Anies Mecnismo+accion

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INHIBIDORES DE LA COX-2: MECANISMO DE ACCIÓN 1

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M. R. Moreno-Brea , J. A. Micó 1 2 E.U. Ciencias Salud. Facultad de Medicina. Departamento de Neurociencias. Universidad de Cádiz.

El mecanismo de acción íntimo común a todo el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su efectividad clínica es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formación de prostaglandinas (particularmente PGE2 y PGI2) a partir del ácido araquidónico membranario de distintos tipos celulares. Este descubrimiento, producido en la década de los años setenta por el futuro Premio Nobel Vane (1), condujo a la síntesis y comercialización de gran número de fármacos antiinflamatorios de diferentes familias químicas, con un espectro de acciones farmacológicas prácticamente superponibles, todos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (2). Un paso adelante en el conocimiento de las acciones de los AINEs y de la fisiopatología de la inflamación, se produjo a principios de la década de los años noventa, concretamente, entre 1989 y 1992, cuando diversos investigadores con Needleman a la cabeza, publicaron los primeros datos que sugerían la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX) (3). Así, hoy sabemos que existen dos isoformas de esta enzima con distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a genes presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un número: COX-1 y COX-2, ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi imperceptibles, un solo aminoácido, de forma que los sitios activos para la unión al ácido arraquidónico (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muy distinto su papel fisiológico (revisión en 4). La diferencia más importante entre ambas desde el punto de vista farmacológico estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el riñón y en el tracto gastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiológicas; así, es responsable de proteger el epitelio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de

agregar las plaquetas. La COX-2, por el contrario, parece expresarse en algunas células bajo el efecto inductor de determinados estímulos como algunos mediadores químicos de la inflamación; por tanto, mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de inflamación. Algunos de los rasgos característicos de ambas isoformas pueden apreciarse en la Tabla I. La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la pretensión de lograr fármacos específicos con acciones limitadas pasa, en el caso de la inflamación, por la síntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser ésta la que resulta inducida en circunstancias patológicas. De esta forma, podrían evitarse efectos asociados a la inhibición de la COX-1 que no participan en el espectro terapéutico (cuando de inflamación se trata) y sí en las reacciones indeseables, muy particularmente, en los efectos gastrointestinales. Así, la inhibición de la COX-2 se ha constituido en el objetivo de una nueva generación de fármacos AINEs que conservando las propiedades terapéuticas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad, particularmente digestivo, reducido (5). Es lo que se ha dado en llamar “la búsqueda de la superaspirina”, considerada como la competición farmacéutica más interesante de los últimos años, algo lógico puesto que las previsiones económicas estiman que en sólo 4 años este tipo de sustancias pueden facturar cada año aproximadamente 750.000 millones de pesetas en todo el mundo.

Papel fisiológico de las isoformas de la ciclooxigenasa A pesar de cuanto hemos dicho anteriormente, debemos subrayar, para no inducir a confusión, que ambas isoformas de la ciclooxigenasa se expresan en circunstancias fisiológicas y que la COX-2 también es consti-

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TABLAI CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES BÁSICAS DE LACOX-1 YLACOX-2

COX-1

COX-2

Gen responsable Nº aminoácidos Tejido donde se expresa

Cromosoma 9q32-33,3 600-602 Constitutiva mayoría tejidos. ↑↑ monocitos/macrófagos, plaquetas. TGI, riñón

Localización intracelular

Retículo endoplásmico

Inductores

Desconocidos

Cromosoma 1q25,2-25,3 603-605 Constitutiva: SNC, riñón Inducida: células endoteliales, fibroblastos, FML miometrial y vascular, cuadrocitos... Retículo endoplásmico y membrana nuclear Inespecíficos: IL-1 (a y b), FNTa, endotoxina, FCE Específicos: lipoproteínas HDL, en FMLlisas, LH en ovario

IL: interleucinas; FNT: factor de necrosis tumoral; FCE: factor de crecimiento epidérmico; LH: hormona luteinizante.

tutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX-1 no lo hace o en menor grado. La expresión constitucional de la COX-1 en la mayoría de las células sugiere su responsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por las prostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediación de la agregación plaquetaria (6), la fisiología reproductora (7), la protección de la mucosa gástrica (8) y, posiblemente funciones centrales. También la COX-2 tiene numerosas funciones fisiológicas en la que pueden contribuir tanto la enzima constitucional como la inducida, así participa en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias patógenas o diversas lesiones, el mantenimiento de la función renal (particularmente en la perfusión), en el embarazo y el parto y posiblemente con procesos integradores centrales y la nocicepción (9).

Antiinflamatorios no esteroideos e inhibición de la ciclooxigenasa La inmensa mayoría de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben, de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibición no sean idénticos para todos los miembros de este numeroso grupo farmaco-

lógico. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la práctica totalidad del resto de los AINEs inhiben la enzima de forma estereoespecífica, competitiva y reversible aunque no selectiva. Excepciones singulares a la acción más común de inhibición indistinta de ambas isoformas la constituyen nabumetona, nimesulida y meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la 1. Sin embargo, su selectividad no es total, de ahí que se haya insistido en la búsqueda de un inhibidor selectivo de la isoforma 2. Los intentos de reclasificar todos los AINEs previos según su selectividad por la ciclooxigenasa o prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera de correlación con las reacciones indeseables (10) no han originado, hasta hoy, una clasificación homogénea, sino distintas propuestas, al depender de trabajos realizados en condiciones diferentes (11). Sin embargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos AINEs en relación a la inhibición relativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxicam parecen tener una relación COX-2/COX-1 menos favorable. Entre los primeros AINES comercializados con un perfil predominantemente inhibidor de la COX-2 figuran nabumetona, nimesulida y meloxicam. Nabumetona es un profármaco no acídico, cuyo metabolito (el 6-metoxi-2-naftilacético) resulta un potente COX-2-inhibidor. Su eficacia clínica es similar a la de otros AINEs y los efectos secundarios gastrointestinales, aunque más moderados, no desaparecen. Nimesulida también pre-

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senta mayor selectividad por la COX-2 y ha mostrado su eficacia en diversas situaciones clínicas, sin embargo, su tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros AINEs. Meloxicam es un fármaco distinto a los otros miembros de la familia de los oxicams por su inhibición preferencial COX-2, de hecho, presenta menos reacciones adversas que piroxicam, cabeza de serie, pero aún así continúan predominando, aunque escasos, los efectos digestivos. De esta forma, hemos llegado hasta la introducción de los primeros fármacos considerados antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib, comercializado en diciembre de 1998 en Estados Unidos y Rofecoxib, comercializado en Europa en este año. A pesar de todo, se ha discutido la falta de limpieza total en sus acciones, ya que pueden también inhibir a la isoforma 1, es decir, su selectividad es relativa. Las indicaciones inicialmente aprobadas giran en torno a la patología reumática, entre las que destacamos por su racionalidad la artritis reumatoidea, pues está por demostrar la participación de la inflamación en la artrosis, salvo en los brotes de reagudización. Así, han demostrado su eficacia en comparación con otros AINEs de amplia utilización como el naproxeno. También el dolor dental o la fiebre, se contempla su uso y, a principios de este año, la FDAaprobó el uso de Celecoxib para la polipomatosis adenomatosa familiar. Otras posibles utilidades que cobran cada vez más peso incluyen la prevención en el cáncer de colon, habida cuenta la expresión de COX-2 en algunos tipos tumorales y, muy especialmente, el adenocarcinoma. También resulta prometedor su empleo en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, dada la posible implicación de esta enzima en los mecanismos de apoptosis celular y la participación de mediadores inflamatorios en la degeneración neuronal. Puesto que el mecanismo antiinflamatorio de estos fármacos es básicamente el mismo que el de los AINEs clásicos o convencionales, no es previsible que resuelvan situaciones patológicas no resueltas por los anteriores. De hecho, su eficacia en cuadros inflamatorios crónicos es similar a la de los antiinflamatorios convencionales.

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efectos sobre la agregación plaquetaria, por tanto, el riesgo de sangrados y problemas de coagulación es menor. Sin duda, las consecuencias más deseadas en la búsqueda de estos fármacos es la ausencia de efectos lesivos gastrointestinales, temidos por la amplia población expuesta a los mismos y por la posibilidad de progresar a cuadros más complicados y peligrosos (como el sangrado e incluso la perforación en la población de riesgo). Efectivamente, parecen ser menos frecuentes los síntomas digestivos y, decididamente, las lesiones comprobadas endoscópicamente (dos cuestiones no ligadas estrictamente). Por ello es esperable que estos fármacos tengan un gran impacto en clínica, a pesar de la necesidad de seguimiento post-comercialización. Entre los problemas más importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibición de la COX-2 en células donde es constitutiva, algo que hasta ahora está en vigilancia. Así, las principales precauciones se tienen en lo que respecta al funcionamiento renal, la ovulación (por tanto, su seguridad ante un posible embarazo), las acciones vasculares (sobre todo, coronarias), además de las discusiones sobre los efectos gastrointestinales en presencia de úlcera previa o inflamación (Hawkey, 1999). No nos extenderemos en este tema por ser abordado más adelante con detenimiento. Quisiéramos, sin embargo, hacer notar que los AINEs no sólo actúan sobre la ciclooxigenasa, sino que tiene otras muchas acciones implicadas en la respuesta inflamatoria, como la producción de radicales libres, la síntesis de óxido nítrico, etc., que pueden contribuir a su efecto terapéutico y que se excluyen de estas consideraciones centradas exclusivamente en sus acciones sobre la enzima reguladora de la formación de prostaglandinas.

BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3.

Consecuencias de la inhibición selectiva de la Ciclooxigenasa tipo 2

4.

La falta de acciones sobre la COX-1 elimina algunas de las acciones del espectro terapéutico y toxicológico de los clásicos AINEs. Así, estos fármacos no tienen

5. 6.

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