Aterosclerosis 2

ATEROSCLEROSIS Abraham Mendoza Corella.

Los triacilgliceroles y esteres de colesterol, forman agregados esfericos a cuya superficie se unen colesterol libre, fosfogliceridos y apoproteinas para formar lipoproteínas complejas: quilomicrones.  Son exocitados (apoproteína B-48) a través de la membrana y ser internados a los vasos linfáticos 

Después de secretarse adquieren apo CII y Apo E a partir de HDL  Llegan a tejido adiposo, glándula mamaria lactante y músculo donde se hidrolizan los triacilgliceroles y ácidos grasos libres por efecto de la lipoproteina lipasa.  Remueve 90% de lostriacilgliceroles, la Apo CII regresa a las HDL junto con los fosfogliceridos y colesterol no esterificado.  Remantes de quilomicrones llegan al hígado. 



Se degrada el complejo lipoproteico, liberando colesterol y vitaminas liposolubles

VLDL Se sintetizan en el hígado a partir de ácidos grasos y glicerol y esteres de colesterol  En la circulación se les une Apo 100 y Apo Cs posteriormante recibe C-11 y Apo-E  Actúa la lipoproteina lipasa y forman LDI enriquecidas en colesterol  Llegan al hígado 

 Endocitosis

por los hepatocitos  Sufren un mayor grado de hidrólisis de los triacilgliceroles y se convierten en LDL mediada por la lipasa hepática (Apo E)

Llagan a la circulación y alcanzan diferentes tejidos  Endocitosis mediada por receptores (Apo100)  Tejidos diferentes al hígado y la intestino necesitan LDL  LDL regulan el metabolismo del colesterol 

 Disminuyen

HMG CoA reductasa  Regula a la baja los receptores 

LDL finalmente retorna al hígado y terminan su ciclo

HDL Se producen en el hígado y se exocitan a la circulación.  Se incorporan Apo A-1  Capta colesterol libre para esterificarlo mediante la lecitincolesterolacetiltransfersa (LCAT)  Se enriquece con fosfolípidos y colesterol y se transforman en HDL 2, y lo transportan al hígado  Capta el colesterol mediante la interacción con Apo A-1 y es excretado a través de las vías biliares. 

DEFINICIÓN: Enfermedad vascular, evolución crónica.  Oclusión progresiva de las arterias por placas de ateroma  Tres factores: 

 Disfunción

endotelial  Inflamación y  Trombosis 

Pueden producir insuficiencia arterial crónica o déficit agudo de la circulación por trombosis oclusiva.

ENDOTELIO: Revestimiento interno de la capa intima de la arteria.  Estructura simple constituida por una sola capa de células.  Funciones: 

 Contenedor

de sangre  Barrera con permeabilidad selectiva  Sintetiza y secreta sustancias  Regulador del tono y crecimiento vascular  Regulador de la respuesta inflamatoria e inmune  Reg de la actividad homeostatica y trombotica  Superficie blanco de la acción hormonal

Secreta sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico, prostaglandinas y factor polarizante derivado del endotelio)  Sustancias vasoconstrictoras (endotelina, factor constrictor derivado del endotelio)  Tono vascular depende del equilibrio de estos sistemas  Predominio del vasodilatador, también inhibe el crecimiento del músculo liso  S vasoconstrictor la promueve. 



Inhibe la activación plaquetaria,



mantiene equilibrio entre trombosis y fibrinolisis.



regula la actividad de las células inflamatorias.



El principal mediador de estas funciones es el NO o ERDF.

Procesos que agreden y producen disfunción endotelial a través de mediadores inflamatorios como citocinas o endotoxinas producidas por bacterias.  Pueden inducir la expresión de factores procoagulantes y promover la coagulación intravascular y alterar la permeabilidad y producen estimulación de factor activador plaquetario. 

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL 

La hipercolesterolemia, tabaquismo, la resistencia a la insulina, hipertensión arterial, aumento en la concentración de angiotensina II, la diabetes mellitus, la obesidad producen disfunción endotelial al activar la oxidasa de la NAD(P) H lo cual favorece el estrés oxidativo y con ello la producción de radicales superóxido, el aumento de estos radicales son los que generan la disfunción. A través de inactivar la sintetasa del NO.

Se activa el factor nulear Kappa B (FN-KB) favorece la expresión de citocinas inflamatorias (IL 1 y 6, factor de necrosis tumoral α, E-selectina, moléculas de adhesión y factor quimiotáctico de los monocitos)  Lo cual produce inflamación tisular, que se agrava si en le subendotelio hay moléculas de colesterol ya que las moléculas de LDL provocan inflamación tisular 

La inflamación se acompaña de lisis y degradación de la colágena y elastina a través de la secreción de las metaloproteinas producidas por las células espumosas.  Proceso que culmina en la formación de placas de ateroma, las cuales se rompen y dan lugar a trombosis intravascular o bien se erosionan y dan lugar a la progresión en la obstrucción vascular. 

SITIOS PREDISPUESTOS A LA FORMACIÓN DE PLACAS DE ATEROMA Características fisicoquímicas.  Mayor permeabilidad endotelial a la albúmina, fibrinógeno y LDL.  Sitios en los que se acumula el colesterol.  El glicocáliz del endotelio tiene menor grosor.  El recambio celular es mayor. 

La acumulación de monocitos tiene predilección por esos sitios  Regiones de la aorta, de las arterias coronarias, las carótidas y arterias renales. 

LESIÓN ENDOTELIAL Cuando existe degradación de la superficie endotelial, las plaquetas se adhieren a la colágena contenida en la placa íntima a través de sus receptores Ia/Ib en un intento de repara la lesión  Seguido de adhesión plaquetaria forman conglomerados que se fijan a través de redes de fibrina que se unen a los receptores IIb/IIIa de las plaquetas.  Trombo blanco, que repara la degradación. 

INICIO DE LA ATEROSCLEROSIS El aumento de colesterol plasmático favorece que traspasen el endotelio y se localicen en el subendotelio y sean reconocidas como un cuerpo extraño, lo que atrae a los monocitos.  Las partículas de LDL tienden a adherirse al endotelio 

A medida que las LDL se acumulan sus lípidos se acumulan y se oxidan, agresión  Se inicia el acumulo de monocitos, la adhesión está mediada por moléculas de adhesión leucocitaria del endotelio y por la secreción de citocinas (IL-1B) y el factor estimulante de colonias de monocitos. 



Ya adheridas emigran al subendotelio (factor quimiotactico derivado de las células del músculo liso o proteína 1-quimiotactica especifica para monocitos MCP-1)



La oxidación de las LDL aumentan la producción de MCP-1 favorece la acumulación de monocitos en le endotelio.

FORMACIÓN DE CÉLULAS ESPUMOSAS Las citocinas y otras sustancias elaboradas por las cel endoteliales y las cel musculares lisas inducen la multiplicación de los monocitos y su transformación en macrófagos.  Los macrófagos fagocitan los esteres de colesterol y las partículas de LDL al reconocerlos como cuerpo extraño (células espumosas)  Los linfocitos T siguen a las moleculas de adhesión y a las citocinas de la íntima, loq ue intensifica la inflamación 

FORMACIÓN DE LA PLACA DE ATEROMA Las celulas espumosas y los esteres de colesterol contenidos en le subendotelio forman el núcleo lipídico.  Los radicales superoxido oxidan las LDL contenidas en él y genera un proceso inflamatorio que promueve la migración de las células del músculo liso y se sintetiza colágena y finalmente el proceso inflamatorio atrae a los linfocitos T, con el fin de formar una membrana fibrosa que aísle el proceso inflamatorio 

Músculo liso se replica y sintetiza componentes de la matriz extracelular y forman una capa fibrosa de tejido conectivo  Las sustancias inflamatorias segregadas por las cel espumosas debilitan el revestimiento mediante la digestión de las moléculas de la matriz.  Las celulas espumosas producen factor tisular promotor de la coagulación.  Si la placa se rompe el factor tisular interacciona con la sangre y se origina el trombo (trombo rojo) 



La placa aterosclerosa queda formada por el cuerpo lipídico y por la membrana fibrosa.

PLACA ATEROSCLEROSA VULNERABLE



Cuando la placa tiene un gran núcleo lipidico y una membrana fibrosa delgada suceptible a romperse

PLACA ATEROSCLEROSA ESTABLE Núcleo lipídico pequeño  una membrana gruesa  Producen déficit de riego tisular cuando aumentan los requerimientos metabólicos 

FACTORES DE RIESGO Hipercolesterolemia.  Personalidad  Vida sedentaria  Obesidad  Anticonceptivos orales (reducen HDL)  Proteína C reactiva 

TRATAMIENTO 

Medidas dietéticas

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Colestiramina (4-8 mg/día)  Colestipol (10-30 mg/día) 

 Reducen

absorción de colesterol por el intestino, bloquea la síntesis de VLDL y aumenta HDL



Probucol (500mg c/12hrs)  facilita

de HDL

la entrada de LDL al hígado, también las



Fibratos (genfibrozil, bezafibrato)  Aumentan

la concentracion de lipoproteina lipasa lo que induce la eliminación de triacilgliceroles, y favorece la excreción de colesterol a través de los ácidos biliares, favorece la degradación de LDL, aumenta HDL



Inhibidores especificos de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, pravastatina 10-80 mg cada 24hrs) (rosuvastatina 5-40 mg/día) (lovastatina 20-60 mg c/24hrs)  Bloquean

la sintesis hepática de colesterol, aumenta la síntesis de LDL



Bibliografía:  Cardiología:

J.F. Guadalajara sexta edición; Ed Mendez editores.  Investigación y ciencia; una nueva teoría sobre la aterosclerosis; autor Peter Libby