As Motoneuronas Y Ataxias 14-11-07

1. MIELOPATÍAS CRÓNICAS Degeneración combinada Subaguda Tabes dorsal Paraplejia espástica hereditaria Adenomieloneuropatia Otras miolopatías crónicas 2. ENFERMEDADES DE LAS MOTONEURONAS Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) ELA familiar Enfermedades selectivas de motoneurona inferior Síndrome de Kennedy Enf de Tay-Sachs del adulto (déficit de hexosaminidasa A) Atrofia muscular espinal (tipos I, II y III) Neuropatia motora multifocal con bloqueos de conduccion. Sind de Fazio-Londe Enfermedades selectivas de motoneurona superior: ELA primaria Paraparesias espásticas secundarias 3. ATAXIAS HEREDITARIAS Autonómicas dominantes Ataxias espinocerebelosas (SCA) tipos 1 a 29 Atrofia dentadorubropalidoluisiana Ataxias episódica tipos 1 y 2 Autonómicas recesivas Ataxia de Friedreich Ataxia telangiectásica De herencia mitocondrial

1. MIELOPATÍAS CRÓNICAS

DEGENERACIÓN COMBINADA SUBAGUDA Etiología: La causa es la deficiencia de vitamina B12, que puede ser debida a: 

Déficit de factor intrínseco (por anemia perniciosa, en gastrectomizados…)



Síndrome de malabsorción intestinal



Déficit nutritivo

Fisiopatología: La vitamina B12 tiene triple función: 1. Es cofactor de la metionina sintetasa, que es un enzima encargado de transformar la homocisteína en metionina. La metionina es esencial para la formación de ciertos componentes de la mielina 2. Es esencial para el metabolismo del ácido fólico y la síntesis de ADN 3. Fundamental en la maduración de los hematíes en la médula ósea Por tanto, la carencia de Vitamina B12 producirá desmielinización y anemia megaloblástica. La desmielinización afecta a los cordones medulares posteriores y laterales Clínica: Parestesias en pies y manos Pérdida precoz de sensibilidad vibratoria y posicional Debilidad progresiva espástica Ataxia Puede existir arreflexia por neuropatía superpuesta Otros: Atrofia óptica (por degeneración del nervio óptico), alteraciones mentales y del carácter (locura megaloblástica)1 Además, tendremos todos los síntomas derivados de la anemia perniciosa

1

Las alteraciones mentales van desde la irritabilidad a la demencia, que se asemeja a la enfermedad de Alzheimer, y pudieran aparecer psicosis, esquizofrenia paranoide e incluso el coma.

Diagnóstico: Niveles bajos de vitamina B12 en sangre Macrocitosis Test Schilling Homocisteína alta Anticuerpos anti-células parietales Factor intrínseco

TABES DORSAL Etiología: Es un síndrome clásicamente asociado a la sífilis tardía o neurosífilis. No se sabe la causa concreta de la atrofia medular espinal, pero se cree que la neurosífilis produce tal inflamación de las meninges que constriñe los cordones posteriores, y por eso se atrofian, sobretodo en los segmentos lumbosacros. Por eso predominan los síntomas en los miembros inferiores. Clínica 

Ataxia sensitiva



Ataxia de la marcha y MMII (marcha taloneante o tabética2)



Dolores lancinantes en MMII y manos



Parestesias



Alteraciones urinarias



Crisis de dolor abdominal



Pupila de Argyll-Robertson por destrucción de la sustancia mesotectal de Ranson (tectum mesencefálico). No hay miosis al estimular la pupila con la luz, pero sí hay acomodación.

2

Marcha muy inestable, mirando al suelo, lanzando los pasos. La estabilidad empeora al cerrar los ojos.

PARAPLEJIA ESPÁSTICA HEREDITARIA Etiología: Su origen genético, pero es una enfermedad muy heterogénea (se han descrito mutaciones en más de 20 loci) Hay formas autosómicas dominantes, que son las más frecuentes, pero también hay formas autonómicas recesivas y ligadas al cromosoma X. Entre las formas autosómicas dominantes (AD) destaca la mutación del gen que codifica la espastina, situado en el cromosoma 2 Clínica: La afectación es puramente motora, sin síntomas sensitivos (o afectación muy leve): 

Paraparesia espástica (pérdida de fuerza en los miembros inferiores, sin llegar a la parálisis, asociada a espasticidad)



Crónica y progresiva generalmente



Puede haber afectación vesical y esfinteriana, con urgencia miccional



Puede haber otros signos asociados



Puede manifestarse como PEH complicadas3

ADENOMIELONEUROPATÍA Etiología: Variante de ADL. Ligada a cromosoma X, por o que la padecen los hombres y la transmiten las mujeres. Clínica: Enfermedad genética que afecta a hombre, produciendo una desmielinización extensa y se acompaña de disfunción de las glándulas suprarrenales. Síntomas:

3



Paraparesia espástica de inicio en varón adulto joven



Crónica y lentamente progresiva



A veces presenta neuropatía periférica asociada

Es un grupo de enfermedades poco frecuentes en las que el síndrome piramidal se puede asociar a: amiotrofia, retraso mental, degeneración pigmentaria de la retina, atrofia óptica, síntomas y signos extrapiramidales, ataxia cerebelosa, neuropatía periférica sensitiva o lesiones cutáneas. En la mayoría la transmisión es autosómica recesiva



Insuficiencia adrenal típica. El paciente presentará niveles altos de ACTH, por lo que también tendrá pigmentación cutánea característica (como un bronceado difuso “bronceado sucio”)

Algunas mujeres portadoras pueden tener una forma muy leve, pero la mayoría son asintomáticas Diagnóstico: 

Elevación VLCFA en plasma y fibroblastos. El VLCFA es un ácido graso de cadena muy larga (que forma parte de la mielina que se degrada en esta enfermedad) y que aumenta de forma característica en la adenomieloneuropatía



Anomalía en gen Xq17-28 que codifica proteína peroxisomal

Tratamiento: Sustitutivo esteroideo Se está investigando la efectividad del trasplante de médula ósea

OTRAS MIELOPATIAS CRONICAS ELA PRIMARIA ASOCIADAS A CANCER Paraneoplásica Radiaciones Metástasis vertebrales, por compresión medular TOXICAS Latirismo: Producido por la ingesta de almortas que contienen β-N-oxalilaminoalanina (BOAA) Óxido nitroso: idéntica a DCS

2. ENFERMEDADES DE LA MOTONEURONA Enfermedades de motoneuronas esporádicas CRONICAS

MNS Y MNI Esclerosis Lateral Amiotrófica PREDOMINIO MNS Esclerosis Lateral 1ª PREDOMINIO MNI Neuropatía motora multifocal con bloqueos conducción Neuropatía motora asociada a cáncer o paraproteinemia Neuropatía periférica predominantemente motora OTRAS Asociada a otras enfermedades degenerativas Enfermedades de motoneurona secundarias AGUDAS Poliomielitis Herpes zoster Coxsackie

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA Es la enfermedad que mejor representa las patologías que afectan a las motoneuronas. Se define como una enfermedad esporádica (aunque hay un subtipo familiar que estudiaremos aparte) que condiciona una atrofia muscular de comienzo asimétrico asociada a signos piramidales pero sin trastornos sensitivos, que unos pocos años se disemina por todos los músculos estriados del cuerpo excepto la musculatura ocular extrínseca y los esfínteres. Epidemiología La incidencia es de 1-3/10.000 habitantes al año, con una prevalencia de 3-5 casos/10.000 habitantes. La prevalencia es muy baja porque la supervivencia de estos pacientes no supera los 5 años (la media está entre 3 y 5). Sólo el 5-10 % de los casos son hereditarios, siendo el resto esporádicos, de los que se desconoce la etiología. Se han descrito algunos focos endémicos en Guam y Nueva Guinea Patogenia Se produce la degeneración y muerte de motoneuronas inferiores (MNI: asta anterior y tronco) y superiores (MNI + MNS). Puede comenzar afectando solo a un tipo de

motoneuronas (superiores o inferiores), pero el resultado final debe ser la destrucción de ambos tipos. Sino ocurre así, habrá que replantearse el diagnóstico. La afectación de las motoneuronas tiene efectos característicos según sean superiores o infeiores: 

La pérdida de MNI produce: Parálisis bulbar y Atrofia muscular progresiva



La muerte de MNS da lugar a: ELA primaria (subtipo de ELA en que sólo se afecta la MNS) y Parálisis pseudobulbar

Anatomía patológica Condiciona la degeneración y muerte de las motoneuronas superior e inferior, aunque inicialmente se afecte solo una u otra. Al evolucionar, acaba afectando a las dos MN. Se produce el encogimiento neuronas motoras Acúmulos de lipofuscina Cuerpos esferoides en los axones La denervación producirá atrofia muscular. Casi no se produce reinervación Se llama esclerosis lateral porque produce endurecimiento y gliosis de los cordones laterales Afecta fundamentalmente a las MN, aunque también puede haber depósitos en otros lugares, como en los ganglios basales (pero la afectación SOLO será motora) Nunca se afecta motilidad ocular ni neuronas parasimpáticas sacras (que controlan los esfínteres) Clínica 1. Combinaciones de signos de afectación de MNS y MNI. Esta combinación es lo que aclara el diagnóstico 2. La mayoría de veces comienza con atrofia selectiva de una extremidad (normalmente distal, como una mano) que causa debilidad insidiosa, progresiva y fasciculaciones. Después va ascendiendo por la extremidad.

3. También puede comenzar con afectación bulbar (disartria, disfagia) y corticobulbar (que produce labilidad emocional porque exagera la expresión de las emociones a través de la musculatura de la cara) 4. Progresión lenta hasta afectación simétrica 5. Afectación simultánea de MNS y MNI con debilidad progresiva

y

excluidos

otros

diagnósticos alternativos 6. No afectación sensitiva, esfinteriana, cognitiva ni de la movilidad ocular 7. A veces signos de demencia frontotemporal 8. Curso progresivo, muerte por parálisis de la musculatura respiratoria 9. Es una enfermedad devastadora y dramática para los pacientes

Es muy importante tener claros los síntomas propios de la afectación de la MNS y los de la MNI. Aquí pongo un pequeño esquema: MNS: Parálisis pseudobulbar  espasticidad, hiperreflexia Atrofia corticobulbar  exageración emociones MNI: Parálisis bulbar progresiva  disartria, disfagia Atrofia muscular progresiva y fasciculaciones

Diagnóstico Se realiza en base a los síntomas de afectación de los dos tipos de MN, las técnicas de imagen, biopsia y según el número de regiones afectadas (bulbar, cervical, torácica o sacra).

Tratamiento No hay. Se usa RILUZOLE, que es antagonista del glutamato, pero el efecto es modesto El resto del tratamiento es de soporte: ortesis, soporte ventilatorio, traqueostomía, gastrostrostomía... Diagnóstico diferencial de las enfermedades de motoneuronas Imprescindible estudio neurofisiológico Crucial con enfermedades tratables y sobre todo en: 

Enfermedades con afectación exclusiva de MNS o MNI



Enfermedades con afectación sensitiva, oculomotoras o de los esfínteres



Cuando haya evidencia de bloqueos de conducción en el electromiograma, que tendrían una afectación periférica muy proximal

Hay que descartar: 1. Tumores cervicales o de foramen magno o cualquier otro proceso expansivo que produzca compresión medular 2. Mielopatía espondilótica cervical. La ELA no afecta a los pares craneales, ni produce afectación sensitiva, de los esfinteres, y se puede distinguir bien de la espondilosis con RMN-TC

3. Neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción: Enfermedad difusa de MNI asociada a linfomas, paraproteinemia… 4. Enfermedad de Lyme (MNI) e intoxicación crónica por plomo, porque son enfermedades que producen denervación difusa 5. Hiperparatiroidismo 6. Tirotoxicosis 7. Fasciculaciones benignas (no provocan debilidad, atrofia ni denervación en el electromiograma). Hay que tener en cuenta que, con cierta frecuencia, los familiares de pacientes con ELA tienen fasciculaciones por el estrés al que están sometidos y consultan por temor a padecer también ELA 8. Síndrome postpoliomielitis. Algunos pacientes que padecieron poliomielitis en la infancia, después de muchos años, comienzan a deteriorarse y pierden fuerza en relación a su situación anterior 9. ELA familiar 10. Enfermedades selectivas de MNS 11. Enfermedades selectivas de MNI

ELA FAMILIAR Etiología: Autonómica dominante. Se han descrito mutaciones en el gen que codifica la superóxido dismutasa 1 (SOD1) en el 20% de las ELA hereditarias Clínica: Indistinguible de la esporádica

ENFERMEDADES SELECTIVAS DE MOTONEURONA INFERIOR ENFERMEDAD DE KENNEDY (atrofia espinobulbar asociada al Cr X) Etiología: Mutaciones en el gen del receptor de andrógenos. Expansión CAG en el 1er exón del gen del receptor androgénico. Relación inversa nº repeticiones y edad inicio

Clínica: Enfermedad exclusiva de MNI que cursa con debilidad progresiva bulbar y de extremidades Afecta

típicamente

a

varones

edad

media

con

ginecomastia e infertilidad Sutil polineuropatía periférica

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS DEL ADULTO Por déficit de hexosaminidasa A. Cuando solo hay afectación de la MN inferior, hay que hacer diagnóstico diferencial con ELA

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL Enfermedad de la MNI de origen genético-familiar, por alteración del gen SMN (gen de la supervivencia neuronal), en el Cr5:



Infantil o AME-I: Enfermedad de Werdnig-Hoffman. Afecta a recién nacidos que ya en el periodo fetal se movían poco. En los primeros días tras el nacimiento son débiles, no tienen fuerza para succionar. Son niños “flopping” o blandos. Mueren antes de alcanzar los 5 años.



Infantil tardía o AME tipo II: afecta a niños de 8 a 10 años



Juvenil o AME tipo III: Enfermedad de Kugelberg-Welander. Puede afectar incluso adultos jóvenes. Tiene mayor supervivencia que los anteriores

NEUROPATIA MOTORA MULTIFOCAL CON BLOQUEOS DE CONDUCCION Cuadro disinmune con anticuerpos contra GM1. Responde al tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas

SÍNDROME DE FAZIO-LONDE Atrofia musculatura dependiente del troncoencéfalo

ENFERMEDADES SELECTIVAS DE MN SUPERIOR A) ELA primaria. Muy rara. Debilidad espástica progresiva y disartria espástica, sin amiotrofias ni denervación en EMG B) Paraparesias espásticas hereditarias

3. ATAXIAS HEREDITARIAS y DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS

Definición La ataxia es un trastorno de origen espinal o cerebeloso que tiene como característica principal la disminución de la capacidad para coordinar los movimientos, y que se manifiesta por una marcha tambaleante y por desequilibrio postural. Características La principal lesión se produce en las vía espinocerebelosa, que provocan la ataxia, pero además pueden existir otras alteraciones en los ganglios basales, nervios ópticos, médula espinal, nervios periféricos, demencia… Se han descrito diferencias intrafamiliares, es decir, que dentro de una misma familia pueden manifestarse unos síntomas diferentes entre unos familiares y otros. El diagnóstico de todas ellas requiere un estudio genético Clasificación 1. Ataxias de herencia autosómica dominante 

SCA 1 a SCA 29 (de momento se han descrito 29 mutaciones diferentes que causan ataxia)



Atrofia dentado-rubro-pálido-luisiana



Ataxias episódicas tipos 1 y 2.

2. Ataxias AR 

Ataxia de Friedreich



Ataxia telangiectásica

3. Ataxias mitocondriales

1. ATAXIAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES

a) ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS (SCA 1 a 29) El gen alterado, así como el defecto que produce, reciben el nombre de SCA (spinocerebellar ataxia) y se clasifican con un número en función del orden en que fueron descubiertas. Así tenemos: SCA-1, SCA-2, SAC-3… En el momento actual se han identificado 29 loci y por tanto la clasificación ya comprende desde SCA1 hasta SCA 29. Sin embargo todavía hay numerosos casos de en los que no se ha podido conocer el genotipo, con lo que todavía hay un buen número de loci por descubrir. Las proteínas que codifican estos genes mutados (SCAs) reciben el nombre de ataxinas, y se numeran del mismo modo que los genes que las codifican, es decir, según el orden en que fueron descubiertas. Por ello en la actualidad llegamos hasta la ataxina-29. En las variedades de SCA 1,2,3,6,7 y 17 la mutación en el gen correspondiente es una expansión inestable de una secuencia repetitiva, la más frecuente el triplete CAG, que codifica a la glutamina, por lo que las proteínas sintetizadas tendrán cantidades anormalmente altas de glutamina (proteínas poliglutamínicas, las ataxinas), por lo que son anómalas, no realizan bien su función, y resultan finalmente tóxicas para el cerebelo. Esta toxicidad es la causa de la ataxia.

Existe correlación entre el número de repeticiones (y por tanto número de gutaminas de una proteína) y la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad: a mayor número de repeticiones, comienzo más temprano y mayor gravedad. SCA 1 (Atrofia olivo-ponto-cerebelosa) Ocurre en adultos jóvenes, por mutación en el cromosoma 6, en el que se han descrito más de 40 repeticiones del triplete CAG. Codifica la ataxina 1. Causa un síndrome pancerebeloso que cursa con ataxia axial y de las extremidades más: Posible disartria-disfagia Parálisis de los músculos oculomotores Parálisis facial Síntomas extrapiramidales: Rigidez Amimia

SCA1: Atrofia de tronco y cerebelo en RM Atrofia cerebelosa protuberancial anterior y olivas bulbares

Temblor de reposo Puede existir disminución de la fase REM del sueño y Babinski + Alteraciones esfinterianas precoces En la RMN se verá atrofia de tronco (olivas bulbares y protuberancia) y cerebelo SCA 3 (Enfermedad de Joseph-Machado) Se debe a la expansión inestable del triplete CAG del gen SCA-3, presente en el cromosoma 14q. Codifica la ataxina 3. Es la ataxia por herencia autonómica dominante más frecuente en el mundo, con especial incidencia en las Azores, Portugal y Brasil. Incluye varios tipos clínicos (la misma mutación puede producir 3 síndromes clínicos diferentes): JMD tipo I: Se manifiestan como una mezcla de ELA + parkinsonismo + distonía. Las manifestaciones comienzan en la 2ª década JMD tipo II: Atáxica. Inicio 2ª-4ª década JMD tipo III: Atáxica - amiotrófica. Inicio 5ª-7ª década,

El tipo III, al ser de inicio tan tardío, puede confundirse con una enfermedad gegenerativa, por lo que hay que hacer diagnóstico diferencial. b) ATROFIA DENTADO-RUBRO-PÁLIDO-LUISIANA Se produce por expansión del triplete CAG

en el gen que codifica la atrofina, en el

cromosoma 12 Se manifiesta con: Ataxia Coreoatetosis Distonía Crisis convulsivas Mioclonías Demencia

c) ATAXIAS EPISODICAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES Se caracterizan producir episodios transitorios de ataxia que pueden durar minutos, horas o incluso días. Mutación

TIPO 1: Por mutación en el

TIPO 2: cromosoma 19p

Duración de la crisis Factores desencadenantes

cromosoma 12p Dura minutos Desencadenada por ejercicio

Dura días Desencadenada por estrés o

Respuesta a tratamiento con:

físico Responde a fenitoína

fatiga Responde a acetazolamida

2. ATAXIAS HEREDITARIAS AUTOSÓMICAS RECESIVAS ATAXIA DE FRIEDREICH Es la más frecuente de las ataxias hereditarias (50%). Se manifiesta en niños y adultos jóvenes, por debajo de los 25 años.

Se produce por expansiones del triplete GAA4 de 200 a 900 veces, en cromosoma 9q. La proteína que codifica este gen, y que muta en este caso, se denomina frataxina. Participa en el metabolismo del hierro en la mitocondria. Al ser anómala la frataxina, se acumula hierro no metabolizado en las mitocondrias. Los daños celulares producen la degeneración de: Médula espinal Ganglios dorsales y espinocerebelosos Tracto corticoespinal Núcleos de los pares craneales IX, X, XII Núcleos periféricos Ataxia de Friedreich. Se observa una clara atrofia medular en un niño afecto por la enfermedad

Comienza con disartria y alteración progresiva de la marcha, que se puede acompañar de: 1. Nistagmus 2. Alteración de los movimientos sacádicos oculares5 3. Ataxia 4. Neuropatía periférica: Babinski, arreflexia, debilidad distal 5. Pérdida sensibilidad profunda 6. Afectación cardiaca en 90%: cardiomegalia, Miocardiopatía hipertrófica, soplos, alteraciones de la conducción 7. Retraso mental moderado y síntomas psiquiátricos 8. Pies cavos o equinovaros

ATAXIA TELANGIECTASIA 4

En condiciones normales el número de repeticiones del triplete GAA en dicho gen oscila entre 7 y 22. En la enfermedad de Friedreich está aumentado el número de repeticiones (oscila entre 200 y 900). A mayor número de repeticiones, inicio más temprano y mayor severidad de la enfermedad. 5

El sistema sacádico produce movimientos oculares muy rápidos llamados sacadas o sacudidas, que desvían la mirada hacia objetos situados en la periferia del campo visual para proyectar su imagen dentro de la fóvea, refijando el objeto visual dentro de la misma en el menor tiempo posible.

Ataxia de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen ATM, en el cromosoma 11q, que regula el ciclo celular. La mutación de este gen permite que prosiga el ciclo celular a pesar de que haya alteraciones en el DNA, por lo que origina trastornos en la reparación del mismo. Se manifiesta en la 1ª década con ataxia, nistagmus y telangiectasias progresivas La clínica es similar a la de la ataxia de Friedreich Complicaciones: Infecciones pulmonares de repetición Neoplasias linfáticas y reticuloendoteliales Hipoplasia tímica con inmunodeficiencia humoral o celular (IgA e IgG) Envejecimiento prematuro y alteraciones endocrinas (diabetes mellitus tipo I)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ATAXIAS HEREDITARIAS Síndromes paraneoplásicos Lúes (tabes dorsal) Infecciones por Borrelia y Legionella Déficit vitamina E Déficit vitamina B1 y B12 Tóxicos: fenitoína, alcohol…

Aminoacidopatías Hipotiroidismo Ataxia con AC antigliadina Encefalopatías mitocondriales Leucodistrofias

Pilar Fernández-Montesinos Aniorte