-enoil KoA dan FADH2.3,7 2. Hidrasi Air ditambahkan untuk menjenuhkan ikatan rangkap dan membentuk 3hidroksiasil KoA yang dikatalisis oleh enoil KoA hidrolase.3 3. Dehidrogenasi kedua (oksidasi)

turunan 3-hidroksi mengalami dehidroksi yang dikatalisis oleh β-hidroksiasil KoA dehidrogenase membentuk 3-ketoasil KoA disertai perubahan NAD+ menjadi NADH yang akan menghasilkan 3 ATP.7 4. Tiolisis 3-ketoasil KoA dipecah oleh tiolase yang membentuk asetil KoA dan asil KoA baru yang lebih pendek 2 karbon dibandingkan asil KoA semula. Asil KoA yang terbentuk masuk kembali ke tahap pertama β-oksidasi. Dengan cara ini, asam lemak rantai panjang dapat diurai sempurna menjadi asetil KoA yang dapat masuk ke SAS.3 Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil dioksidasi melalui oksidasi-β menghasilkan asetil KoA dan propionil KoA. Propionil KoA diubah menjadi suksinil KoA sehingga dapat masuk ke SAS. Untuk asam lemak rantai sangat panjang dioksidasi di peroksisom yang menyebabkan terbentuknya asetil KoA dan H2O2 yang diurai oleh katalase. βoksidasi di peroksisom berakhir pada oktanoil KoA dan asetil KoA. Oktanoil KoA kemudian masuk ke jalur β-oksidasi normal hingga menjadi asetil KoA.3,7 Selain oksidasi beta juga ada oksidasi omega asam lemak. Oksidasi dimulai pada ujung dari asam lemak, dengan hidroksilasi yang menghasilkan asam lemak dengan 2 gugus karboksil yang dapat mengalami beta-oksidasi dari kedua ujungnya sampai mencapai asam dikarboksilat C6 atau C8 yang kemudian akan diekskresikan dalam bentuk ini melalui urin.7 Sintesis asam lemak dapat terjadi karena adanya kelebihan energi. Terdapat 2 proses utama, yaiu elongasi (pembentukan rantai panjang) dan desaturasi (pembentukan ikatan rangkap atau tidak jenuh). Senyawa akhir dari proses ini adalah palmitat yang dibentuk dari malonil KoA. Dengan bantuan katalisis asetil KoA karboksilase dan perantara biotin, asetil KoA dapat diubah menjadi malonil KoA. Dan diakhiri dengan hidrolisis pada C16 (palmitat). Sintesis lemak juga terdiri dari 4 tahap. Asetil KoA yang digunakann untuk sintesis asam lemak sebagian besar berasal dari pemecahan glikolitik glukosa.3,7 1. Kondensasi Asetil (2C) dan malonil (3C) berikatan menjadi asetoasetil ACP (4C) + CO2. CO2 akan menghilang untuk menyediakan energi reaksi. Enzim yang berkerja pada reaksi ini adalah β-ketoasil ACP sintase.7

2. Reduktasi keto β-karbonil akan dikurangi menjadi OH dengan bantuan NADPH yang dioksidasi menjadi NADP+. Hasilnya adalah 3-hidroksilbutiril ACP Enzim yang berkerja pada reaksi ini adalah β-ketoasil ACP reduktase.3,7 3. Dehidrasi Gugus OH dieliminasi menciptakan ikatan rangkap alfa, beta-tak jenuh. Sesuai dengan namanya, proses ini akan kehilangan H2O, sehingga terbentuk trans-butenoil ACP. Enzim yang berkerja pada reaksi ini adalah 3-hidroksilbutiril ACP dehidrase.7 4. Reduktasi ikatan rangkap Tambahan hidrogen melintasi ikatan ganda, membuat jenuh sepenuhnya. Hidrogen didapatkan dari NADPH yang dioksidasi menjadi NADP+. Akhirnya terbentuk butiril ACP (4C), yang dapat dikondensasikan menjadi 3-ketoasil ACP untuk proses siklus terus-menerus. Enzim yang berkerja pada reaksi ini adalah enoil ACP reduktase.3,7 Setelah 4 tahap tersebut terjadi pengulangan siklus lipogenesis. Malonil ACP bergabung dengan burtiril ACP untuk membentuk 6C. Rantai karbon diperpanjang oleh 2C setiap siklus. Sintesis asam lemak selesai ketika palmitol AP bereaksi dengan air menghasilkan palmitat (16C) dan ACP bebas (gambar 13).7

Gambar 13. Sintesis asam lemak Metabolisme Lipoprotein

Struktur utama lipoprotein yaitu inti nonpolar, lapisan permukaan fosfolipid serta apoprotein integral dan perifer. 4 komponen utama lipoprotein yang penting secara fisiologis yaitu kilomikron yang berasal dari penyerapan triasilgliserol dan lipid lain di usus, Very Low Density Lipoprotein (VLDL) yang berasal dari hati untuk ekspor triasilgliserol, Low Density Lipoprotein (LDL) yang merupakan tahap akhir metabolisme VLDL dan High Density Lipoprotein (HDL) yang berperan dalam transport kolestrol serta pada metabolisme VLDL dan kilomikron. Lipid utama VLDL dan kilomikron adalah triasilgliserol sedangkan pada LDL dan HDL lipid utamanya adalah kolestrol dan fosfolipid.3,7 Di setiap lipoprotein terdapat 1 atau lebih apolipoprotein. Apolipoprotein utama pada HDL disebut A, apolipoprotein utama pada LDL adalah B yang juga ditemukan pada VLDL. Kilomikron mengandung apo B-48 yang disintesis di usus sementara B-100 disintesis di hati yang merupakan rantai polipeptida tunggal terpanjang serta dapat ditemukan di LDL dan VLDL juga sebagai reseptor partikel-partikel ini di sel target. Apo C-II berperan sebagai kofaktor untuk lipoprotein lipase serta dapat ditemukan di HDL, VLDL dan kilomikron. Apo E berperan sebagai reseptor ligan untuk HDL (LRP) dan kilomikron.3 Kilomikron disintesis dan disekresi di epitel intestinum yang mengalir mengikuti sistem limfe di usus, kilomikron bertanggung jawab untuk mengangkut semua lipid dari makanan ke dalam sirkulasi, sisa kilomikron masuk kembali ke hati untuk di degradasi.7 Sebagian besar VLDL plasma berasal dari hati yang mensintesis triasilgliserol dan kemudian menyusunnya dalam bentuk VLDL, VLDL adalah kendaraan untuk mengangkut triasilgliserol dari hati ke jaringan ekstrahepatik. Liver mensintesis triasilgliserol dan mengemasnya di VLDL kemudian VLDL membawa triasilgliserol ke jaringan ekstrahepatik VLDL kemudian didegradasi menjadi IDL (Intermediate Density Lipoprotein) dan kemudian menjadi bentuk LDL, oleh karena itu LDL didapat dari VLDL. Untuk transport kolestrol, hati mengirimkan HDL kosong ke jaringan untung mengangkut kolestrol lalu HDL membawa kolestrol ke hati.3,7 1. Metabolisme kilomikron Diawali dengan sintesis apo-B48 di reticulum endoplasma kasar dan sintesis lipid di RE halus kemudian di RE halus terjadi penggabungan lipid dan protein menjadi

lipoprotein. Selanjutnya apo-AI dan II di sintesis untuk membentuk kilomikron nascent (baru) yang dengan penambahan apo C dan E dari HDL menjadi kilomikron. Setelah kilomikron ditambah karbohidrat di badan golgi maaka kilomikron dikeluarkan dari sel, masuk ke sistem limfatik dan ikut bersirkulasi.3,7 Kilomikron dipecah oleh lipoprotein lipase menjadi asam lemak bebas, gliserol dan kilomikron remnant. Asam lemak bebas akan digunakan sebagai energy atau dapat di reesterifikasi bersama gliserol membentuk triasilgliserol. Selain menjadi triasilgliserol, gliserol juga dapat dirubah menjadi karbohidrat. Kilomikron remnant akan di degradasi di hati melalui reseptor apo E (gambar 14).3

Gambar 14. Metabolisme kilomikron 2. Metabolisme VLDL dan LDL Diawali dengan sintesis apo B-100 di RE kasar kemudian terjadi penggabungan lipid dan protein di RE halus membentuk VLDL nascent yang akan menjadi VLDL setelah penambahan apo E dan C dari HDL. VLDL dipecah oleh lipoprotein lipase menjadi asam lemak bebas, gliserol dan VLDL remnant (apo B-100 dan E) yang selanjutnya menjadi LDL. LDL kemudian masuk ke dalam sel melalui reseptor apo B100 dan dipeah di dalam sel (bisa juga dirombak di hati) menjadi apoprotein (oleh lisosom) dan kolestrol yang di re-esterifikasi (gambar 15).3,7

Gambar 15. Metabolisme VLDL dan LDL 3. Metabolisme HDL HDL disintesis dan disekresi hati dan usus, namun apo C dan E disintesis di hati dan dipindahkan dari HDL hati ke usus ketika HDL usus ke plasma. Fungsi HDL adalah sebagai penyimpanan apo E dan C yang diperlukan dalam metabolisme kilomikron dan VLDL. HDL nascent terdiri dari apo AI dan lesitin kolestrol asil transferase (LCAT). HDL nascent kemudian disekresi liver dan menyerap kolestrol di jaringan ekstrahepatik. Setelah penuh mengikat kolestrol, HDL berubah menjadi HDL3 dan HDL3 ini kemudian menggunakan LCTA untuk merubah kolestrol menjadi kolesteril ester. Selanjutnya HDL akan kembali ke hati untuk membuang sisa kolestrol yang dapat diolah menjadi garam empedu (gambar 16).3

Gambar 16. metabolisme HDL

Metabolisme Benda Keton Meningkatnya oksidasi asam lemak menyebabkan pembentukan badan keton oleh hati (ketosis). Badan keton bersifat asam sehingga jika diproduksi berlebihan dan dalam jangka panjang dapat menyebabkan ketoasidosis.7 Dalam kondisi metabolik dengan laju oksidasi asam lemak tinggi, hati menghasilkan banyak asetoasetat dan β-hidroksil butirat. Asetoasetat terus mengalami dekarboksilasi spontan untuk menghasilkan asseton. Ketiga zat ini dikenal sebagai badan keton. Asetoasetat dan 3hidroksibutirat dapat saling terkonversi oleh enzim β-hidroksilbutirat dehidrogenase.3 2 molekul asetil KoA yang terbentuk dalam oksidasi-β menyatu dan membentuk asetoasetil KoA melalui pembalikan reaksi tiolase. Asetoasetil KoA yang merupakan bahan awal untuk ketogenesis juga secara langsung dibentuk dari 4 karbon terminal asam lemak selama oksidasi-β. Kondensasi asetoasetil KoA dengan molekul lain asetil KoA oleh HMG KoA sintase membentuk 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG KoA). HMG KoA liase kemudian menyebabkan asetil KoA lepas dari HMG KoA yang menyisakan asetoasetat bebas yang dengan enzim 3-hidroksilbutirat dehidrogenase dirubah menjadi 3-hidroksilbutirat. Agar terjadi ketogenesis kedua enzim harus ada di mitokondria. Pada keadaan ketosis, 3-hidroksibutirat merupakan badan keton utama yang terdapat di darah dan urin (gambar 17).3,7

Gambar 17. Metabolisme benda keton

Metabolisme Etanol Kebanyakan etanol akan dioksidasi oleh alkohol dehidrogenase membentuk etanal (asetaldehida). Oksidasi lebih jauh akan membentuk asetat, menggunakan enzim aldehida dehidrogenase. Asetat lalu akan diubah menjadi asetil-koA dibantu oleh asetat-koA ligase menggunakan ATP (gambar 18).3 Penimbunan lemak di hati disebabkan oleh gangguan oksidasi asam lemak dan meningkatnya lipogenesis yang disebabkan oleh perubahan potensial redoks [NADH]/[NAD+] di hati. Oksidasi etanol oleh alkohol dehidrogenase menyebabkan produksi NADH berlebih. NADH bersaing dengan ekuivalen pereduksi yang dihasilkan substrat lain. Persaingan ini menghambat oksidasi substrat dan menyebabkan peningkatan esterifikasi asam lemak menjadi triasilgliserol sehingga menyebabkan perlemakan hati. Sebagian metabolisme etanol berlangsung melalui sistem pengoksidasi etanol di mikrosom dependen sitokrom P450 yang melibatkan NADPH dan O2. Sistem ini meningkat aktivitasnya pada alkoholisme kronik.3,7

Gambar 18. Metabolisme alkohol Kesimpulan Terlalu banyak mengkonsumsi alkohol dapat menyebabkan perlemakan hati karena salah satu produk hasil dari metabolisme etanol menghambat proses oksidasi asam lemak sehingga asam lemak bebas yang seharusnya dioksidasi di hati mengalami re-esterifikasi menjadi trigliserol karena tidak dioksidasi.

Daftar Pustaka 1. Paulsen F, Waschke J. Sobotta atlas anatomi manusia: organ-organ dalam. Ed. 23. Jakarta: EGC; 2010. 2. Drake RL, Vogl W, Mitchell AWM. Gray’s basic anatomy. Philadelphia: Elsevier; 2012. 3. Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA. Biokimia harper. ed.29. Jakarta: EGC; 2017. 4. Sherwood L. Fisiologi manusia dari sel ke sistem. Ed.8. Jakarta: EGC; 2016. 5. Eroschenko VP. diFiore’s atlas of histology with functional correlation. 11th ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. 6. Gartner LP, Hiatt JL. Color textbook of histology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier; 2007. 7. Nelson DL, Lehninger AL, Cox MM. Lehninger’s principles of biochemistry. 6th ed. New York: W.H. freeman worth publisher; 2012