Arn Circular Vinculado A La Función Cerebral.docx

ARN circular vinculado a la función cerebral El ARN circular puede afectar la función cerebral normal. Crédito: La red circular de entrenamiento de RNA RNA (circRTrain), MDC. Mientras que cientos de RNA circulares (circRNAs) son abundantes en cerebros de mamíferos, una gran pregunta ha quedado sin respuesta: ¿para qué sirven realmente? En el número actual de Science ,NikolausRajewsky y su equipo en el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín (BIMSB) del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC), así como otros colaboradores dentro del MDC y Charité, datos actuales que, por primera vez, vinculan un ARN circular con la función cerebral. El ARN es mucho más que el mensajero mundano entre el ADN y la proteína que codifica. De hecho, hay varios tipos diferentes de moléculas de ARN no codificantes. Pueden ser ARN largos no codificantes (lncRNA) o RNA reguladores cortos (miR); pueden interferir con la producción de proteínas (siRNAs) o ayudar a hacerlo posible (tRNAs). En los últimos 20 años, los científicos han descubierto unas dos docenas de variedades de ARN que forman intrincadas redes dentro del microcosmo molecular. Los más enigmáticos son los circRNA, una clase inusual de RNA cuyas cabezas están conectadas a sus colas para formar un anillo cerrado covalentemente. Estas estructuras habían sido descartadas durante décadas como una rara y exótica especie de ARN. De hecho, lo opuesto es verdad. Los análisis actuales de secuenciación de ARN han revelado que son una gran clase de ARN, que se expresa en gran medida en los tejidos cerebrales. Existen miles de ARN circulares en gusanos nematodos, ratones y humanos En 2013, dos estudios pioneros que caracterizaron ARN circulares aparecieron en la revista Nature, uno de ellos por NikolausRajewsky y su equipo. Curiosamente, la mayoría de los ARN circulares son inusualmente estables, flotando en el citoplasma durante horas e incluso días. Los biólogos de sistemas propusieron que, al menos a veces, los circRNA sirven para la regulación de genes. Cdr1as, un gran bucle de ARN monocatenario que tiene 1.500 nucleótidos alrededor, podría actuar como una "esponja" para microRNAs. Por ejemplo, ofrece más de 70 sitios de unión para un microARN llamado miR-7. Los microARN son moléculas cortas de ARN que típicamente se unen a secuencias complementarias en los ARN mensajeros,controlando así las cantidades de proteínas específicas producidas por las células. Además, Rajewsky y sus colaboradores minaron bases de datos y descubrieron miles de diferentes circRNAs en gusanos de nematodos, ratones y humanos. La mayoría de ellos fueron altamente conservados durante la evolución. "Encontramos un universo paralelo de ARN inexplorados", dice Rajewsky. "Desde la publicación, el campo se ha disparado, cientos de nuevos estudios se han llevado a cabo". Comprender un círculo que está presente principalmente en las neuronas excitatorias Para el artículo actual en Science, los biólogos de sistemas se asociaron con el laboratorio de Carmen Birchmeier en el MDC para reconsiderar Cdr1as. "Este círculo particular se puede encontrar en las neuronas excitatorias pero no en las células gliales", dice MonikaPiwecka, una de las primeras autoras del artículo y coordinadora de la mayoría de los experimentos. "En los tejidos cerebrales de ratones y humanos, hay dos microARN llamados miR-7 y miR-671 que se unen a él". En un siguiente paso, Rajewsky y sus colaboradores eliminaron selectivamente el circRNA Cdr1as en ratones usando la tecnología de edición del genoma CRISPR / Cas9. En estos animales, la expresión de la mayoría de los microARN en cuatro regiones cerebrales estudiadas permaneció

inalterada. Sin embargo, miR-7 se downregulated y miR-671 upregulated. Estos cambios fueron post-transcripcionales, "Esto indica que Cdr1as por lo general estabiliza o transporta miR-7 en las neuronas al absorberlas,mientras que miR-167 podría servir para regular los niveles de este ARN circular en particular", dice Rajewsky. Si el microARN flotaba en el citoplasma sin unirse en ningún lugar, se descomponía como desecho. El círculo evitaría eso y también lo llevaría a lugares nuevos como las sinapsis. Él agrega: "Tal vez deberíamos pensar en Cdr1as no como una 'esponja' sino como un 'bote'. Evita que sus pasajeros se ahoguen y también se traslada a nuevos puertos ". Los cambios en la concentración de microARN tuvieron efectos dramáticos sobre el ARNm y las proteínas producidas por las células nerviosas, especialmente para un grupo llamado "genes tempranos inmediatos". Son parte de la primera ola de respuestas cuando los estímulos se presentan a las neuronas. También se vieron afectados los ARN mensajeros que codifican proteínas implicadas en el mantenimiento de los ciclos de sueño y vigilia de los animales. Cdr1as modula las respuestas sinápticas Utilizando la electrofisiología de una sola célula, el investigador de Charité Christian Rosenmund observó que la liberación espontánea de vesículas en la sinapsis ocurría dos veces más. Las respuestas sinápticas a dos estímulos consecutivos también fueron alteradas. Los análisis conductuales adicionales realizados en el MDC reflejaron estos hallazgos. A pesar de que los ratones parecían normales en muchos aspectos, no pudieron ajustar sus respuestas a las señales externas, como los ruidos. Interrupciones similares en la inhibición previa al pulso se han observado en pacientes que padecen esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas. Es una experiencia cotidiana cuánto dependemos de esta función de filtrado: cuando un ruido fuerte perturba de repente la atmósfera silenciosa de una biblioteca, no puede evitar alarmarse. El mismo golpe, sin embargo, parecerá mucho menos amenazante junto a un sitio de construcción. En este caso, el cerebro ha tenido la oportunidad de procesar ruidos previos y filtrar información innecesaria. Por lo tanto, el reflejo de sobresalto se amortigua (inhibición previa al pulso). Esta función cerebral básica que permite que animales y personas sanas se adapten temporalmente a un estímulo fuerte y eviten la sobrecarga de información ahora se ha relacionado con Cdr1as. "Funcionalmente, nuestros datos sugieren que Cdr1as y sus interacciones directas con microRNAs son importantes para el control sensoriomotor y la transmisión sináptica", dice NikolausRajewsky. "De manera más general, dado que el cerebro es un órgano con una expresión excepcionalmente alta y diversa de ARN circulares, creemos que nuestros datos sugieren la existencia de una capa previamente desconocida de funciones biológicas llevadas a cabo por estos círculos".