Angiogenic Role Of Exosomal Small Non

ANGIOGENIC ROLE OF EXOSOMAL SMALL NON-CODING RNAs IN CERVICAL AND COLON CANCER Diego Álvarez Díaz, Raúl Narvaez-Sanchez. UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

Antes de comenzar a explicar y mostrar los resultados de esta investigación es importante resaltar algunos conceptos y su procedencia, uno de los más destacados es la angiogénesis, el cual es un proceso complejo que involucra a las células endoteliales, pericitos, factores u hormonas paracrinas, receptores, quinasas, transductores de señales y a la matriz extracelular. Sin embargo, de una forma simple y didáctica podemos decir que la angiogénesis requiere de: la degradación de la matrix extracelular, la movilización y migración de células endoteliales, factores proangiogénicos y la re-organización en estructuras tubulares (nuevos vasos sanguíneos). Al igual que las células normales las células tumorales necesitan oxígeno para sobrevivir, por lo que la vascularización de los tumores a través de los vasos sanguíneos procedentes del huésped influye de manera importante en el crecimiento del tumor. En los tumores de crecimiento rápido, la velocidad de éste suele superar a la de la vascularización, lo que se traduce en la aparición de áreas de necrosis isquémica. La vascularización de los tumores depende de la liberación de factores angiogénicos asociados al tumor y producidos por sus células o por células inflamatorias (macrófagos), que penetran en el tumor. Los dos factores

angiogénicos tumorales más importantes son el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF). Además de los factores angiogénicos, las células tumorales o las células huésped producen factores antiangiogénicos, entre los que se encuentran la angiostatina, la endostatina y la vasculostatina. El crecimiento del tumor depende del equilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos. En la actualidad, se están estudiando estos últimos con el fin terapéutico de retrasar el crecimiento tumoral. Desde los estudios de Folkman se considera que esta angiogénesis tumoral cursa en dos fases: a) pre vascular, con limitado crecimiento del tumor, al existir equilibrio entre la generación de nuevas células y muerte de otras (apoptosis y/o zonas de necrosis) por falta de nutrientes, que puede persistir algunos años, con escasa capacidad metastásica, y b) vascular, que se acompaña de un importante crecimiento de la masa de células tumorales y, por tanto, de su actividad metastásica. (1) Existen diversos factores que velan por la regulación de este proceso y poder lograr que se dé la desviación de los tejidos hacia un fenotipo angiogénico, incluye cambios en el equilibrio local entre los factores reguladores positivos y negativos, del crecimiento de los vasos y que ocurre por uno de los mecanismos siguientes: Sobreexpresión intracelular de uno o más reguladores positivos de la angiogénesis, Movilización de proteínas angiogénicas de la matriz extracelular (producidas por los macrófagos), Combinación de estos procesos. (2) Centrándose un poco en el tema según las estadísticas en el 2016, se estima que fueron diagnosticados 1 685 210 casos nuevos de cáncer en

Estados Unidos y 595 690 personas murieron por la enfermedad. En Colombia se considera que el cáncer de cuello uterino y el de colon ocupan el segundo y tercer lugar en los canceres que afectan a la población colombiana, El cáncer de cérvix persiste en Colombia como la primera causa de mortalidad por cáncer en las mujeres, a pesar de la existencia de programa de tamización durante las últimas tres décadas. Bucaramanga, Manizales y Cali reportan tasas de incidencia alrededor de 20 por 100.000 y Pasto, 27 por 100.000. (3) En la parte de biología molecular se puede rescatar que el cáncer de colon, se demostró que los valores de expresión del miR-31 se encontraban aumentados en relación con el tejido normal y, además, este incremento se asociaba con el estadio de la enfermedad, lo cual indica que miR-31 puede contribuir tanto a la tumorogenia como a la adquisición de un fenotipo más agresivo. Otro estudio posterior demostró que en este mismo tumor la sobreexpresión de miR-21 se asociaba con un tiempo menor de supervivencia y con una respuesta menor al tratamiento. (4) La relación que esto posee con los microARN son secuencias de ARN no codificantes cortos de ∼19-23 nucleótidos que juegan un papel crítico en múltiples procesos celulares a través de la regulación postranscripcional y traduccional de genes específicos, y una alteración en este mecanismo de regulación conduce al cáncer. En esta revisión se discute la desregulación de los microARN en el cáncer y, además, nosotros proponemos las aplicaciones de estas pequeñas moléculas en el tratamiento y diagnóstico del cáncer. (5) También se relacionan temas como el ambiente generado por la hipoxia la cual produce como consecuencia la activación de factores de crecimiento

que ayudan a la formación de tumores y permiten que se de el switch angiogénico, el cual se puede deber a cambios genéticos en las células tumorales en respuesta a estrés local, incluyendo factores como la hipoxia, utilizando otras vías exosomales, las cuales son rutas para el miARN que sea llevado a las células distantes. En la realización de estos estudios se usaron métodos como las células son filtradas en centrifugación para asegurarse de la eliminación de algunos aspectos de la célula y esa ultra centrifugación sirve para proteínas largas y muchas partículas y por eso es necesario cuantificar las propiedades de las nano partículas. Otro concepto que hace parte fundamental de este estudio son los exosomas, las cuales son pequeñas vesículas (de 30 a 150 nm) que contienen ARN complejo y cargamentos de proteínas. Los secretan todos los tipos de células en cultivo y aparecen de forma natural en los fluidos corporales, como la sangre, la saliva, la orina, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la leche materna, se consideran vesículas secretadas específicamente que permiten la comunicación intercelular. Junto con Los microARN son pequeñas moléculas de ARN que tienen la capacidad de inhibir la expresión de determinadas proteínas. Si estas proteínas son fundamentales para controlar el ciclo de la célula, las consecuencias pueden ser dramáticas. Y esto es lo que los investigadores sugieren en su estudio: que a través de ellos los exosomas pueden convertir las células normales en tumorales. Y lo hacen porque tienen toda la maquinaria a su disposición. (6)

Las conclusiones a las cuales se pudieron llegar fueron que los métodos actuales para estudiar exo-miRs permiten la identificación del crecimiento de las miRNAs en los exosomas y su efecto en genes específicos, como en las células diana, como a la vez las alteraciones en las respuestas psicológicas como las angiogénesis. Las señales del exo-miRs representan un importante y poco estudiado mecanismo de comunicación entre célula y célula con potencial de revelar nuevos objetivos o rutas de administración terapéuticas.

María Fernanda Marenco Salazar. 4to Semestre. Grupo 02.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gorrin-Rivas M. Universidad de Kyoto [Internet]. cancer y angiogenesis. 2017 [cited 19 November 2017]. Available from: http://vitae.ucv.ve/pdfs/VITAE_2679.pdf 2. Sánchez Socarrás V. Rev Cubana Invest Biomed [Internet]. revista cubana de investigaciones biomedicas. 2017 [cited 19 November 2017]. Available from: http://www.bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol20_3_01/ibi10301.htm

3. Muñoz N, Bravo L. Epidemiology of cervical cancer in Colombia [Internet]. Scielo.org.co.

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